1300 万一针的史上最贵药 AAV 基因治疗药物将落地中国，这一药物为什么这么贵？有什么治疗效果？
天价从何而来？深度剖析成本构成
要理解这 1300 万一针的天价，我们得一层层剥开它的成本构成，这可不是随便加价，而是背后一系列复杂且高昂的投入。
1. 研发投入的巨大黑洞：
漫长的探索期： 基因治疗的研究并非一蹴而就。从最初的理论设想，到动物实验的反复验证，再到数年的临床试验，整个过程耗时漫长，动辄十年甚至二十年。在这个过程中，需要投入海量资金进行基础科学研究、靶点筛选、载体设计、病毒生产工艺优化等等。
失败的风险： 并非所有基因治疗的研究都能成功。许多 promising 的项目可能因为效果不佳、安全性问题或者技术瓶颈而被迫中止，这些失败的成本同样需要由成功的药物来分摊。
高精尖人才的汇聚： 基因治疗领域汇聚了最顶尖的科学家、生物学家、医学专家、药学工程师等，他们的智力投入和高昂的薪酬也是研发成本的重要组成部分。
2. 生产工艺的复杂与精细：
AAV 载体的制造： 这款药物的核心是 AAV（腺相关病毒）载体。AAV 本身是一种能够安全有效地将治疗性基因递送到靶细胞的“病毒搬运工”。但是，要生产出高纯度、高活性、低免疫原性的 AAV 载体，其生产过程极其复杂，需要精密的生物反应器、严格的无菌环境、以及一套复杂的纯化工艺。
基因的精确“植入”： 将治疗性基因准确无误地“植入”到 AAV 载体中，同样需要高度专业化的技术和设备。任何一个环节的疏忽都可能导致药物失效甚至产生副作用。
规模化生产的挑战： 尽管是“一针”，但其背后需要大规模的细胞培养和病毒生产。要实现稳定、可控的规模化生产，并且保证每一批次的质量都达到标准，这在技术和设备上都有极高的门槛。
质量控制的严苛： 基因治疗药物的质量控制比传统药物更加严苛。需要检测病毒的纯度、活性、内毒素、杂质、基因的完整性等等，这些检测过程本身就需要昂贵的试剂和设备。
3. 临床试验的高昂成本：
招募和管理患者： 基因治疗药物通常针对的是罕见病或特定类型的疾病，患者群体相对较小。招募合格的患者并进行长期、细致的跟踪随访，需要大量的医疗资源和人力投入。
安全性监测的全面性： 基因治疗的潜在风险，尤其是免疫反应和脱靶效应，需要进行极其严密的监测。每一次的血液检测、影像学检查、生理指标的评估，都是成本的体现。
数据分析的专业性： 临床试验产生海量数据，需要专业的统计学和生物信息学团队进行深入分析，以证明药物的安全性和有效性。
4. 知识产权和监管审批的费用：
专利壁垒： 基因治疗技术涉及大量的专利，公司需要为这些专利支付费用，并维护其知识产权。
漫长而复杂的审批流程： 全球药品监管机构对基因治疗药物的审批都非常谨慎，要求提供详尽的安全性和有效性数据。完成这一过程，需要支付大量的注册费用和满足监管机构的要求。
5. 一次性治疗与长期价值的权衡：
一次性解决的潜力： 很多基因治疗药物的目标是“一次性”解决某种疾病，修复或替换有缺陷的基因，从而达到长期的疗效，甚至根治疾病。与需要终身服用的药物相比，虽然单次价格高昂，但从长远来看，它可能为患者节省大量的医疗费用和痛苦。
“按病程付费”的探索： 尽管价格高昂，但一些国家和地区也在探索“按病程付费”的模式，即药企根据药物的实际疗效和患者的长期获益来收取费用，这也反映了这种疗法巨大的潜在价值。
神奇的疗效：重新点燃希望的火苗
那么，究竟是什么样的疗效，让人们愿意为这“天价”买单？这款 AAV 基因治疗药物主要针对的是脊髓性肌萎缩症（SMA）。
SMA 是一种由 SMN1 基因突变或缺失引起的遗传性神经肌肉疾病，会导致脊髓运动神经元逐渐丢失，进而引起进行性、对称性的肌无力和肌肉萎缩。根据病情的严重程度和发病年龄，SMA 被分为 I、II、III、IV 型，其中 I 型最为严重，发病后数月内即可出现明显症状，多数患儿在 2 岁前夭折。
这款 AAV 基因治疗药物的核心作用机制，就是通过 AAV 载体将一个正常的 SMN1 基因递送到患者的运动神经元细胞中。一旦这些细胞获得了正常的 SMN1 基因，它们就可以开始合成足量的 SMN 蛋白。SMN 蛋白对于运动神经元的生存和功能至关重要。
具体的治疗效果体现在：
阻断疾病进展： 对于正在经历运动神经元丢失的 SMA 患者来说，基因治疗能够有效地阻止这种不可逆的神经元死亡，从而“刹住”疾病的进展脚步。
改善运动功能： 随着运动神经元的存活和功能恢复，患者的肌肉力量会得到改善，能够完成更多原本无法实现的动作。例如，对于 I 型 SMA 婴儿，他们可能能够自主抬头、坐起，甚至在后期实现站立和行走，这是过去许多 SMA 患儿无法企及的梦想。
延长生命： 对于 SMA 婴儿尤其是 I 型患者，能够显著延长生命，并大幅提高生活质量。他们可以更长久地陪伴家人，体验人生的更多美好。
一针的持久效果： 最令人振奋的是，一旦基因被成功递送并表达，理论上其疗效是持久的，甚至可以被视为一次性的治愈性治疗。这与需要长期、反复治疗的传统疗法形成了鲜明对比。
当然，我们也需要客观地认识到，虽然这款药物的疗效十分惊人，但它并非万能。
最佳治疗窗口： 基因治疗的效果与治疗的时机密切相关。越早接受治疗，效果越好，因为越能避免运动神经元的不可逆损伤。
个体差异： 每个患者的身体状况、基因型以及对药物的反应都会存在个体差异，最终的疗效也会有所不同。
安全性顾虑： 尽管 AAV 载体被认为是相对安全的，但仍存在潜在的免疫反应，可能影响药物的疗效和安全性。严格的医学监测和管理仍然是必不可少的。
结语：科技的进步与未来的思考
1300 万一针，这确实是一个令人难以置信的天价，它反映了基因治疗领域的尖端科技和巨额研发成本。然而，当我们看到它能够为一些罕见病患者带去生命的希望，帮助他们摆脱疾病的折磨，重拾正常生活的能力时，我们也不能简单地用价格来衡量它的价值。
这款药物的落地，标志着中国在基因治疗领域迈出了重要一步，也为更多罕见病患者带来了福音。同时，它也引发了我们对于医疗成本、药物可及性以及未来医疗模式的深入思考。如何让这些突破性的疗法惠及更多有需要的患者，是摆在全社会面前的共同课题。
网友意见
Zolgensma是款一针1300万人民币的基因治疗药物。
为什么这么贵？讲讲这药的原理、定价，以及Zolgensma的毒性问题。
Zolgensma治疗的疾病叫SMA，SMA是什么疾病？
正常人有个基因叫Smn1，一旦突变后，会影响脊椎处的运动神经元，没法好好调控肌肉，导致肌肉退化。最惨的不是普通运动肌肉，而是呼吸、进食的肌肉。
如果小朋友得了SMA，他是在长期呼吸困难，进食困难的情况下走掉的，一点生命质量都没有。
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诺华的Zolgensma治疗SMA的原理：
Zolgensma是诺华的一款药，原理很简单，缺啥补啥。
通过一种安全病毒AAV9运载Smn1基因，把Smn1过表达在脊髓鞘内附近的神经元上，让不产生正常SMN1蛋白的人产生正常蛋白。原理上，一针管一辈子[1][2]。
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为什么Zolgensma一针1300万人民币，这么贵？
Zolgensma静脉注射一针1300万人民币，史上最贵。
为什么定价这么贵？和药物的研发成本、患者市场大小、药物工艺成本、和竞品差异性有关。
我想说还是值的。
药物研发成本高：
这是款FDA批准的第一款全身静脉输注基因治疗药物，也是第一款使用AAV9作为基因治疗病毒载体的药物，完全是摸石头过河。
这里用于基因治疗的DNA基因元件选择、AAV9全套生产工艺和质检方法、动物IND实验、临床1-3期，都是新的，成本很高，导致定价高。
罕见病患者市场小：
如果药物受众大，就可以薄利多销。但是Zolgensma治疗的SMA是个罕见病，发病率1/10000左右，市场不大，研发成本平摊到病人身上，导致定价高。
药物工艺成本贵：
Zolgensma是用AAV9治外周运动神经元，药物静脉输注剂量非常高，到了1.1x14次方vg/kg。
这个剂量多高呢……今年辉瑞基因治疗一个疾病DMD，用了2x14次方vg/kg的剂量，临床死了个病人。
辉瑞和诺华同为大厂，辉瑞都死人了。大剂量AAV基因治疗风险很大，必须提高工艺控制住AAV的纯度。诺华的AAV生产工艺也是花巨资摸出来的，很难，也很值钱，导致定价高。
竞品的差异性分布影响药品价格：
Zolgensma目前有两个竞品，一个是Biogen的Spinraza，一个是罗氏的Evrysdi，三个药物策略不同。
Spinraza是个小核苷酸药物，影响Smn2的RNA剪接，把Smn2变成正常的Smn1，达到治疗作用。除了第一年外，每年脊髓鞘内注射（腰穿）3次，正常定价是一年75万，现在国内进医保，一年3万人民币[3][4]。
Evrysdi是个小分子药物，也是影响Smn2的RNA剪接，把Smn2变成正常的Smn1，达到治疗作用[5][6]。口服糖浆，终身服药。正常定价是一年40万，没进国内医保，不打价格战的话，可能凉了。
Zolgensma是基因治疗药，唯一的好处是不需要终身服药，一针1300万解决问题。但它不是小核苷酸，也不是小分子药物，药物生产成本摆在那里，不可能便宜。遇到竞品价格大跳水，一点打的机会都没有，Zolgensma的国内定价可能会往下走，但不会变白菜。
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最后，Zolgensma的毒性问题：
一看我就不是诺华的，居然在关键问题上给诺华插刀。
也不是我插刀，现在做基因治疗的都知道，Zolgensma这样的高剂量疗法对于一种叫作DRG (Dorsal Root Ganglia)的神经细胞有非常强的毒性[7][8][9]。
有些疾病没药可治，不治就死，买个1300万的药我还能理解。有了3万一年的Spinraza和有可能跟着价格跳水的Evrysdi续命，要不要花1300万感受下DRG毒性，我没钱做这种决定，我只配嘤嘤嘤。
如果能用另两款药续命续一段时间，那就续着；续不了又没新的疗法出来，再考虑Zolgensma。
总会有更好更安全的疗法上市。
相信科学。
参考
- ^ Day, J.W., Finkel, R.S., Chiriboga, C.A., Connolly, A.M., Crawford, T.O., Darras, B.T., Iannaccone, S.T., Kuntz, N.L., Pena, L.D.M., Shieh, P.B., et al. (2021). Onasemnogene abeparvovec gene therapy for symptomatic infantile-onset spinal muscular atrophy in patients with two copies of SMN2 (STR1VE): an open-label, single-arm, multicentre, phase 3 trial. Lancet Neurol 20, 284-293.
- ^ Mendell, J.R., Al-Zaidy, S.A., Lehman, K.J., McColly, M., Lowes, L.P., Alfano, L.N., Reash, N.F., Iammarino, M.A., Church, K.R., Kleyn, A., et al. (2021). Five-Year Extension Results of the Phase 1 START Trial of Onasemnogene Abeparvovec in Spinal Muscular Atrophy. JAMA Neurol 78, 834-841.
- ^ Chiriboga, C.A. (2017). Nusinersen for the treatment of spinal muscular atrophy. Expert Rev Neurother 17, 955-962.
- ^ Finkel, R.S., Chiriboga, C.A., Vajsar, J., Day, J.W., Montes, J., De Vivo, D.C., Yamashita, M., Rigo, F., Hung, G., Schneider, E., et al. (2016). Treatment of infantile-onset spinal muscular atrophy with nusinersen: a phase 2, open-label, dose-escalation study. Lancet 388, 3017-3026.
- ^ Darras, B.T., Masson, R., Mazurkiewicz-Beldzinska, M., Rose, K., Xiong, H., Zanoteli, E., Baranello, G., Bruno, C., Vlodavets, D., Wang, Y., et al. (2021). Risdiplam-Treated Infants with Type 1 Spinal Muscular Atrophy versus Historical Controls. The New England journal of medicine 385, 427-435.
- ^ Baranello, G., Darras, B.T., Day, J.W., Deconinck, N., Klein, A., Masson, R., Mercuri, E., Rose, K., El-Khairi, M., Gerber, M., et al. (2021). Risdiplam in Type 1 Spinal Muscular Atrophy. The New England journal of medicine 384, 915-923.
- ^ Hordeaux J, Hinderer C, Buza EL, Louboutin JP, Jahan T, Bell P, Chichester JA, Tarantal AF, Wilson JM. Safe and Sustained Expression of Human Iduronidase After Intrathecal Administration of Adeno-Associated Virus Serotype 9 in Infant Rhesus Monkeys. Hum Gene Ther. 2019 Aug;30(8):957-966. doi: 10.1089/hum.2019.012. Epub 2019 Jun 10. PMID: 31017018; PMCID: PMC6703245.
- ^ Hordeaux J, Buza EL, Dyer C, Goode T, Mitchell TW, Richman L, Denton N, Hinderer C, Katz N, Schmid R, Miller R, Choudhury GR, Horiuchi M, Nambiar K, Yan H, Li M, Wilson JM. Adeno-Associated Virus-Induced Dorsal Root Ganglion Pathology. Hum Gene Ther. 2020 Aug;31(15-16):808-818. doi: 10.1089/hum.2020.167. Epub 2020 Jul 31. Erratum in: Hum Gene Ther. 2021 Jul 20;: PMID: 32845779.
- ^ Hordeaux J, Buza EL, Jeffrey B, Song C, Jahan T, Yuan Y, Zhu Y, Bell P, Li M, Chichester JA, Calcedo R, Wilson JM. MicroRNA-mediated inhibition of transgene expression reduces dorsal root ganglion toxicity by AAV vectors in primates. Sci Transl Med. 2020 Nov 11;12(569):eaba9188. doi: 10.1126/scitranslmed.aba9188. PMID: 33177182.
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