问题

有报道说卡介苗降低新冠病毒重症率,是否有详细数据分析?

回答
关于卡介苗(BCG)能否降低新冠病毒重症率的讨论,确实在疫情初期引起了广泛关注。不少研究都尝试通过流行病学数据和临床试验来探究其有效性。下面我们来详细梳理一下相关情况,并尝试提供更贴近实际的分析:

研究的缘起:为什么会想到卡介苗?

卡介苗是结核病疫苗,其作用机制主要是通过刺激和“训练”人体的先天免疫系统,增强其对多种病原体的防御能力,而不仅仅是针对结核杆菌。这种对先天免疫的“重塑”作用,被称为“训练性免疫”(trained immunity)。

疫情初期,大家普遍对新冠病毒的致病机制了解有限,对于如何有效抵御重症尤其关注。一些观察性研究发现在接种过卡介苗的地区,新冠病毒的流行似乎没有那么凶猛,重症率和死亡率也相对较低。这便引发了一个猜想:是不是卡介苗的“训练性免疫”在发挥作用,帮助人们更好地应对新冠病毒感染?

数据分析和研究类型:

针对这个问题,研究主要可以分为两大类:

1. 观察性流行病学研究:
研究设计: 这类研究通常是在已经接种过卡介苗的国家或地区,与未接种或接种率较低的国家/地区进行对比,观察新冠病毒的感染率、重症率和死亡率是否存在显著差异。
数据来源: 主要依赖于各国公开的疫情数据,例如感染人数、住院人数、ICU入住率、死亡人数等。
优点: 相对容易进行,能够快速提供初步的线索。
局限性: 这是最关键的部分。 观察性研究的结论往往受到很多混杂因素的影响,很难直接证明卡介苗是导致差异的原因。例如:
人口结构差异: 不同国家的人口年龄构成、慢性病患病率等都可能影响新冠重症率。
医疗资源和卫生习惯: 医疗水平、检测能力、社会疏离措施、口罩佩戴率等都会对疫情走向产生巨大影响。
病毒变异: 不同地区可能遭遇的是不同变异株,其致病性也不同。
其他疫苗接种史: 人们可能还接种过其他疫苗,这些疫苗的作用也可能混淆结果。
生活方式和遗传因素: 这些同样是影响疾病易感性和严重程度的重要因素。

一些观察性研究的发现(举例,非最终结论): 确实有一些早期研究发现,在BCG接种率较高的国家,新冠死亡率和重症率相对较低。但也有研究发现没有显著关联。这种不一致性恰恰说明了观察性研究的局限性。研究者们会尝试使用统计学方法(如多变量回归分析)来校正已知的混杂因素,但总会有未知的或难以完全校正的因素存在。

2. 随机对照试验(RCT):
研究设计: 这是评估干预措施(如接种疫苗)有效性的“金标准”。研究会将参与者随机分配到接受卡介苗接种的组和接受安慰剂(或其他常规疫苗)的组,然后在一定时期内跟踪观察两组在新冠病毒感染和重症发生情况上的差异。
优点: 通过随机化和设安慰剂对照,最大限度地排除了混杂因素,能够更可靠地得出因果关系。
局限性: RCT的执行非常复杂且耗时。 要证明对“重症率”的影响,需要招募大量人群,并在疫情高峰期进行试验,同时要确保参与者在试验期间不接种其他可能影响新冠病情的疫苗。

实际进行的RCT: 确实有一些RCT项目在全球范围内展开,旨在评估卡介苗对新冠病毒感染、重症甚至死亡的预防作用。
例如:荷兰的BRACE BCG试验,澳大利亚的COVID19 BCG免疫试验等。
试验结果: 目前为止,大多数已公布的、设计严谨的RCT并没有显示出卡介苗能够显著降低新冠病毒感染的发生率或减少重症的严重程度。 一些研究显示出可能存在的微小益处,但统计学上不显著,或者其临床意义不明确。

详细数据分析的解读:

理解“数据分析”需要看具体的研究。但总体而言,如果要深入分析,我们关注以下几个核心点:

研究样本量: RCT必须有足够大的样本量才能检测到较小的效果,尤其是降低“重症率”这种事件。如果样本量太小,即使存在真实的微小益处,也可能因为统计学上的随机波动而无法被检测出来。
主要终点(Primary Endpoint): 研究是为了看“感染率”降低,还是“住院率”降低,还是“ICU入住率”降低,或是“死亡率”降低?不同的终点,其对卡介苗效果的要求也不同。降低重症率通常比降低感染率更难。
统计学显著性(p值): 通常我们看p值是否小于0.05。这意味着观测到的结果有95%的概率不是由随机因素引起的。很多研究的p值大于0.05,意味着我们无法排除观察到的差异仅仅是巧合。
置信区间(Confidence Interval): 如果研究显示出效果,我们会看其95%置信区间。例如,如果计算出的降低重症率的风险比(RR)是0.8,95%置信区间是0.70.9,这说明我们有95%的把握认为卡介苗能将重症率降低10%30%。但如果置信区间是0.51.2,那么就意味着我们无法确定效果是降低(小于1),还是没有效果(等于1),甚至可能反向影响(大于1)。
混杂因素的校正: 在观察性研究中,如果研究者做了多变量分析,我们会看他们校正了哪些因素,以及校正后的结果是什么。例如,调整年龄、性别、基础疾病等因素后,卡介苗与重症率的关系是否还存在。

为什么争议和不确定性依然存在?

1. BCG的“训练性免疫”特性: 理论上,BCG能诱导的训练性免疫是“非特异性的”,这意味着它不是直接针对SARSCoV2病毒的特定抗原,而是增强整体免疫反应。这种增强是有限度的,也可能随时间衰减。
2. 新冠病毒的复杂性: 新冠病毒感染后,引发的是免疫系统过度反应(免疫风暴),而不是免疫力低下。所以,仅仅增强“训练性免疫”,是否能抑制这种过度反应,甚至反过来加剧,都是未知数。
3. BCG株和接种时机: 不同国家使用的BCG菌株可能有细微差别。此外,最后一次接种BCG的时间(例如,是儿童时期接种,还是成年后再接种)以及距离新冠感染的时间,都可能影响其效果。
4. 研究的局限性: 如前所述,RCT的开展难度,以及观察性研究固有的偏倚,都使得结论的得出异常艰难。

当前的普遍共识:

基于目前已发表的、设计相对严谨的临床试验数据,主流科学界认为,卡介苗(BCG)不能作为一种有效的、独立的方法来预防新冠病毒感染或显著降低其重症率。

虽然一些初步的观察性研究可能提示了一些关联,但这些关联往往无法被更严格的随机对照试验所证实。现有的证据不足以支持在人群中广泛推广接种卡介苗以应对新冠疫情。

总结一下:

关于卡介苗降低新冠重症率的说法,其背后有一定的科学理论基础(训练性免疫),也曾有过一些初步的观察性研究支持。然而,详细的数据分析,尤其是来自随机对照试验的结果,并没有提供足够强有力的证据来支持这一说法。 许多研究表明,卡介苗对预防新冠感染或降低重症率的效果非常有限,甚至可以忽略不计。因此,目前并没有权威机构推荐使用卡介苗来专门对抗新冠病毒。

这项研究的历程,也体现了科学探索的严谨性——从一个有趣的观察,到严谨的实验验证,再到最终基于证据的结论。

网友意见

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一句话的答案:对于过往接种的卡介苗对新冠有保护作用的理论要持谨慎态度,在现有证据下,接种过卡介苗不意味着对新冠有更强的免疫力。

首先简单解释一个统计学里非常重要的概念:混杂效应 (confounding effect)

举一个生活中常见的例子,冰淇淋销售量越高,水库溺死人数越多。这个能证明冰淇淋会让人更容易溺死吗?并不能,因为实际上有第三个因素的作用:气温。气温越高,冰淇淋销售量越高,而水库游泳的人也多,导致溺死人数增加。

混杂效应告诉我们,看似相关的两个事情,实际上未必有直接因果关系,要小心其他的"混淆变量“。那么在接种卡介苗会保护新冠感染这个推论上,知友们能想到什么”混淆变量“呢?

在北美和欧洲的一些地区,结核发病率相对较低,所以在这些地区,卡介苗并不是必须接种的疫苗。看到这里,熟悉地理的朋友们一定会发现,这些地区往往是老牌资本主义国家所在的地区,经济相对发达,人口老龄化相对严重。(恭喜你都学会抢答了,此处有赵本山的声音)

那我们就把人均GDP,老龄化程度,和新冠在这个国家进展的情况当做混淆变量试一试

这里选取新冠人数最多的50个国家,根据有无接种卡介苗分组,表格如下[1]:

我们可以看到,在接种卡介苗的国家里,新冠死亡率较低,但是相对的GDP, 老龄化程度和新冠进展也比较低。那死亡率的差别到底是谁引起的呢?

让我们来做个回归模型看看Type III SSR 的p-value [1](用人话就是,看看当“控制”了GDP, 老龄化,和新冠进展的时候,接种卡介苗这个变量还能否“解释”死亡率的差别)

一个“震惊”的事实来了:当“控制”了GDP, 老龄化,和进展之后,卡介苗仍然显著,而且beta有5.78。翻译成人话就是不接种卡介苗的国家新冠死亡率是接种卡介苗国家的5.78倍。(这也是各路新闻的消息来源)

画个图意思意思大概是这样 [2]

当然从数据上来看,和卡介苗相关的不仅仅是新冠死亡率,也有新冠的感染率 [2]

这个基本就是目前各路发表在Preprint上论文的数据分析套路。他们发现卡介苗和新冠感染率,死亡率有关系,试图排除了几个混淆变量之后发现,诶还是显著,于是大新闻就来了。但是这样能证明卡介苗对于新冠的保护作用吗?答案是不行,无论从数据和机理上,暂时都不行。

刚刚一路分析过来其实大家也都熟悉了混淆变量这个概念。在实际分析的时候你会发现混淆变量真的海了去了。有些好量化比如GDP, 老龄化程度。但是有些并不好量化也就无法带到模型里分析,比如:铁憨憨程度。因为无法排除大量潜在的混淆变量,直接分析国家 vs 国家的死亡率和感染力差别其实无论是效率还是可信性都不高.

那问题来了,有没有办法继续从数据上深挖这一推论的可信性呢?

其实有一个相对不错的数据库:游轮。相对于直接比较国家vs国家,比较游轮上的各国(地区)乘客的时候,混淆变量就少了很多(e.g., 气温,新冠毒株,感染开始时间)。那我们就以钻石公主号为例来看看感染情况:

在钻石公主号上,1285名日本乘客有270人感染,425名美国人88人感染,215名加拿大人中有51人感染。这三个国家里,日本有强制卡介苗接种,而加拿大美国没有,但是感染率实际上基本都维持在0.2附近。把其他几个人数比较多的国家地区的数据加上来画个图来看的话,我们会发现,无论接种与否,实际上感染率并没有明显的差别。

当然游轮的数据也并不完美,比如游轮乘客年龄普遍偏大,移民国家的国籍和接种未必对应,乘客抱团因素,仓位因素,甚至是感染船员服务区的因素都会对感染率有影响。后续对于更多其他游轮上感染情况的分析或许能给我们更多的一些信息。但是就目前游轮上的数据来看,接种卡介苗对于新冠有防护力的论证并没有足够的说服力。


从机理角度上分析的话,我这个学统计的医学生免疫方向的底子就比较差了。大家对于机理感兴趣的话可以阅读@冷哲@庄有猫 两位老师的答案。在这里为了文章连续性尽量通俗化的和大家解释一下。

我们体内免疫系统基本可以分为两大块,先天免疫(Innate immune)和获得性免疫(adaptive immunity),主要区别在于能否专杀某种病菌。先天性免疫类似战场里的机关枪,哒哒哒哒冒蓝火,谁过来都死。获得性免疫类似拿着狙击枪寻仇的赏金猎人,专杀ta认识的目标。两个免疫系统相辅相成,保护我们不收病菌的侵害。

机理上,大多数疫苗实际上针对的是获得性免疫系统,也就是拿着一张悬赏令告诉我们的赏金猎人“你看好这个病菌下次来你就把他干掉”。像是乙肝,流感疫苗,还有现在在研发的新冠疫苗都是这个套路。一个疫苗针对一种病毒,别的咱不管

但是卡介苗这个疫苗有一点特殊,它不仅仅能发出一张针对结核菌的通缉令,还捎带手把先天免疫的机关枪升级了。有动物实验和临床试验表明,卡介苗能够“强化”人类的先天免疫系统 [3, 4],俗话说就是提升了咱的免疫力。一般来说,卡介苗对于结核的保护力能够维持20年左右,但是卡介苗提升的"先天"免疫能够维持多久,还有待考究。

从机理上讲,虽然卡介苗有能力提升人的免疫系统,但是对于全体国民这么大的群体来说,卡介苗的保护作用可能只局限于相对年轻的小孩和青年人(完成接种时间不久)。那么这样一个小比例的“保护”能否解释5.78倍的死亡率差别还是一个大大的问号。

总结一下:在现有的证据下,我们需要理性看待卡介苗和感染率,死亡率的相关性。国际上现在也有几项临床试验,主要是给医护人员接种卡介苗来鉴别它在短期内能否提供保护力,也许到实验揭盲的时候,我们会有更多证据和信息来探讨这样一个严肃的问题。

Reference:

1. Shet, A., Ray, D., Malavige, N., Santosham, M. & Bar-Zeev, N. Differential COVID-19-attributable mortality and BCG vaccine use in countries. medRxiv 2020.04.01.20049478 (2020). doi:10.1101/2020.04.01.20049478

2. Sala, G. & Miyakawa, T. Association of BCG vaccination policy with prevalence and mortality of COVID-19. medRxiv 2020.03.30.20048165 (2020). doi:10.1101/2020.03.30.20048165

3. Moorlag, S. J. C. F. M., Arts, R. J. W., van Crevel, R. & Netea, M. G. Non-specific effects of BCG vaccine on viral infections. Clinical Microbiology and Infection 25, 1473–1478 (2019).

4. Arts, R. J. W. et al. BCG Vaccination Protects against Experimental Viral Infection in Humans through the Induction of Cytokines Associated with Trained Immunity. Cell Host Microbe 23, 89-100.e5 (2018).

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