诊断乳腺癌有哪些新的方法？ 第1页

这是一篇纯科普内容，主要是自己之前研究癌症的时候学习的内容总结，也会有最前沿的诊断思路。

在读博的时候由于从事生物信息学研究，所以用最常见的乳腺癌来练手熟悉组学研究（主要是基因组学和转录组学）。而乳腺癌的诊断可以说是入门的基础，因为这涉及到了生物信息学分析中的前置条件划分问题。借此机会，我从头到尾地学习了乳腺癌的诊断问题。因此，这部分内容算是一点个人的知识心得。

本文稍长，列了个简单的提纲，各位可以酌情食用：

一、乳腺癌简介
二、乳腺癌的诊断
三、乳腺癌诊断的前沿技术

一、乳腺癌，女性第一高发的癌症。

癌症，对于很多人来说，是一种非常可怕的疾病，这种不受控制无限增殖的恶性肿瘤最后会导致人的死亡，且目前依然缺乏全面有效的根治办法，因此很多人谈癌色变。

不过，对于女同胞来说，可能最让人担心的就是乳腺癌了，以我国为例，根据发表在顶级期刊CA Cancer J Clin上的数据，尽管总体上我国高发的前三癌症是肺癌、胃癌和食管癌，但是如果单独把女性拎出来看，女性中第一高发的癌症是乳腺癌[1]。

而这一情形，在全球范围内也是如此，根据世界卫生组织报告统计，乳腺癌是全球女性中第一高发的癌症[2]。

不过乳腺癌总体上可以早发现早治疗。研究数据显示[1] ，乳腺癌导致的死亡近些年来呈现了一定的改观，其中的一个重要原因，在于乳腺癌诊断技术的改进和筛查的普及。

二、乳腺癌的诊断

诊断是应对乳腺癌的第一步。早诊断也是降低乳腺癌疾病危害的最佳途径之一。

1，临床诊断

临床医生的评估和体格检测是乳腺癌诊断的第一道关口。

除了因症状及时就医外，适龄女性朋友还应定期就诊，进行乳腺癌的定期筛查。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范2019版》[3]中指出：我国女性乳腺癌的发病高峰年龄为45~54岁，建议普通人乳腺癌筛查的起始年龄为40岁。乳腺癌高危人群可将筛查起始年龄提前到40岁以前。

不过，仅靠临床的体检并不能确定乳腺癌。且对医生经验依赖很高，存在漏诊风险，这个时候，就需要使用常见的影像学检测了。

2，影像学检测

乳腺的影像学检查一般常见的有三种，分别是钼靶、超声和核磁共振MRI这三者都是非侵入性的。三种检查各有其特点，优势互补，不能完全相互替代。

乳腺钼靶的检测原理是乳腺的“夹板拍片”,将乳腺放置于两块特制的平板中,压紧后用x光进行摄片[4]。钼靶的灵敏度非常高，可以发现乳腺癌的微小病灶和隐匿性病灶，且不受年龄、体型限制，因此成为最常用的乳腺癌检测办法，也是国际上广泛认可的乳腺癌筛查手段。

不过由于钼靶有一定的辐射，检测的时候需要挤压乳腺，此外对于乳腺较小的情况，检测存在一定的操作难度，因此超声就成为了一种重要的策略。

超声检测是利用超声的回声强弱来形成乳房的影像结构从而分析其病变。相比于钼靶，超声检测没有辐射，且不挤压乳房，对于乳房本身的结构分析也较为友好[5]。对于乳腺腺体相对致密的中国女性群体，单纯钼靶评估效果欠佳，乳腺超声尤为重要。

近年来，磁共振成像技术MRI也越来越多地应用于乳腺癌的诊断 [6]。MRI对于鉴别乳腺癌病变具有更高的敏感性，且检测视野更大，能够对病灶和周围结构进行区分，避免多灶性病变遗漏。但是MRI检测价格相对昂贵，且对钙化不敏感。

目前，乳腺癌的诊断，主要依赖上述三种技术手段。其中，钼靶对钙化敏感，超声无辐射，MRI敏感性高。

针对上述检查，放射科医师协会达成共识，制定了BI-RADS分级[7]，也就是通常报告单中会看到的几级推荐，是指导医生临床决策的重要指标。具体如下：

一般情况下，1级表示安全，2、3级需要定期随访，而到了4级及以上，就需要进一步就诊治疗了。

3、病理检测

上述影像学检查，本质上依然是一种间接的证据，而诊断乳腺癌的金标准是病理检测。乳腺癌的病理检测主要是检测病理组织，获取的方法主要是穿刺或者手术活检，所以病理检测是一种侵入型的诊断方式。

病理诊断报告中包括一系列分子病理指标。其中，最重要的分子病理指标是激素受体 ( HR ) 和人表皮生长因子受体2 ( HER2 ) 。 HR代表激素受体，包括雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR），只要其中一个检测到，就称之为激素受体阳性（HR+）。HER2是人类表皮生长因子受体2，和乳腺癌的侵袭性有关。

根据HR和HER2的阴性、阳性，乳腺癌可以分为4种分子分型，如下图所示。其中HR+/HER2-是最常见的乳腺癌类型，占据了乳腺癌新发病例的68%[8]。

除了上述指标，还有一个常见的病理指标Ki-67[9]，这是细胞复制周期中的核抗原，主要出现在细胞的G1,S,G2和M期，Ki-67的阳性率越高，肿瘤增殖越快，恶性程度越高。

参考HR、HER2和Ki-67，还可以把乳腺癌分为：Luminal （管腔）A型，Luminal B型，HER2过表达型（HR-/HER2+）和三阴型（HR-/HER2-）。如果HR+/HER2-, 且Ki-67低表达，称之为Luminal A型（HR+/HER2-）；而如果HR+/HER2-且Ki-67高表达（或PR低表达），或HR+/HER2+(即三阳型)，则为Luminal B型。

综合上述临床、影像、病理检查，可以评估肿瘤的分期情况，常见的比如TNM分期系统[10]，这套系统已经有近80年的历史，目前已经是全球临床医生和科学工作者公认的恶性肿瘤的分期标准办法。TNM分期是一套较为完整的系统，第一个t表示tumor，用于指示肿瘤原发灶的情况，按严重程度分为1-4类。n是表示淋巴结node，用于描述淋巴结受累程度和范围，分为1-3类。而最后一个m是指转移metastasis，用于描述乳腺癌的转移情况，0表示无远处转移，1表示远处转移。

于是，T、N、M这三个指标组合起来，就可以划定出乳腺癌的分期，比如I期是早期乳腺癌，IV期是晚期转移性乳腺癌。根据分期，可以很好地预估治疗效果和复发风险，分期越早，治疗效果越好，复发风险越低。

第三部分：乳腺癌诊断的前沿技术

近些年来，随着科学技术的进步，新的乳腺癌检测技术也在探索中，比如我当年研究乳腺癌的目的就是试图寻找新的检测办法，即基于生物标记物的乳腺癌检测。

典型的是多组学的研究，尤其是血液组学检测[10]。 血液生化是每个人体检的基本组成，而血液更容易获取，因此这给乳腺癌的检测提供了新的思路。在乳腺癌早期，血液中往往已经呈现了一些变化，而这些变化，可以比病理变化更早的提示乳腺癌的发生。比如血液游离DNA（cell free DNA）可以在一定程度上对乳腺癌有预示作用。其原理如下图所示，在于乳腺癌发展和治疗过程中本身也会伴随着部分肿瘤细胞的死亡，这些死亡肿瘤会释放出微量变异DNA，通过高通量测序可以检测到这些微量的DNA，从而可以为乳腺癌的检测、治疗和追踪提供参考[11]。

不过，这些技术目前还处于研发过程，标准化和认可还需要时间。

但是我相信，随着时间的推进，乳腺癌的检测和诊断会越来越精准和高效。

1 Chen W , Zheng R , Baade P D , et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2016, 66(2).

2 Wild, C. P., E. Weiderpass, and B. W. Stewart. "World cancer report: cancer research for cancer prevention." Lyon: International Agency for Research on Cancer (2020).

3 中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会遗传性肿瘤标志物协作组, and 中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会乳腺癌标志物协作组. "复发/转移性乳腺癌标志物临床应用专家共识 (2019 年版)." 中国癌症防治杂志 11.5 (2019): 363-374.

4 Tucker, Douglas M . Molybdenum target x-ray spectra: a semiempirical model.[J]. Medical Physics, 1991, 18(3):402-407.

5 Athanasiou A , Tardivon A , Ollivier L , et al. How to optimize breast ultrasound.[J]. European Journal of Radiology, 2009, 69(1):6-13.

6 Turnbull, Lindsay, Brown, et al. Comparative effectiveness of MRI in breast cancer (COMICE) trial: a randomised controlled trial.[J]. Lancet, 2010.

7 Liberman L , Menell J H . Breast imaging reporting and data system (BI-RADS)[J]. Radiol Clin North Am, 2002, 40(3):409-430.

8 https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast-subtypes.html

9 Scholzen T , Gerdes J . The Ki-67 protein: from the known and the unknown.[J]. Journal of Cellular Physiology, 2000, 182.

10 Wittekind C , Oberschmid B . TNM classification of malignant tumors 2010[J]. Der Pathologe, 2010, 31(5):333-338.

11 Miao Y , Fan Y , Zhang L , et al. Clinical value of plasma cfDNA concentration and integrity in breast cancer patients[J]. Cellular & Molecular Biology, 2019, 65(6):64-72.