1.
当我从骨髓分化成B细胞的时候,
干细胞只对我说了五个字:
你要好好干。
2.
我所生活的地方,
叫人。
这里生活着如恒河沙数的细胞。
三十万亿个红细胞每天排队运送着养分和废物。
表皮上的皮肤细胞把自己的血肉贴到城墙上,他们生了又死,死了又生。
白细胞徘徊着巡视着,警惕着混入体内的异物。
脂肪细胞则吃掉了运来的营养,变得更加硕大了。
大脑藏在血脑屏障后面。
我们见不到他,
却能听到他的声音。
他告诉我们应该做什么,又不应该做什么。
而我是一个免疫B细胞,
这六十万亿之一。
3.
免疫B细胞是体液免疫的核心组成。
是对抗入侵的中坚力量。
每当有红细胞问起我的工种时,
我说,免疫细胞。
红细胞都会扭动一下,说,了不起啊!你们是卫士啊!
我都自谦一下,
说我就是个保安。
保护咱们这个人的安全。
但其实我自己知道,我哪里是什么军人卫士,我只是一个从不休息的生产者罢了。
4.
负责保卫人体的,
一共有三重天。
最外层的是皮肤和粘膜上的细胞用自己变作了坚固的城墙,
巨噬细胞张开了身体一样大的嘴,吞下了不走眼的来犯者。
而当我出现时,
则表示墙破了,老虎也咬空了。
要出事了。
5.
一切的崩坏是从一天前的上午开始的。
人像往常一样外出买东西,
他吃了一个煎饼果子,一个手抓饼,一碗豆腐脑和一碗豆浆。
糖分和油脂流进了人体
脂肪细胞高兴地直跳舞,
人的肚子也抖动起来。
突然,
人走进了一个地方,
一根金属管子一下子突破了皮肤构建的钢铁城墙。
无数可怖的怪物从管子里跑入了血液之中。
我问皮肤细胞
你们不是号称钢铁长城吗?
皮肤细胞一摇头,
他说,
毕竟金属管子是真的钢铁,
而钢铁长城只是比喻。
6.
听人说,这些怪物是很可怕的东西。
他们可以感染细胞,也可以阻塞血管。
一个被感染了的细胞看起来总是怪怪的,
他们会在某一天突然炸裂开,
从残破的体内再涌出无以计数的怪物。
听人说,这些怪物已经杀死了几百万的人。
听到这个我愣住,
我在想,
一个人体内就有几十万亿个细胞,
死掉了几百万个人,
那得死了多少细胞呢?
我有些害怕了,
然而大脑却一副无所谓的态度。
会没事的,
他这样告诉我们。
7.
在分化之前我有一个朋友,
后来他分化成了T细胞,
去了胸腺。
他走的那天,
干细胞也对他说:
你要好好干。
8.
T细胞们每天要负责的事情很多,
他们既要处理那些巨噬细胞呈递过来的残骸,告诉大家,到底发生了什么,我们的敌人是谁。
也要在血液里面巡逻,
找到那些被怪物感染了的细胞。
找到之后会怎么样?
朋友没有回答我,
我看着他们手里的大刀,
想象出了他拿起大刀纵身一跃,
高喊着一刀两断的样子。
不过后来听说,
他们就是捅刀子。
一刀前胸,
一刀后背,
一捅一个准。
9.
就在铁管打破长城的那天下午,
朋友来找我了。
他的表情很严肃。
他给我扔过来了一些怪物的残骸,
他对我说:
分化吧,我们需要你。
就这样,
在一个T细胞面前,我变成了一个B细胞。
10.
B细胞的生活就是用尽自己的一辈子,
用自己的身体生产出可以消灭怪物的子弹。
这种子弹被人叫作抗体。
然而人不知道,
子弹到底能不能打中怪物,
其实是完全看运气的。
每一个分化好的B细胞其实都只能产生一种特异性的子弹,
而子弹到底什么样子,
全是随机的。
这里面设计一个基因重排,
说了人类也听不懂。
总之,
我们会有无穷尽的子弹,
让他们飞吧,
总有一个能打死敌人的。
11.
我问T细胞,
为什么选择了我?
他说他还在干细胞时就有直觉,
我和别的细胞是不一样的。
他说话的时候眉头紧缩,
我问他,
那我生产的子弹打中怪物了吗?
他说,不知道。
我问他不知道是什么意思,
他说,
除了最早的尸体,再也没有其他的怪物了。
T细胞已经巡逻了两天了,
没有怪物,
也没有被感染的细胞。
就像脑说的那样,
一切似乎都很好。
12.
我不知道怪物潜藏在何处,
我也不知道自己还能活多久,
我只是在一个劲儿地吐出来子弹。
我想,
哪怕我的子弹可以杀死一个怪物的话,
也能够帮到他的吧。
13.
一周以后大脑宣布之前的一切都是一场演习。
从钢铁管子里进来的东西叫疫苗,
那是死去的怪物的尸骸。
他们有着和那些可怖之物一模一样的外貌,
唯一不同的,
是他们已经死了。
而这些死体却能叫这个人记住那些吓人的脸庞。
那天大脑表彰了我和T细胞,
他说我们是这个人体最大的卫士,
我们做的好啊!
我和T细胞看着对方。
我们都笑了。
14.
而我和他都不知道的是,
有一些B细胞被尘封了起来,
他们被告知了正确的子弹和怪物尸骸的样子。
他们将会沉睡很久,
或许
直到我和他相互忘记了
我们也被人遗忘了的时刻
一些怪物会偷偷流进粘膜构成的长城,
他们钻进了细胞里面,
他们吞噬者人的生命。
而这时,
那些被尘封了的会再一次睁开眼睛,
记忆B细胞会和那些举着大刀的T细胞并肩而战,
他射出了准备了许久的子弹
子弹会不出所料地击中张牙舞爪的怪物
完成了我所没能完成的遗憾。
完。
日后谈:
B细胞和T细胞接受了大脑的表彰,脂肪细胞也决定开始减肥了,我们都有美好的未来。
为了自己的健康,人也开始了更有规律的生活,有时人甚至还会去体检中心定期检测免疫力,看一看自己的免疫细胞们过的好不好。
这也算是人对这些辛勤保护自己的细胞们的一点关心了吧。
(当然,这个故事正在写作的人的一种描写和想象,其实免疫细胞是不能听见大脑的声音的,也不是人在有意识地在控制免疫反应。而免疫细胞的分类与功能也复杂地多,这里简化了不少(´ฅω•ฅ`)
而那个人也更重视自己的细胞们了。)
已经打完疫苗的来冒个泡,刚刚(梦里)问了一下体内的各类体细胞遇见疫苗是什么感受,大家的汇报如下:
来自T细胞的情况汇报:“嫌犯的遗体(灭活疫苗)已收到,已指派在各处血管和淋巴管中巡逻的兄弟们加紧巡逻,会注意样貌体征相似的嫌犯同党(新冠病毒)。同时也已经把嫌犯遗体上的防弹衣(抗原糖蛋白)扒下来交给军工厂(B细胞)研究,抓紧生产能够击穿嫌犯同党防弹衣的武器(抗体),并尽快派发给一线巡逻的兄弟们”。
淋巴T细胞工作照,让我们看一眼可靠的T细胞同志长什么样:
啊不对,应该是这个:
(淋巴T细胞是由来源于骨髓的淋巴干细胞,在胸腺中分化、发育成熟后,通过淋巴和血液循环而分布到全身的免疫器官和组织中发挥免疫功能。T细胞按照功能和表面标志可以分成很多种类,如细胞毒T细胞、辅助T细胞、调节/抑制T细胞、记忆T细胞等,分别起到消灭感染细胞、辅助其他免疫细胞工作、调节免疫反应强度、保持免疫记忆等作用。)
来自B细胞的情况汇报:“来自T细胞转送的嫌疑人信息(新冠病毒抗原信息)已收到,目前正加班加点生产对应的强效武器(抗体),会早日把装备送上一线的兄弟手中,痛殴敌军。”
对此,正在一线巡逻的T细胞的评价是:
好吧,其实应该是这个表情:
(B细胞是来源于骨髓的多能干细胞,在从骨髓来的干细胞或前B细胞,逐步分化为有免疫潜能的B细胞后,经外周血迁出,进入脾脏、淋巴结,主要分布于脾小结、脾索及淋巴小结、淋巴索及消化道粘膜下的淋巴小结中,受抗原刺激后,分化增殖为浆细胞,合成抗体,发挥体液免疫的功能。)
树突状细胞:“正在连夜绘制嫌疑人及同党的高清无码相貌信息,让T细胞尽快地派发出去,让巡逻队(免疫细胞)和各个哨卡(淋巴结)不会错过嫌疑人脸上的每一个痦子。”
(树突状细胞DC是由加拿大学者Steinman于1973年发现的,是功能最强的抗原提呈细胞,因其成熟时伸出许多树突样或伪足样突起而得名,它能高效地摄取、加工处理和递呈抗原,未成熟DC具有较强的迁移能力,成熟DC能有效激活初始T细胞,处于启动、调控、并维持免疫应答的中心环节。)
正在努力工作的树突状细胞:
其实这位“人像大师”长这个样子:
呼吸道上皮细胞:“作为最容易受到嫌疑人(新冠病毒)侵害的细胞,你以为打完了疫苗我就能够安全感爆棚、赶得上朝阳群众、放心睡大觉吗?”
“并没有!”
你以为接种完疫苗的我(呼吸道上皮细胞)生活会是这个样子:
其实要是真的遇上嫌疑犯(新冠病毒)的那一天,我(呼吸道上皮细胞)的生活会是这个样子:
看到上面这些威风凛凛的俄罗斯特种部队士兵吗?
我是屋子里的那个人质!!!
你以为我没听说过“俄式人质救援”的威名吗?我现在内心慌得一比、瑟瑟发抖!!!
(人体介导消灭细胞内病毒的主要过程是细胞免疫过程,在这个过程中,致敏T细胞与带有相应抗原的靶细胞再次接触时,两者发生特异性结合,产生刺激作用,使靶细胞膜通透性发生改变,引起靶细胞内渗透压改变,靶细胞肿胀、溶解以致死亡。因此,人体对与被病毒入侵的细胞,采取的不是“清除病毒、保留细胞”的救援,而是“一视同仁”的毁灭性打击——被病毒感染的细胞会被杀伤性T细胞连同其中的病毒一起消灭掉。)
肌纤维:“我什么都不知道,我就是个没得感情的肌纤维,可是打完疫苗后我死了一大票兄弟,剩下的不少兄弟现在还肿着”。
(接种疫苗后发生率最高的副反应就是接种点局部的肌肉肿胀和疼痛,这是由于疫苗中的抗原成分对局部肌肉内血管和肌纤维的刺激作用带来的无菌性炎症所致。)
反正毛大夫打完疫苗后胳膊痛了好几天。
红细胞:“我也什么都不知道,我就是个连细胞核都木有的红细胞,每天的工作就是搬运氧气和二氧化碳而已,什么病毒、什么疫苗、什么白细胞,都不会找上我。”
“啊,那个白细胞哥哥好帅,请和我谈恋爱——喂喂喂,白细胞小哥哥能不能跟我聊聊新冠病毒和疫苗,我好感兴趣”
脂肪细胞:“我知道你想让我死,想让病毒立刻马上入侵我、干掉我。但要死是不可能死的,反正不管什么新冠病毒还是疫苗,都不可能找上我,也弄不死我。想要世界上出现一个能够让人减肥的病毒还是等下辈子吧,这辈子我会继续像现在一样无忧无虑地茁壮成长”
脂肪细胞其实长这个样子:
精原细胞:“什么?你说已经有了新冠病毒破坏男性生殖系统生精上皮和精原细胞、破坏精子产生的报道?你说打了疫苗我就可以安心睡大觉,不用担心被新冠病毒破坏?”
“你可拉倒吧你,你有没有性生活我还不知道?我们的兄弟们哪个最后成功投胎成人了,不还都是最终在睾丸中自己被代谢掉?”
(精子发生是由带着46条染色体的未分化的精原细胞转变为仅含23条染色体的精子的一系列过程。在整个成人生命中,睾丸恒定地提供精子,运输并储存在附睾中。未被人体射出的精子最终会被人体分解、吸收掉)
如果人体是一个社会,入侵的病毒是其中的犯罪嫌疑人的话——
我打的是国药的灭活疫苗,人体免疫系统收到的抗原信息就是嫌疑人的尸体(灭活病毒),免疫系统的作用过程就是通过辨认尸体来识别出未来可能入侵的犯罪嫌疑人。
如果是基因工程疫苗,此类疫苗是编码外源性抗原的基因插入到含真核表达系统的质粒、腺病毒或其他载体上,然后导入人体内,让其在宿主细胞中表达抗原蛋白,诱导机体产生免疫应答。
此时,人体免疫系统得到的抗原信息就是新冠病毒抗原成分的遗传信息,相当于犯罪分子的《犯罪集团着装规范及工作条例》之类的内部信息,然后,公安机关(免疫系统)再根据掌握的内部信息有针对性地破获犯罪组织。
基因工程疫苗根据所承载病毒遗传信息的形式,可分为RNA疫苗(mRNA疫苗)或DNA疫苗,根据进入人体的载体不同,也可以分为颗粒载体疫苗、病毒活载体疫苗、细菌活载体疫苗等。
最后,毛大夫还想在这里顺便分享一个自己接种疫苗的过程中发生的小插曲:
这段时间关注疫苗动向的朋友们估计都知道,这次上市的国产新冠疫苗有一个特征,就是全部配备了可全程追踪疫苗来源与去向的追溯码。通过疫苗上的追溯码,可以查询到这支疫苗从生产、运输、储存到打到谁身上这个流程中的所有关键信息。因此,这个追溯码也被形象地称为疫苗的“电子身份证”。
而我经历的这次小插曲,就是与这个“电子身份证”有关。
事情的过程是这样的,昨天我来接种疫苗时,按照规定需要登记相关信息。接种点的登记是分为两轮的,一轮是登记个人信息和健康情况,另一轮是签署知情同意书并领取分配疫苗的条码。其中第二轮领取条码后还需要在另一个登记护士那里扫一下码。
不过由于疏忽,在第二轮登记时我领完了条码就高高兴兴去打疫苗了,忘记了找登记护士扫码。结果等到我接种时,接种护士取出疫苗后扫描核验码系统就一直提示错误这种情况下自然不能为我接种,在经过提醒后,我才发现是因为自己漏了一次扫码,于是只能回头去门口找那位负责登记的护士。
不仅我自己,我这次漏扫影响的还有后面排队的一大票人,接种护士告诉我,如果一箱疫苗中有一支疫苗的人、码对不上,这一箱疫苗就都必须暂时中止接种,等到问题查明为止。
说实话,当时我们这些被接种者都觉得这是一个很无所谓的事情,大家都是医务工作者,知道打到自己身上的是疫苗就行,又不是打错了药,什么对不对码,同一个批次同一个箱子里的疫苗能有什么不同。
但这是我们的想法,接种点的工作人员告诉我们,他们的要求是必须人码对应,每一支疫苗都有追溯码,如果追溯码追溯到的登记接种者与实际情况不符,这会是一个性质非常严重的问题。
既然如此,我们就只能老老实实配合工作。不过好在虽然花费了差不多一个小时的时间,但问题最终还是得到了解决。经过层层上报后我们的登记接种信息的疫苗编号得到了改正,变成了与我们实际接种相符的那一支。
之所以会想起来在这里写下这个小插曲,就是想让大家也能知道,看似简单的接种疫苗背后是有着非常严谨、复杂的流程和质控环节的。别说大家所担心疫苗质量存在问题的情况,即使是没有问题的疫苗被打到了不该打的那个人身上,追溯流程和工具也能够及时发现并追责。
在2020和2021这两个特殊的年份里、在人命关天的医疗卫生领域,相关部门投入的监管和控制力度是空前的,每一个看似简单的事情背后都是有着严格的要求和一系列工作流程,也有大量的工作人员在为这个流程的运行付出着努力。他们的幕后工作大家也许看不到,但却是可以切切实实相信的。
实际上,这一套疫苗、药品的全程追溯和安全监管体系并不是为了新冠疫苗刚刚设立的,而是已经存在了一段时间,只是新冠疫苗的全民免费大规模接种使得这套系统集中亮相。
早在2018年11月,在经历过“长春长生疫苗事件”给大量家庭带来的伤痛之后(不知道还有多少人记得这次事件),国家就启动了疫苗追溯体系的建设。目的就是为了实现疫苗和药品的来源可查、去向可追、应急召回和紧急调配。为了建设这个系统,不仅国家投入了大量的资源,不少知名的互联网医疗平台也积极参与。比如据我所知,阿里健康等互联网医疗领域巨头就提供了相应的核心技术支撑。
时至今日,大家在正规医院使用的几乎全部药品、疫苗或其他生物制品都实现了一码可追。国家和社会投入了大量的资源建设这个体系,目的就是为了保证疫苗和药品的安全,让大家没有后顾之忧地接受医疗卫生服务,不让当年“长春长生疫苗事件”的悲剧和伤痛再次上演。
持续多年积累和国家公立医院+社会企业共同参与的结果,就是能够实现可追溯的药品不只是医院里才有。很多互联网医疗平台,比如我经常用来买药上门的阿里健康等,早在2016年就开始了药品追溯码体系的建设,而且也与国家的药品疫苗追溯体系实现了对接,为每一盒药品赋予唯一“身份证”,实现从生产、流通、到末端使用的整个环节的来源可查、去向可追,确保药品流通和使用安全。 也就是说在线上买到的药品,只要是来自阿里健康这样的正规平台,就都是全程监管、安全可靠的。阿里健康追溯码体系在疫苗生产企业的覆盖率已达到100%,不仅可以助力政府对疫苗的智慧监管,也向公众开放免费的疫苗信息及流向查询入口。
今天之所以写这么多“题外话”,也是希望大家能够跟我一样知道,除了已经披露得相当充分的疫苗本身的有效性和安全性数据(这一点知乎上已经有相当多的讨论了,这里就不再重复)以外,这次国产灭活新冠疫苗在分配、接种、追溯体系的背后也是有着大量的投入来保障安全、有效的。
也正是因为如此,本小白鼠和第一批正式接种者可以放心地说,国产灭活新冠疫苗的安全性和有效性是可以信赖的,有机会的朋友大可以放心地“应接尽接”。
疫苗
疫苗的研发基本上是根据人体的免疫反应来的,核心目的就是激活人体的免疫反应,但是不能让人体感染病毒。
疫苗的原理基本上都差不多,就是把抗原(病毒,其实是上面的S蛋白)运入体内,然后招呼免疫系统过来认识抗原,等它下次再来的时候直接干死。
目前所有的疫苗都把S蛋白当成靶点,毕竟识别了S蛋白,就可以产生抗体中和病毒,进而阻止病毒感染细胞。所以S蛋白是必不可少的,剩下需要解决的就是如何把S蛋白送入体内,并且召唤人体免息系统来认识S蛋白。
S蛋白好说,直接携带(灭活疫苗、重组蛋白)或者携带S蛋白的基因片段在细胞内表达(腺病毒载体、mRNA)就可以。
而运送S蛋白和召唤人体免疫系统,主要是由载体和佐剂来完成的。所以疫苗基本上都是靶点(S蛋白)+载体+佐剂的组合,有时候载体和佐剂是同一种物质。
其实只要能引起免疫反应的,都可以叫做佐剂。佐剂的主要功能就是吸附、缓释抗原,刺激细胞因子(包括干扰素)释放,还可以招募巨噬细胞和树突细胞等抗原呈递细胞,促进抗原吸收呈递[26][27]。
简单来说:
灭活疫苗是病毒尸体,直接就含有S蛋白,所以不需要载体,直接注射就行,之后由佐剂刺激免疫反应。
重组蛋白是直接在体外制造S蛋白,注入体内之后由佐剂刺激免疫反应。
腺病毒载体疫苗的载体是腺病毒,它负责把S蛋白基因带入细胞核表达。与此同时腺病毒也是佐剂,它本身就是病毒,可以刺激免疫反应。
mRNA疫苗的载体是LNPs,它负责把S蛋白基因带入细胞质表达。与此同时LNPs也是佐剂,它本身也可以刺激免疫反应。
下面是几种主流疫苗的详细介绍:灭活疫苗、重组蛋白、腺病毒载体、以及mRNA。
灭活疫苗
我们最熟悉的就是灭活疫苗了,主要由我国生产,科兴、国药都是灭活疫苗,优点是工艺传统、副作用小、保存条件低,缺点是需要培养细胞、产能慢,保护力受佐剂限制。
灭活疫苗的原理简单,就是通过化学或者物理手段杀死病毒,然后把病毒尸体注射到体内激发人体的免疫反应。
具体到新冠灭活疫苗,其原理是使用非洲绿猴肾(Vero)细胞进行病毒培养扩增,经β丙内酯灭活病毒,保留抗原成分以诱导机体产生免疫应答,并加用氢氧化铝佐剂以提高免疫原性[23]。
β丙内酯会和病毒的基因结合使病毒失效,病毒也就无法复制了。但是病毒的蛋白质(包括S蛋白)会保留下来,这样一来,免疫细胞就仍然能够识别S蛋白,进而识别新冠病毒。
如果大家还记得上面免疫反应的部分,干扰素的释放,是由于病毒的基因在细胞内复制而引发的,现在病毒已经死了,没办法复制了,也就无法诱导干扰素的产生,也就无法有效地诱导免疫反应。
虽然干扰素还可以通过其他途径产生,固有免疫细胞也可以释放干扰素。但是毕竟少了一个关键来源,免疫反应会弱很多。所以这个时候就需要在疫苗中加入佐剂,增强免疫反应。
人体产生了免疫反应之后,对新冠病毒有了记忆,等到真的新冠病毒入侵之后,就能迅速调集免疫细胞生成抗体以及消灭病毒。
不过,一般灭活疫苗中使用的铝佐剂无法激活CD8+ T细胞(杀手T细胞),这使得灭活疫苗诱发的免疫反应相对较弱[26][27]。
铝佐剂无法诱导CD8+T细胞,也就是说,铝佐剂只能激发体液免疫,无法激发细胞免疫,所以抗病毒效果非常有限[28]。
也正因为如此,一针铝佐剂灭活疫苗提供的刺激时间可能不够,目前为止铝佐剂灭活疫苗均需要打两针[26]。
重组蛋白
这个其实就跟灭活疫苗差不多,只不过是在体外先制造出S蛋白,然后与佐剂一起注入体内[38]。
相比于灭活疫苗直接注入病毒尸体,重组蛋白疫苗的成分更纯净一些。
当然,重组蛋白也需要利用人工培养的细胞来生产蛋白,所以也很难在短期内提升产能。
腺病毒载体
腺病毒载体的疫苗我国也有上市,是康希诺生产的,也就是只打一针的那个疫苗。
这种技术是通过改造腺病毒来实现的,采用的是5型腺病毒(Ad5)。Ad5是一种无害的DNA病毒,不会整合到宿主细胞的基因组上。把Ad5身上的独立复制基因减去,然后再加上新冠病毒的S蛋白基因,Ad5的改造就完成了。
改造完成的Ad5进入人体之后,因为它本身就是一种病毒,自然会表现出病毒的特性,它会进入细胞,然后再进入细胞核,将自己的DNA释放到细胞核内[31]。
之后细胞核内的病毒DNA进行常规的DNA表达,即先经过转录,把DNA变成RNA,然后把RNA剪切成mRNA片段,之后将mRNA片段送出细胞核。mRNA在细胞质里指导蛋白质翻译,产生S蛋白和Ad5的其他病毒蛋白。这些蛋白被细胞分泌到表面,以供免疫系统识别。
DNA转录、剪切和翻译过程[32]
而因为在改造Ad5的时候,切掉了可以自我复制(self-amplifying)的基因,所以Ad5并不会无限复制,也就不会占用宿主细胞的资源和能量,宿主细胞可以正常工作。
新冠病毒的Ad5是切掉复制基因的,叫做非复制型病毒载体。也有不切的,就叫做复制型病毒载体,这种载体可以进行复制产生子代病毒,从而激发更大的免疫反应。当然相应的,就会占用宿主细胞,从而对机体产生影响[30]。
可以看出,Ad5进入体内之后的行为基本还原了普通病毒的行为,除了复制之外。所以Ad5本身就是一种很强的佐剂,可以促进强烈的免疫反应,包括干扰素的分泌和CD8+ T细胞的反应。这就是相对于铝佐剂灭活疫苗很大的优势[26]。
不过病毒载体技术也有自己的缺点,叫做预存免疫。
因为Ad5自己也是一种病毒,在表达新冠S蛋白的同时,它也会表达自己的蛋白,所以它也会被免疫系统识别和攻击。如果疫苗接种者体内已经有了针对Ad5的抗体,那么Ad5还没能把S蛋白的基因松紧细胞就被免疫细胞消灭了,Ad5的感染性就会大打折扣。
比如这次新冠,你打了Ad5载体的新冠疫苗,那么你的体内就已经有了Ad5的抗体。如果下次有了新冠3,你再打Ad5载体的新冠疫苗,免疫效果就会有折扣。
根据2012年的一项血清调查,46%的中国人对Ad5的中和抗体滴度超过200。而这次康希诺在中国的临床试验中,也有一半的志愿者对Ad5的中和抗体滴度超过200。不过尽管如此,病毒载体疫苗仍然能够提供保护作用[26]。
目前采用这种技术的疫苗有中国的康希诺、强生Ad26.COV2.S、阿斯利康的AZD1222以及俄罗斯的卫星V。
注意看强生疫苗的名字,Ad26,可能你已经猜到了什么。没错,强生用的腺病毒是Ad26,这种腺病毒的好处是它在人类中的血清阳性率远低于Ad5。
其中阿斯利康的副作用比较明显,全球已经有多例接种阿斯利康之后的死亡案例。当然,目前的研究结果并没有发现死亡病例跟接种阿斯利康有明显关系[29]。
不过,最近有一篇送审的德国研究论文,讨论了阿斯利康接种者更容易产生血栓的可能原因[32]。
因为新冠是RNA病毒,RNA病毒并不进入细胞核,而是在细胞质内合成双链,然后转录翻译。
而Ad5是DNA病毒,它是要进入细胞核进行转录、剪切和翻译的。在剪切过程中,就可能因为剪错而产生错误的mRNA,这种mRNA翻译出来的S蛋白就是变异S蛋白。这种变异S蛋白会和血管内壁的ACE2结合,引发炎症,进而导致血栓。
mRNA
mRNA全称是messager RNA (信使RNA),是一种RNA。这个mRNA,就是上面腺病毒载体疫苗部分说过的,在细胞核里,经过RNA剪切得来的,用于翻译S蛋白的一小段核酸。
人体每天会产生多种蛋白质,自然就会产生无数的mRNA,它们在完成翻译任务之后,就会被人体迅速分解,为合成新mRNA准备原料。
mRNA疫苗里的mRNA,跟其他的mRNA一样,只不过它是专门用来翻译新冠病毒的S蛋白的。
上面讲的腺病毒载体之所以在细胞内走了病毒复制的全过程,是因为它是个DNA病毒,S蛋白基因被加在了它的DNA上,所以它要先进入细胞核,然后转录、剪切、形成mRNA,最后翻译出S蛋白。
而mRNA直接就可以在细胞质里翻译S蛋白了,不进入细胞核,也就比腺病毒载体节省了许多步骤。
mRNA疫苗进入细胞翻译蛋白质并运送到细胞表面供免疫系统识别[48]
因为mRNA是纯人工合成的,所以我们可以控制它到底能不能自我复制。自我复制mRNA疫苗的好处就是可以以减少接种剂量,目前有能够自我复制的mRNA疫苗正在临床试验中,不过辉瑞和莫德纳的mRNA疫苗均不能自我复制[39]。
mRNA的原理很简单,但是实际操作上有很多难题。
首先mRNA本身不稳定,易降解。其次,与体内自然产生的mRNA不同,疫苗中的mRNA作为外源性RNA会被体内的免疫系统识别。所以,需要给mRNA找一个高效的投递载体[37]。
常用的载体有病毒和非病毒,某些单链RNA病毒可以用于mRNA的投递,但是因为病毒载体本身就有免疫原性,容易引起预存免疫,比如上面说的腺病毒载体,所以一般都用非病毒载体[37]。
新冠mRNA疫苗普遍采用的就是非病毒载体——脂质纳米粒(Lipid nanoparticles,LNPs)。除了有效递送mRNA之外,LNPs本身也是一种非常好的佐剂,可以很好地激发人体的免疫反应[34]。
因为LNPs不是病毒,也没有病毒蛋白质,所以它招呼过来的免疫细胞不会记住它,只会记住在疫苗注射出的S蛋白。所以以后仍然用LNPs进行递送也不会产生预存免疫。
目前LNPs已经成为mRNA疫苗的常用载体,广泛应用于基于mRNA的癌症免疫治疗和预防病毒感染的疫苗领域[37]。
安全性方面,mRNA的半衰期很短,非常不稳定,虽然疫苗里的mRNA经过改造可以持续更长时间,但也就是几个小时。几天之后mRNA疫苗就会从体内消失[35][36]。而且mRNA不是DNA,也根本无法进入细胞核,自然也就无法整合到人类的基因组中。
相比灭活疫苗和蛋白重组疫苗,mRNA不需要细胞培养,可以快速增加产能,病毒变异也可以迅速调整合成新的mRNA,应变性强[37]。
当然,mRNA疫苗的缺点就是保存运输的条件很高(因为mRNA和LNPs都不非常不稳定),很多国家的冷链运输可能不足以胜任,比如辉瑞的疫苗,需要在-70摄氏度的条件下运输和保存。
皮肤细胞:啊!啊!啊!我又破了,大脑又带我们到哪里去浪了?
肌肉纤维:啊!啊!啊!我也破了。
神经末梢:警告!警告!异物入侵……
传入神经纤维:伤害信号传输中……
脊髓神经中枢的神经元胞体:收到!收到!收到!速度进行缩手反射,避免进一步伤害。
下行神经:缩什么缩,大脑告诉我,让你们老实一点!
肌肉纤维:呜呜呜,我都被扎了,还不让我缩嘛~
血小板:我来啦~我来啦~
大脑:奶奶个熊!打个疫苗怎么这么痛。
肌肉纤维:啊!啊!啊!什么东西钻入我的身体内,好难受啊~
启动免疫防御!
白细胞大军赶到。
发现大量异物,存在少量细菌,以及类病毒物质。
巨噬细胞(通过淋巴系统赶到):我吞!我吞!我吞!
单核细胞(白细胞中的巨人):我吞!我吞!我吞!
中性粒细胞、嗜酸性粒细胞:我们也来帮忙啦~吞!吞!吞!
众白细胞:我们成功解决了所有的入侵病原,欧耶!好像很快嗷~~
淋巴T细胞(接收到来自吞噬细胞的抗原信息):竟然这么快?!经我检测,除了少部分其它细菌病毒外,主要的入侵物,疑似某种冠状病毒的残骸和代谢产物。冠状病毒通常恐怖无比,这一次怎么弱爆了?
淋巴B细胞:咦,入侵的病毒疑似物中,竟然存在大量我能直接识别的抗原。那就直接启动主动防御吧!
T细胞:我来开启细胞免疫吧。
B细胞:我来开启体液免疫,双剑合璧!
效应T细胞:噢?原来并没有真正的病毒入侵啊?
效应B细胞:玩我们呢,散了!散了!
记忆B细胞:哈!哈!哈!俺记住了新冠状病毒抗原信息噢,再次遇到他们,我会用抗体第一时间识别它们。
记忆T细胞:我也记住了它们的样子,再次遇到他们,我会第一时间抓住它们。
N天后……
报告!报告!接触到野生病毒。
二次免疫全面开启!
记忆B细胞:小子!我认识你!体液免疫启动。
新冠病毒:???
记忆T细胞:我也认识它们,是新冠病毒,细胞免疫启动。
新冠病毒:???
效应B细胞:兄弟们,速度繁殖起来,不要方!不要方!产生大量的抗体,以最快的速度识别入侵的新冠病毒。虽然我的生命只有短短几天,但我不后悔曾来的这个世上。
吞噬细胞:我来了!疯狂吞噬吧!吞!吞!吞!
新冠病毒:体液中含有大量的抗体,速度!速度入侵细胞!
B细胞:不好了,新冠病毒入侵细胞了!
效应T细胞:铛!铛!铛!还有俺啦!让俺来和淋巴因子一起,捉住被病毒感染的细胞(靶细胞)吧。
杀伤细胞(K细胞):杀!杀!杀!所有被感染的细胞让我来全面净化吧。
靶细胞:谢谢你K细胞,让我解脱了。
众免疫细胞:欧耶,俺们已经成功消灭了入侵的新冠病毒!
新冠病毒(从呼吸道逃入空气,在气溶胶中存活的少部分):我恨啊!明明都已经系统升级了,而且暗中偷袭,怎么这么快就全军覆没了?
大脑,以及一众非免疫细胞:刚才发生了什么?好像什么都没有发生吧?
中国的平头老百姓是啥都不懂的、啥都做不了的、啥都不想做的贱民吗?
英雄的老百姓关心美国,因为它就横亘在面前。
“Because it's there.”
因为山就在那里,所以英雄的老百姓就想征服一下呐,人类的天性而已,家畜或许不能理解。
全世界所有厉害的东西,中国的平头老百姓都关心:上至国际空间站,卡西尼,奥陌陌,旅行者;下至下水道油布包,煮饭仙人,圆珠笔尖,还有猛禽,幽灵,高精狙,福特号,电磁炮,可燃冰,盾构机,大豪斯,大牛排,电瓶车,鸟语花香,老虎大象,GPS,NMD,M1p,RTX,诺贝尔,太平洋。
我想要的不多。你给不了,我就自己想办法。