新冠病毒会不会出现ADE效应？ 第1页

研究表明，突变可能使冠状病毒更具传染性，更易感染人类细胞

4月30日，位于美国新墨西哥州的洛斯阿拉莫斯国家实验室（Los Alamos National Laboratory，LANL）在预印本网站BioRxiv上传了一篇新型冠状病毒研究论文[1]。论文第一作者为因艾滋病研究而闻名的贝特·科博（Bette Korber）博士。

这项研究分析了GISAID（全球共享流感数据倡议组织。总部位于德国慕尼黑，数据来源于全球14000名研究人员和1500个机构的共享，是目前全球最大的流感及新型冠状病毒数据平台。）数据库里的4535个新冠病毒核酸序列（图1）。

随着研究进展，该团队发现了各个地区SARS-CoV-2的14个突变：中国有在S1NTD有特征性的H49Y毒株，美国华盛顿州RBD有G476S毒株，比利时融合肽HR1有S943P毒株，冰岛有A831V毒株。（表1）。除了D614G，新冠刺突蛋白中的所有其他突变仍然很少见；尽管如此，他们仍将对其进行潜在的免疫学监测。

G614毒株最早在今年3月份被发现并上传至GISAID。这比实际出现的时间大约延迟2周左右，在最初上传时，这个毒株只出现了7次。但在后续的跟踪研究中，研究人员对GISAID数据的采样发现G614在3月份以惊人的速度增长，其分布地域正在不断扩大并蔓延至全球。

研究人员称，G614在1月15日之前在欧洲形成。该突变株于从2月初开始，就在欧洲传播并且迅速蔓延。在3月1日前，G614基本集中在欧洲，其他地区所占的比例不大。但后来，G614扩散至全球，比例越来越大。到3月中旬，它已成为美国东海岸最常见、最具侵略性的菌株（图2）。

而随着G614进入一个国家，就会迅速成为该国的主要流行毒株，目前已经成为全球最主要的毒株。这提示，在3月以后，全世界流行的病毒可能为欧洲流行病毒的次生流行（图3）。

这一现象的原因可能是这种穗蛋白特定突变会影响病毒外部的突刺蛋白（Spike proteins）：D614可以与临近的T859原聚体形成氢键，使S1和S2亚基相连；而G614可以使S1和从S2分离，易于病毒与受体细胞发生融合。

研究人员还推测，G614可能也影响病毒对中和抗体的敏感性，能够介导免疫逃逸效应（Antibody-Dependent Enhancement，ADE），并促进病毒发生针对抗体的逃逸，使康复患者再次受到感染。因此，具有G614病人可能病情更严重，而且更可能发生重复感染（图4）。

研究人员发现，G614的突变使得病毒更易与受体细胞发生融合，增加其传染性。在核酸检测当中，G614也显示出比D614更高的病毒载量（图5）。

研究同时发现，G614患者的病毒载量显著高于D614病人，所以更容易传播给其他人。并且，G614毒株感染者病情重于D614，增加感染者住院的概率，G614病人收入ICU率提高了约2.4倍（图6）。

以研究样本为例：D614毒株感染者门诊患者、住院患者和ICU患者分别占比：2.608%：61.739%：35.652%；而G614毒株感染者门诊患者、住院患者和ICU患者分别占比：6.289%：54.716%：38.993%（图7）。

研究另外还发现，比利时流行的S943P很可能是在不同毒株感染同一宿主后发生重组形成的。S943P毒株突变在融合区附近，并可通过不同毒株之间的重组而扩散。这表明多个毒株在同一区域循环，并且多个适应性增强突变在同一毒株中组装，使其比不同的原始菌株更具致病性。这说明多次感染造成的病毒重组是可能发生的。

针对新冠病毒开发的疫苗和抗体类药物有很多是靶向刺突蛋白，防止其与受体结合的。目前至少有62种正在研发的疫苗，其中大部分研究的主要研究对象都集中在突刺蛋白上。刺突蛋白的重大突变可能会阻止这些疗法发挥作用。

这项研究对于研究新冠病毒的传染性、发病机理、和疫苗研制都有重要的作用。研究结果显示，新冠病毒正在迅速地高度适应人类，毒力和传染力都变得更强。

参考文献：

[1] Korber, B, Fischer, W., Gnanakaran, S, Yoon, H, Theiler, J, Abfalterer, W, Hengartner, N, Giorgi, E., Bhattacharya, T, Foley, B, Hastie, K., Parker, M., Partridge, D., Evans, C., Freeman, T., de Silva, T., McDanal, C, Perez, L., Tang, H, Moon-Walker, A, Whelan, S., LaBranche, C., Saphire, E., Montefiori, D., on behalf of the Sheffield COVID-19 Genomics Group, Tracking changes in SARS-CoV-2 Spike: evidence that D614G increases infectivity of the COVID-19 virus, Cell (2020).

[2] Grubaugh, N.D., Hanage, W.P., Rasmussen, A.L., Making sense of mutation: what D614G means for the COVID-19 pandemic remains unclear, Cell (2020).

[3] Newer variant of COVID-19-causing virus dominates global infections, Retrieved July 2, 2020.

[4] How a mutation on the novel coronavirus has come to dominate the globe, Retrieved July 2, 2020.

[5] How that preprint about a 'more contagious strain' of coronavirus changed in peer review, Retrieved July 2, 2020.