如何评价默沙东新冠口服新药 Molnupiravir？第1页

dao-bi 网友的相关建议:

我是在另外一个问题下收到的邀请，我想说下，对于药物，不要轻易使用特效药三个字

以免有人说我针对国外的药物，我对于国内的药也是这个态度：现在的药物用「有效药物」来描述就够了，而不是「特效药」。

当然有效药也可喜可贺，我说这个不是说想否定这款药，说它不行。只是天天说特效药，回头又有人说夸大宣传，我们正经科普也遭殃。

针对病毒的特效药，比如治疗丙肝病毒的药物：HCV是第一个被“直接抗病毒药物”（DAA）攻克的病毒，抗病毒药物可以治愈95％以上的丙型肝炎感染者。^[1]

说点题外话

面对传染病，我们一共有5个评价等级：控制、消除疾病、消除感染、根除、灭绝。^[2]

现在被人类根除的不止是天花了，还有脊髓灰质炎（2型和3型）^[3]，有1型脊髓灰质炎的目前还剩两个国家：阿富汗和巴基斯坦。

——其实根除传染病，一般都得一个个国家的来，而不是说全世界一起同步进行。只不过新冠这一次很多国家集体摆烂。

动物传染病里人类也根除了一个：牛瘟。^[4]

讲一讲正题

Molnupiravir这个药怎么样呢？

这款药，我之前的文章里提到了它的2期结果^[5]，可以更快地清除人体内病毒，缩短有传染性的时间，在澳大利亚也已经获得临时决定权。

现在公布的是3期结果，根据新闻稿显示：Molnupiravir 在 3 期研究的积极中期分析中，与安慰剂相比，轻度或中度 COVID-19 患者的住院或死亡风险降低了约 50%。^[6]

总共分析了775名患者的数据，现在中期效果足够好，已经停止招募，样本量也接近了预期样本量，达到了1550名患者。

Molnupiravir降低了所有主要亚组的住院和/或死亡风险；疗效不受症状出现时间或潜在危险因素的影响。
基于现有病毒测序数据的参与者(约40%的参与者)，molnupiravir在病毒变体Gamma、Delta和Mu中显示了一致的疗效。
在中期分析中，molnupiravir将住院或死亡的风险降低了约50%，7.3%接受molnupiravir的患者在随机分组后的第29天住院或死亡(28/385)，而安慰剂治疗的患者为14.1% (53/377)。

不良反应上：

在molnupiravir和安慰剂组中任何不良事件的发生率均可比较(分别为35%和40%)，药物相关不良事件的发生率也具有可比性(分别为12%和11%)。
与安慰剂组(3.4%)相比，molnupiravir组(1.3%)因不良事件而停止研究治疗的受试者较少。

Molnupiravir是一款RNA聚合酶抑制剂，针对RNA病毒的广谱抗病毒药物，冠状病毒方面，它的前辈还有利巴韦林、瑞德西韦。

这类药物把自己和RNA聚合酶结合，病毒RNA就结合不上去了，最后合成的就是假病毒，没有感染性。

一般情况下，广谱的抗病毒药物效果可能达不到某些朋友想象的那样，「吃下去就能很快见效，然后得到明显改善」。只能说在早期服用可以改善整体预后。

而且过于广谱的RNA聚合酶抑制剂还可能干扰人体细胞的运行，所以也得看看三期具体的不良反应情况。

参考

rewrgf 网友的相关建议:

At about $700 per course, it costs nearly half the price of Regeneron’s $1,250 cocktail, and a third of GSK’s $2,100 treatment. It is less effective, however: Antibody cocktails have had a success rate of 70% to 85% in reducing hospitalization and death.

其实吧，有钱都不是事，单抗的有效率比这个更高。

茶队和ig真的应该一人来几针单抗的，与 TI相比，这个价格真不贵（更何况单抗还有国产的，更便宜）。其他队也可以都买一些备着，以防某一天被茶队传染。

至于为啥有单抗美国死人还是这个速度，盲猜主要原因是医疗挤兑，医院都进不了什么神药都是白搭……

不过给谁医疗不给谁医疗，这个是可以调节的。所以进入2021，美国精英死于新冠的新闻，似乎真的少了很多……

Famous people who died from the coronavirus, COVID-19

可以拿名人死于新冠的速度和全美国人死于新冠的速度随时间的变化做个对比，结论似乎很显然。

paizhaorushi 网友的相关建议:

谢各位老铁们邀啊。

虽然老夫常年贩卖焦虑为乐吧，

但各位你们也许不知道，其实老夫也是贩卖希望的鬼才级选手……

下面就请接下老夫贩卖的大号定心丸一枚~

——首先咱照例走一篇paper，请品鉴^[1]：

10月1号《柳叶刀》新鲜上线，标题：

Molnupiravir和法匹拉韦联合用药可增强新冠病毒仓鼠感染模型的抗病毒功效

光看标题就让人浮想联翩啊有没有？

Molnupiravir刚刚实锤了50%减少重症/死亡风险，

然后转过身这货还能跟另一款已经实锤有效的法匹拉韦联用。

联用之后能不能1+1≥2暂且不提，

至少必将到来的耐药性突变可以推迟一丢丢吧？

并且这篇paper带来的定心丸还不止题目上一目了然的这些，

具体的咱下面慢慢品鉴。

虽然相比默沙东官方搞的三期临床，比利时鲁汶大学这个仓鼠模型试验略显寒酸，

但他们另辟蹊径，也得出了几个亮眼睛的结论，比如：

When animals were treated with a combination of suboptimal doses of Molnupiravir and Favipiravir at the time of infection, a marked combined potency at endpoint is observed.

简单翻译：Molnupiravir和法匹拉韦联用的功效明显。

——请品鉴：

上图是感染并用药四天后各组仓鼠肺部组织每mg病毒RNA拷贝数。其中横轴从左到右分别是安慰剂组、法匹拉韦组、molnupiravir组，以及联合用药组。纵轴是每mg肺组织的RNA拷贝数；各组中间的短横线是中位数。

而且吧，鉴于两者都作用于RDRP，且原理相仿……既然（居然）这两者可以联用，那么瑞德西韦和利巴韦林这类的是不是也可以联用？是不是甚至可以搞个RDRP敌后特工队鸡尾酒疗法？

Infectious virus titers in the lungs of animals treated with the combination are reduced by ∼5 log10 and infectious virus are no longer detected in the lungs of >60% of treated animals.

简单翻译：高危暴露第一时间联合用药（150+300 mg/kg）的仓鼠，肺部组织病毒滴度直接减少5Log10（10万倍），并且超过60%的仓鼠实现了病毒完全清除。

咱来解读解读这一部分呗。

那些用药量啊，log10啊，百分比之类的定量数字咱统统先不管，毕竟人鼠殊途……

但就现如今绝大多数国家/地区的防疫机制来说，

光是高危暴露后第一时间用药有效这点，就价值万金。

翻译成人话来说，这就相当于——

阻断

When start of treatment was delayed with one day a reduction of titers in the lungs of 2.4 log10 was achieved.

简单翻译：用药时间异常重要。拖延一天用药，肺部病毒滴度就只能减少2.4log10（250倍）……

这一条其实是在印证上面的说法——及时用药非常重要。

毕竟，正如大佬们所说，线性增长的药物吸收要想打败指数增长的病毒复制，时机是关键，晚了就真的来不及了。

Moreover, treatment of infected animals nearly completely prevented transmission to co-housed untreated sentinels.

简单翻译：对于已经感染的仓鼠，用药后几乎可以完全阻断传播，并且是阻断同一家庭场景下的传播（当然了，是拿仓鼠模拟的家庭场景）。

这又是让人喜出望外的一颗定心丸啊朋友们。

这货不光能阻断感染，还能阻断传播可还行？甚至还是家庭传播这种臭名昭著的高危传播场景可还行？

以上几条总结下来就是：

小分子+口服+鸡尾酒疗法+暴露后阻断感染+感染后阻断传播

咋样，咱这贩卖希望的姿势得还可以吧？

二、

以上的定心丸说明了一个道理，Molnupiravir这50%的防重症防死亡，可能最大的意义不在于疗效数字本身，而在于：

首先呢，这货（联用法匹拉韦）口服+阻断感染+阻断传播，对于清零策略来说，简直就是开挂级别的超能力，可以极大降低实现清零的门槛。

然后呢，这货（联用法匹拉韦）用药时机晚一天，疗效立马天差万别，这一特点使得某些流调/检测拉跨的地方注定无缘享受新药福利……因此说不定可以倒逼某些地方加强流调/检测——而有效流调和充分检测，本身正是实现清零的前提条件。

总之就看各国各地区感不感兴趣了。

（不过老夫盲猜一下啊，绝大多数国家/地区应该都不会感兴趣吧……）

三、

最后还是干回老本行吧，贩卖点焦虑得了。

抗病毒药物，只要不搞鸡尾酒，耐药突变就是必然结局，区别只在于早晚。

Molnupiravir这货太新，暂时不好说它的耐药突变是啥造型，但咱不妨参考一下同类型的瑞德西韦呗~

这话说有好事分子，拿瑞德西韦去跑连续传代，13代就选出了耐药株（并且只需要单个突变位点就够）……

——请品鉴^[2]：

上图是VeroE6-ACE2-TMPRSS2细胞系分别用500 pfu/ml的六种变异毒株感染后再使用瑞德西韦，起到抑制效果所需的浓度。纵轴是抑制效果百分比，横轴则是抑制浓度。

可以看到瑞德西韦对带有NSP12:E802D（和E802A）突变的毒株，抑制效果明显打了折扣。

并且吧，这个NSP12:E802D突变已经不再是in vitro的威胁，

它已经存在于真实世界，最近还刷出了11%的相对增长率，

——请品鉴：

惊不惊喜意不意外？

参考

li-jie-1-2 网友的相关建议:

大家还记得“杀生丸”吗？

当时他还在知乎推荐瑞德西韦来着。

推荐“神药”的多了。

但是！药再神，也得有个前提：

要早吃。越早越好。

我记得他推荐瑞德西韦的理由是，轻症时早用药，努力阻止向重症恶化。

治流感的奥司他韦，没记错的话也是最好一出现症状24小时之内就服药。

道理很简单，再怎么神的药，能做到让已经纤维化的肺部重新恢复血肉鲜活吗？

你不趁着轻症时肺还是好的就用药，难道要拖到重症肺已经烂了再用药？

所以，他当时推荐瑞德西韦，我在评论区回复的是“必须搭配应收尽收，应检尽检，应治尽治来使用”。

光有神药还不行，还得搭配神机妙算。

否则，拖的越久，门槛越苛刻，越是浪费时机。

zhuangshilihe 网友的相关建议:

这两天，另外一个新冠口服药Molnupiravir也公布了结果。

我已经分析了两个药物，分别是美国再生元的抗体鸡尾酒疗法REGEN-COV和日本盐野义的口服抗病毒药物S-217622，睡前简单说下默沙东的Molnupiravir。

一

还是先说抗病毒药物的原理，我复制中午那段话，之前是分析猫传腹治疗药物GC376和GS441524的。

**************

GC376是3CL蛋白酶抑制剂，GS441524是RNA转录抑制剂。在谈论它俩的作用原理和药效区别之前，先说一点关于病毒的基础知识。

如咱们前面说的，FIPV（猫传腹病毒）是一种冠状病毒，而冠状病毒是单链RNA病毒，病毒本身并没有完整的细胞结构，只有蛋白质和RNA组成，它的复制必须在宿主细胞中完成。

想要生产，得有材料。在冠状病毒的复制过程中，RNA先会编码出一个大的多聚前体蛋白，然后这个蛋白水解产生功能蛋白，而在水解过程中，起到关键作用的就是3CL蛋白酶。在复制过程中，另外一个重要的酶是RNA聚合酶。

376就是抑制3CL蛋白酶，441则是RNA聚合酶的竞争性底物，两者都可以终止冠状病毒的复制。

**************

盐野义的S-217622是3CL蛋白酶抑制剂，而默沙东这个Molnupiravir是RNA聚合酶抑制剂。实际上大多数冠状病毒的小分子药物，作用机制都是这两个中的一个，包括Remdesivir，GS-441524其实是Remdesivir的母体核苷。

二

目前数据还没有发在预印本网站上，根据目前获得的信息，默沙东的这项的III期临床是对轻/中症非住院患者口服Molnupiravir及安慰剂的对比评估，在全球多个国家开展，其中拉丁美洲 (55%)、欧洲 (23%) 和非洲 (15%) ，有80%的患者感染的是Delta、Gamma或Mu变异体。

中期数据来自8月5日之前的774名患者分析，结果显示，安慰剂组中有53人（14.1%）出现住院或死亡，而molnupiravir组中该数字是28人（7.3%）。在随机入组后的29天内，安慰剂组中有8人死亡，而molnupiravir组中该数字是0。

研究结果显示，molnupiravir将患者的住院或死亡风险降低了约50%。根据其中40%患者的病毒基因测序结果，molnupiravir对Delta、Gamma以及Mu的功效一致。

而在安全性方面，安慰剂组和molnupiravir组中分别有40%和35%的患者出现了不良事件，分别有3.4%和1.3%的患者因为不良事件终止临床试验。

由于临床试验结果非常积极，III期临床的招募提前停止了，默沙东准备尽快向FDA提交EUA申请，并在全球范围内提交申请。

如果获批，molnupiravir将成为全球首个新冠口服抗病毒药物。

三

关于新冠口服药的意义、对于新冠疫情的影响、这些药物的可及性，我在再生元和盐野义两条微博里都有提到，感兴趣的朋友可以再去翻一下。

再生元REGEN-COV：

盐野义S-217622：

实际上，抗病毒药物的研发远高于抗细菌药物。就像我之前说过的，时至今日，普通感冒（common cold）在某种意义上仍然是「不治之症」。人类历史上从来没有哪款药物消灭过病毒，唯一通过疫苗大规模接种根除的病毒也只有天花一种病毒。

无论有没有疫苗，过去所有的大流行最终都会消退，区别只是在于我们付出的代价有多大。而研发疫苗以及药物的核心意义，便是挽救更多的生命。

在Delta全球肆虐之时，在2021年北半球的冬天即将到来之际，希望我们能够拥有更多的护盾和武器。

sywx 网友的相关建议:

默默地把默克制药--MRK加入关注名单。

效果如何，市场自会告诉你我答案。

zhi-hu-zhe-ye-20-44-62 网友的相关建议:

这个问题最近被讨论了很多次，从最初积极的III期中期临床数据，降低50%住院率，未出现死亡！这个数据看起来确实很积极乐观！

关于Molnupiravir，有两点大家一定要客观理智对待：

（1）临床前数据和临床试验

可能作为非药物化学专业，或者说非抗病毒药物研发专业的朋友，一般只会注重结果，也就是两个关键词：降低50%，无死亡！

如果要真正看待一个药物如何，还是应该充分了解它的整个研发过程！

（2）安全性，目前这个药物最被质疑的一点就是基因毒性，本来核苷类药物毒性就已经是一个很大的问题了，molnupiravir致基因突变的机制更是把毒性问题“放大”了！

目前，口服抗新冠药物疗程大多都是五天，短期给药兴许可以降低molnupiravir本身毒性的问题，不过还是希望FDA能够全面考察其安全性！现在已经不那么着急去批准或者授予紧急使用权限，很多有潜力的分子已经推得很快了，不能因为抢占市场而不顾一切加速评审！

目前推进较快的口服抗新冠小分子药物：

罗氏的AT527

辉瑞的PF-07321332

盐野义的S-217622

药物研发本就是高风险，高投入，长周期，如果上市，同样也是高回报的行业！

新冠疫情的紧急性，已经极大的加快了抗新冠药物的评审了，希望在有希望的时候，稍微慢下来，充分评价！

fung-steel 网友的相关建议:

可能大家太需要一些新冠的正面消息提振了，我觉得还是谨慎乐观吧，这药可能有基因毒性。讲讲抗病毒药Molnupiravir和新冠疫苗比，优势在哪里。

1.这款药强调治，针对多种病毒；而疫苗强调防，针对少数病毒亚型。

Molnupiravir能降低轻症发展为重症的症状，适用于delta、gamma等多种新冠病毒亚型和很多其他非新冠疾病，Molnupiravir强调的是治。

而新冠疫苗只抗一部分亚型新冠病毒，疫苗主要是防。从数据来看，目前1代Moderna或BioNtech的mRNA疫苗对Delta毒株的防御效果已经降低了。势必要不停更新疫苗，进一步防护。

当然，也不是说Molnupiravir就真的可以抗所有病毒，病毒在体内进化速度很快，病毒一定概率会逃逸Molnupiravir。

所以从适用范围和适应症上，Molnupiravir适用范围很广，未来也有机会应用于其他病毒治疗，甚至成为一些鸡尾酒疗法的组成部分。

2.Molnupiravir是小分子药物，生产成本很低。

mRNA疫苗的生产难度国内很多公司都见识过，短期内做到像Moderna/BioNtech，哪怕做到CureVac这个水平都很难。

首先是mRNA疫苗专利问题很复杂，mRNA元件专利、mRNA密码子优化、纳米脂质体的阳离子脂质专利、四种脂质成分配比专利都能卡脖子卡好久，几大巨头内部都在专利战。

另外mRNA疫苗生产工艺上，做稳定很不容易。

相比较而言，Molnupiravir这类小分子合成工艺简洁，哪里都能生产，成本也低，就很香。

其实国内除了把风口放在mRNA疫苗上，多推推抗病毒小分子化合物也可以啊，赛道过热也不是好事。

3.Molnupiravir口服即可。

谁都喜欢用口服药，自己能吃，节省多少医疗资源，还做什么静脉输注啊。

总结来说，Molnupiravir是一种新冠治疗药物，有药效、有它的优势，但也不是万能的。

另外一个比较严重的问题是基因毒性。核苷类似物的药物都很容易搀入到人的DNA或RNA造成基因毒性，有人写过了，我就不再赘述。具体可以看这个链接。

所以，谨慎乐观哦。

brave2018 网友的相关建议:

自从新冠疫情发生以来，各国政府都是各种骚操作，谎言满天飞。下面我们就先揭一揭谣言吧。

大名鼎鼎的瑞德西韦。这个骗局由于众所周知，骗不了人了，就不废话了。
流感死亡率千分之一。流感对不同人种的死亡率如果相差巨大的话，有可能有些人种能够达到千分之一的地步，但是大多数人，死亡率估计在十万分之几。下表是国家卫健委的2019年全年的流感数据。死亡率是十万分之八点六。

我们再来看新加坡国家传染病中心的数字，在2009年4月至9月的N1H1流感高峰期，本地至少有27万人感染了流感，并且导致18人死亡。计算下来死亡率约为十万分之六点六。

再说一个，在90年代初，禽流感导致死亡可是要上新闻联播的。安徽一个孕妇因为禽流感身亡，上了新闻联播，几天后，福建一位老伯又因为禽流感身亡上了新闻。考虑到那时候人员流通较少，病毒传播并不快，死亡人数少，所以能够上新闻。这也说明流感的死亡率极低，跟千分之一差着数量级的关系。流感千分之一的死亡率大概是流传最广的谣言了。之前死亡率最低的新加坡，由于德尔塔毒株的广泛传播，6月份以来的死亡率已经超过千分之一了。

3. mRNA有效率高达95%。8月10日路透社报道，美国权威医疗机构梅奥医学中心（Mayo Clinic）对超过5万名冠病病患进行的一项研究显示，辉瑞疫苗的有效性则从今年年初的76%下降到7月份的42%。https://www.zaobao.com.sg/realtime/world/story20210810-1180224，说明辉瑞对原始毒株的有效性也就76%。当然面对德尔塔，以新加坡的数据来看，基本就是有效率为0. 现在新加坡政府不公布感染人群中完全接种者的比例，但是我可以很容易得出比例。比如说现在新加坡的接种率是83%，感染人群中完全接种者的比例是83.5%+/-1%。

在疫情郑智化的今天，默沙东的新冠口服药，说实在的，有瑞德西韦和95%的疫苗之前车之鉴，对这个数据也秉持怀疑的态度。不过50%的有效性，看起来好像吹水不严重。还有一个要考虑的是安全性，尤其是长期安全性没有得到证实。所以还是继续观察吧！

wangzihao-14 网友的相关建议:

大成拳的阴招儿挺多的，封眼、插眼、戳喉、踩脚摁倒打百汇、上星、哑门、濂泉、人迎……

我该怎么证明自己是正当防卫呢？

如何评价默沙东新冠口服新药 Molnupiravir？的其他答案点击这里

如何评价默沙东新冠口服新药 Molnupiravir？第1页

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阻断

小分子+口服+鸡尾酒疗法+暴露后阻断感染+感染后阻断传播

二、

三、

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