陕西新一轮九价 HPV 疫苗网上开抢，不到一分钟被抢完，九价 HPV 疫苗为什么这么难抢？ 第1页

要说为什么难抢，最根本的原因一定是“供不应求”供应量少了，需求量大了，自然就需要抢了。

现代社会信息爆炸，人们可以快速接触到各种信息，而这些信息本身也会催生出很多需求。我在知乎的第一个回答，就是HPV的，当时只是恰好看到讨论HPV病毒体外存活时间的问题，又恰好当时我发邮件给美国CDC求教过HPV的问题，于是就顺便答了一个问题，也算开启了我的知乎之旅。

而这个回答之后，有很多知乎的朋友因为恐HPV给我发了很多消息，从这个角度来说，人们对自身健康的关注随着生活水平的提高而日益增加，体现在人们更注重养生，各种体检套餐火热，那么再更进一步，愿意提前接种疫苗预防疾病，也就是很自然的事。

现在很喜欢把hpv疫苗称之为“宫颈癌疫苗”这个名称不能说不对，但是严格来讲不够严谨，因为这种疫苗并不是直接预防宫颈癌，其作用机理是通过预防HPV病毒感染。同样，人类有很多癌症的发病和HPV病毒感染有关，例如宫颈癌，肛门癌，甚至部分口咽癌，我记得曾经看到过一篇文献提到，所有种类的癌症中大约有百分之五的癌症和HPV感染可能具有相关性。（下引文献3中有提及“4.5% of all cancers worldwide (630,000 new cancer cases per year) are attributable to HPV: 8.6% in women and 0.8% in men.”）

其中和HPV感染关联性最大的癌症，就是宫颈癌，为什么感染HPV病毒会成为癌症的诱因呢？HPV是human papilloma virus首字母的简称，翻译过来就是人类乳头状病毒，这是一种无囊膜的双链环状DNA病毒。这种病毒被人感染后，有一定几率会诱发人类皮肤黏膜的鳞状上皮异常增殖，当然也有一些虽然感染了人，但是可能没有诱导出症状，这一类隐性感染的患者类似现在讲的无症状感染者，正是因具有隐蔽性，同时HPV病毒又具有多种亚型，所以HPV病毒广泛传染扩散开来。

目前认为，HPV病毒在人体通过两种方式传播，一种是感染扩增通路，说的通俗点就是病毒颗粒脱落下来，通过宿主细胞扩散增殖，这种方式只是在人体中完成复制增殖和传播，但因为不会整合进人的基因中，所以一般认为也不会致癌，多数是一过性感染。

而第二种被称为“转化通路”，高危型的HPV病毒在复制过程中，会整合进入基因组。E6和E7蛋白过度表达^[1]，长此以往，如果运气好HPV被免疫系统清除（占大部分），则不会诱发癌症。但如果运气不好，HPV逃逸了免疫监控，随着天长日久，就容易诱发癌变。（目前也有针对E6/E7等为靶点的一些药物在进行研发，或许将来会有办法干预避免。）

当然，更好的办法就是找出几种感染率高，被感染者多的高危HPV亚型，避免人们感染这些高危亚型的HPV，这样就可以避免HPV诱发癌症。于是应运而生的出现了现在的HPV疫苗，理论上来说，通过广泛注射这种疫苗，预防相应感染后，自然就可以预防包括宫颈癌在内的部分和HPV感染相关的癌症。（所以男性也可以打，一方面男性可能可以预防一些包括阴茎癌，肛门癌等同样和HPV感染相关的癌症，另一方面男性如果打四价或九价也可以预防部分尖锐湿疣。当然最重要的是，男性预防了HPV病毒的感染，实质上与之发生关系的女性也同样会避免感染HPV病毒。）

就在去年，世卫组织发布了《加速消除宫颈癌全球战略》^[2]我国卫健委表示全力支持相关战略，其中提出要在2030年前，实现以下目标：

90%的女孩在15岁之前完成HPV（人乳头瘤病毒）疫苗接种；70%的妇女在35岁和45岁之前接受高效检测方法筛查；90%确诊宫颈疾病的妇女得到治疗(90%癌前病变阳性妇女得到治疗，90%浸润性癌病例得到管理)。

目前我国推荐的疫苗，最佳的接种时间，是9到16岁的女性。之所以是这个时间，主要是因为疫苗接种最好的时期，是第一次性生活之前，而我国的平均性生活年龄差不多就是这个时候。而如果已经有过第一次性生活，预防的效益也会因此下降一些，是否接种可以咨询临床医生，也可以根据自己的经济情况考虑。

如果说接种疫苗是第一条防线，那么后续依据科学的指导进行定期的筛查和跟踪管理，也是同样重要的，并且这两者是并行不悖的，即要筛查，也推荐接种疫苗。不是说接种了疫苗就可以不筛查，也不是说因为可以筛查就不注射疫苗。

主要原因是，接种疫苗后，还可能感染未受疫苗保护的其他亚型。其次还有些人可能因为各种原因未能产生理想的保护效力。而即使定期筛查，要想干预已感染的hpv，以现有医疗技术也比较困难，目前也缺乏有效的手段来阻止其癌变，更多的是通过追踪观察来发现是否有癌前病变并及时治疗治疗。

根据2015年我国做出的癌症数据统计，我国一年新发宫颈癌如下：

除此以外“HPV感染除了可引起子宫颈癌外，还导致全球每年约3.5万例肛门癌、1.3万例阴茎癌、8 500例外阴癌、1.2万例阴道癌、2.9万例口咽癌、4 400例口腔癌和3 800例喉癌，分别占各自癌种全球年新发病例的88.0%、50.0%、24.9%、78.0%、30.8%、2.2%和2.4%。”^[3]

2019年时，我国的中华预防医学会疫苗与免疫分会发布了《子宫颈癌等人乳头瘤病毒相关疾病免疫预防专家共识》里面有提及，我国的一些统计显示。

“我国子宫颈正常女性中HPV感染率是11.2%（9.4%~13.4%），常见的高危HPV型别（感染率）是HPV52（2.8%）/16（2.7%）/58（1.7%）/18（1.1%）。”
子宫颈鳞癌患者中高危型HPV感染率为97.6%，其中HPV16是最常见的型别（76.6%），其次是HPV18（7.9%）/31（3.2%）/52（2.2%）/58（2.2%）；子宫颈腺癌患者中高危型HPV感染率为74.5%，HPV16/18也是最常见HPV型别，感染率分别是35.1%和30.6%。

根据这些数据来看，我国的女性，即使在第一次性生活前接种二价疫苗（16和18）获得免疫保护后，也可以具有约84%的保护率。而如果接种九价，则可以达到92.1%。

这两个数字是较为相近的，从获益上来说，也较为相似。所以真正基于公共政策的制定来说，其实更推荐在第一次性生活前这个时间上，去接种疫苗，哪怕只是二价的，也比拖延等待九价更好。（因为宫颈癌从感染HPV到发展成为癌症，往往需要十年甚至更久的时间，目前的研究主要针对预防感染和疾病等方面，对于接种疫苗后到底能降低多少宫颈癌的发病，目前其实缺乏高质量的证据，同样也就无法对比九价相比二价，在预防宫颈癌的意义上，到底差距多大。）

对于具体的HPV疫苗接种后，保护力有多少，风险和安全性如何，我贴出《子宫颈癌等人乳头瘤病毒相关疾病免疫预防专家共识》中的数据供大家参考，有兴趣的朋友可以直接去找来阅读全文。

1．在预防感染方面的效果：

一项对全球2007年1月1日至2014年2月28日之间发表的有关HPV疫苗（此期间上市的HPV疫苗为双价和四价HPV疫苗）效果系统评价研究显示，在疫苗接种率≥50%的国家，在13~19岁的年轻女性中，接种HPV疫苗后比接种前HPV16/18型感染减少了68%，HPV31/33/45型感染减少了28%，这表明存在交叉保护；在疫苗接种率<50%的国家，在13~19岁的年轻女性中HPV16/18型感染减少50%，没有显示存在交叉保护；高疫苗接种率可降低更多感染和疾病发生的风险。且HPV疫苗对16/18型感染的预防效果在小年龄组（13~19岁）中高于大年龄组（20~24岁）[126]。



最新发表的双价HPV疫苗真实世界研究数据显示，完成3剂次程序的20~22岁女性中HPV16/18型感染大幅降低（89.1%~95.5%），HPV31/45/52感染也大幅下降（71.9%~85.1%），提示存在交叉免疫[127,128]。



另一项对四价HPV疫苗真实世界使用十年的系统评价结果显示，与同期未接种疫苗者相比，HPV6/11/16/18感染在澳大利亚18~24岁女性完成3剂免疫程序者中降低了86%，至少接种1剂者中降低了76%；在美国14~24岁女性至少接种1剂者中降低了89%；HPV16/18感染在澳大利亚≤25岁女性中下降了75%~80%，在20~29岁的美国女性中下降26%~56%；HPV6/11感染在澳大利亚≤25岁女性中下降了75%~88%，在美国青少年和20~29岁女性中分别下降70%~80%、40%~50%；四价HPV疫苗对疫苗型别感染的预防效果在小年龄组中高于大年龄组[129]。



2．在预防生殖器疣方面的效果：

对纳入6篇四价HPV疫苗的Meta分析结果显示，在疫苗接种率≥50%的国家，在13~19岁的年轻女性中，接种HPV疫苗后比接种前肛门生殖器疣减少了61%；此外，在15~19岁男性、20~35岁男性以及20~39岁女性中，生殖器疣减少的百分比分别为：34%、18%、32%。在疫苗接种率<50%的国家，在15~19岁的年轻女性中肛门生殖器疣减少14%，没有显示群体保护效应[126]。



对四价HPV疫苗上市后在真实世界应用十年的系统回顾分析结果显示，在疫苗接种率高的国家，生殖器疣发病率显著下降，特别是小年龄组中下降最明显，澳大利亚在接种疫苗后4年，生殖器疣发病率在10~19岁女性中下降85%~87%，在20~29岁女性中下降62%~67%；丹麦在接种疫苗后5年，生殖器疣发病率在12~15岁女性中下降43%，在16~17岁女性中下降55%，在18~19岁女性中下降39%，在20~21岁女性中下降21%，在22~25岁女性中下降12%，在26~29岁女性中下降6%；在未接种疫苗的年轻男性中也观察到生殖器疣发病率的下降，表明接种四价HPV疫苗产生了群体保护效应[129]。一般情况下，接种3剂疫苗对生殖器疣的保护效果最高，瑞典10~16岁女性在接种疫苗后4年，生殖器疣发病率在3剂次、2剂次和1剂次的接种者中分别下降82%、71%、69%。



3．在预防子宫颈细胞学和组织学异常方面的效果：

美国一项对2008—2012年18~39岁CIN2+病例的哨点监测数据分析显示，接种HPV疫苗（此期间美国上市的HPV疫苗为双价和四价HPV疫苗）可降低CIN2+发生率，18~20岁人群中所有监测点女性的CIN2+发生率都有持续大幅的显著下降，下降范围从俄勒冈州的82%到加利福尼亚州的94%（P<0.001）；21~29岁人群的CIN2+发生率在康涅狄格州和纽约州监测点显著下降（康涅狄格州下降23%，纽约州下降40%，P<0.001），但在俄勒冈州（12%，95%CI：-6%~34%）和加利福尼亚州（13%，95%CI：-7%~37%）略有上升；30~39岁人群的CIN2+发生率无显著变化[130]。



双价HPV疫苗上市后的研究结果显示，芬兰使用双价HPV疫苗十年后，与未接种女性相比，16~17岁接种女性任意HPV型别导致的CIN3+下降了66%[127]；苏格兰20岁女性子宫颈癌筛查结果显示，使用双价HPV疫苗的人群CIN3降低了59%[128]。



对四价HPV疫苗上市后在真实世界应用十年的系统回顾分析结果显示，澳大利亚四价HPV疫苗接种项目实施5年后，与未接种女性相比，维多利亚12~26岁接种女性的低度和高度子宫颈细胞学异常分别下降34%和47%，20~23岁组下降幅度最大（分别为47%和48%）；加拿大14~17岁疫苗接种者低度细胞学异常下降约20%~45%；丹麦进行的全国研究表明，12~20岁人群不典型增生及更严重疾病下降约为25%~60%[129]。在每一项研究中，下降幅度最大的是接种了2~3剂疫苗的较年轻女性。对于CIN2/CIN3和AIS，在较年轻的女性中较高级别的病变发生率呈现出最大幅度下降。瑞典一项分别随访2.6年和5.1年的研究发现，与未接种者和部分接种者相比，疫苗接种时<17岁的全程接种女性CIN2+和CIN3+分别下降75%和84%；而在20~29岁接种人群中，分别下降22%和25%；丹麦的一项全国分析发现与未接种女性相比，在年龄最小的疫苗接种人群中CIN2+和CIN3+分别下降73%和80%，在年龄最大的疫苗接种人群中（1989—1990年出生）分别下降12%和22%；澳大利亚也发现相似的年龄相关下降。



九价疫苗上市后的时间尚短，目前缺乏九价HPV疫苗上市后在真实世界中应用的效果。对双价和四价HPV疫苗上市后的效果监测仍需要继续进行。

四、HPV疫苗的免疫持久性和长期保护效果

截至2019年，三种HPV疫苗均表现出较好的免疫持久性和长期保护效果，研究对象双价[131]和四价[132]疫苗接种后12年、九价[133,134]疫苗接种后7.6年疫苗相关型别抗体阳性率仍>90%，且未发现HPV疫苗型别相关癌前病变。



在小年龄人群中，按照2剂免疫程序完成接种者的长期保护效果非劣于按照3剂程序完成接种。有研究显示，2剂双价HPV疫苗接种后36个月时，抗体阳转率和抗体滴度均与接种3剂相当[135]，接种2剂组在第4.5年时HPV18的抗体滴度仍与接种3剂组相当。接种2剂四价HPV疫苗者在第60个月随访时疫苗型别抗体水平非劣于接种3剂者，第60个月时的抗体滴度均低于第36个月时，但接种2剂者与接种3剂者抗体滴度降幅一致[136]，第6年随访时，接种2剂和接种3剂者的中和抗体差异无统计学意义[137]。



五、HPV疫苗的交叉保护

在预防子宫颈癌方面，3种获许可的HPV疫苗均可对HPV16/18提供高的保护效力（HPV16/18与全世界范围内71%的子宫颈癌相关）。HPV疫苗还可对疫苗未包含的HPV型别提供一定的交叉保护。基于来自临床试验和上市后影响评价的证据[138]，双价和四价HPV疫苗可对除HPV16/18外的高危型HPV提供某种程度的交叉保护，特别是对HPV31/33/45。目前尚不明确九价疫苗对非疫苗型HPV的交叉保护程度[139]。



六、HPV疫苗的安全性

HPV疫苗在上市前临床试验中表现出良好的安全性，在上市后大规模人群接种监测中有吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barre syndrome，GBS）等自身免疫性疾病病例报告，日本及欧洲部分国家有接种HPV疫苗后出现复杂性区域疼痛综合征（complex regional pain syndrome，CRPS）、体位性心动过速综合征（postural orthostatic tachycardia syndrome，POTS）等疾病的案例，但全球疫苗安全咨询委员会（Global Advisory Committee on Vaccine Safety，GACVS）对这些事件仔细研究分析并讨论评估，认为并无相关证据表明HPV疫苗与这些事件有明确关系。此外，HPV疫苗在与其他疫苗同时接种或用于自身免疫性疾病患者、HIV感染者及妊娠妇女等人群中也未发现安全性风险增加。



（一）临床试验安全性

HPV疫苗在临床试验阶段积累了较多的安全性数据。与其他疫苗类似，接种HPV疫苗可以引起接种部位局部反应或全身反应等不良事件（adverse events，AE）。常见的接种部位局部反应包括疼痛、红斑和肿胀，全身反应主要有发热、头痛、眩晕、肌肉痛、关节痛和胃肠道症状（恶心、呕吐、腹痛）等[92,140,141]。



在上市前临床试验阶段，3种HPV疫苗的不良反应均以局部反应为主，多表现为一过性轻度至中度症状，严重不良事件（Serious adverse events，SAE）报告率极低，且绝大部分与接种疫苗无关。



（二）上市后监测安全性

HPV疫苗已在全球多个国家上市使用，部分国家依靠完善的疫苗上市后不良事件监测系统，为HPV疫苗上市后不良反应积累了丰富数据，为大规模人群接种后发现罕见不良事件提供基础。GACVS等权威机构通过对全球范围内监测数据的分析及评估对HPV疫苗安全性进行审核。2017年发表的最新评估意见，认为HPV疫苗具有非常好的安全性[142]。



（三）罕见事件或安全性信号

慢性疲劳综合征（chronic fatigue syndrome，CFS）/肌痛性脑脊髓炎（myalgic encephalomyelitis，ME）是一系列复杂临床症状，表现为持续严重的、无法解释且影响活动的疲倦。该病病因机制不明，接种疫苗被怀疑在该病发生中起到一定作用。但是，现有监测数据资料未发现HPV疫苗接种与CFS/ME、POTS及CRPS这些罕见疾病存在因果关系[143,144]。



（四）同时接种安全性

HPV疫苗也存在与其他疫苗同时接种的情况。一项系统综述表明，双价和四价HPV疫苗与脑膜炎球菌结合疫苗、甲型肝炎疫苗、乙型肝炎疫苗、甲型乙型肝炎联合疫苗、吸附无细胞百白破疫苗和脊髓灰质炎灭活疫苗同时接种均具有较好的安全性[145]。另一项研究表明，九价HPV疫苗与脑膜炎球菌结合疫苗和青少年用无细胞百白破疫苗同时接种也具有较好的安全性[146]。



（五）特殊人群接种安全性

一些人群由于自身免疫功能缺陷、接受免疫抑制剂治疗等原因，更易受到HPV感染或感染后无法自身清除，因此这类特殊人群更应接种HPV疫苗来进行防护。但该人群接种HPV疫苗是否安全是需要回答的问题。经研究发现炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）患者（包括克罗恩病、溃疡性结肠炎、未定型结肠炎）[147]、特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）、中枢神经脱髓鞘（central demyelination，CD）/多发性硬化（multiple sclerosis，MS）、GBS、结缔组织病（系统性红斑狼疮、风湿性关节炎/青少年性关节炎）、Ⅰ型糖尿病和自身免疫性甲状腺疾病（Graves病和桥本病）患者[148]、青少年特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）患者[149]接种双价或四价HPV疫苗后安全性均良好，未发现疫苗接种使原有疾病加重。HPV疫苗在HIV感染者中也具有较好的安全性[150,151,152]。



目前尚无高质量的孕妇人群接种HPV疫苗的研究数据，因此不建议孕妇接种HPV疫苗。但有一些研究收集了部分女性在未知怀孕情况下接种HPV疫苗后的妊娠结局，这些研究均表明HPV疫苗接种未影响怀孕结局或胎儿发育[153,154]。

参考

1. ^HPV E6 Protein and Its Cellular Targets in Carcinogenesis http://cjbmb.bjmu.edu.cn/CN/Y2009/V25/I03/225
2. ^中国支持《加速消除宫颈癌全球战略》 http://www.gov.cn/xinwen/2020-12/10/content_5568770.htm
3. ^MartelC, PlummerM, VignatJ, et al. Worldwide burden of cancer attributable to HPV by site, country and HPV type[J]. Int J Cancer, 2017,141(4): 664-670. DOI：10.1002/ijc.30716. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ijc.30716