当GC376（GC373的前体药物）被用来治疗曾经100%致死的猫冠状病毒病，即由FIPV引发的猫传染性腹膜炎时，靶向3CL蛋白酶的效用首次在现实世界中得到了证明。辉瑞公司的药物正是GC373的类似物，其中的醛共价半胱氨酸受体被腈所取代。

PF-07321332是通过修改前期临床候选药物PF-07304814而开发的。PF-07304814也是一种共价抑制剂，但其弹头（warhead）是一种羟基酮的磷酸盐前药。PF-07304814需要静脉注射，这限制了它只能在医院使用。可口服给药的PF-07321332来自于对三肽模拟物的逐步修改。

具有高度传染性的 Omicron 变体导致 COVID-19 病例在世界范围内激增，医生们希望辉瑞公司的口服 COVID-19 治疗药物 Paxlovid 可能成为一些人的生命线。尽管目前供不应求，但这种抗病毒药物在临床试验中显示出巨大的前景：与安慰剂相比，如果在症状出现后 5 天内给予，它可将 COVID-19 住院或死亡的风险降低 88%。

根据该数据，美国食品和药物管理局上个月底授予了Paxlovid 紧急使用授权，联邦政府订购了足够的抗病毒药物，到 2022 年可治疗 2000 万人。辉瑞宣布计划在今年进行 1.2 亿个疗程的治疗。

2022年2月11日获中国国家药品监督管理局应急附条件批准进口使用。

补充一下这个药物的诞生故事：

考虑到 Paxlovid 的抗病毒成分——最初称为 PF-07321332，最近被称为 nirmatrelvir——在 2 年前药物化学家的实验室笔记本中甚至都没有草图，因此 Paxlovid 的存在是非凡的。抗病毒药物从一个想法发展到12 个月内的第一次人体临床试验——交付定制候选药物的速度惊人。

药物发现的故事开始于 2020 年 3 月 13 日星期五，当时药物化学家 Dafydd Owen 从位于马萨诸塞州剑桥的辉瑞公司工作被送回家。与当时的许多雇主一样，面对 COVID-19 的国家紧急情况，这家制药巨头停止了大多数现场操作。欧文的上司要求他在周末花时间思考他需要哪些资源来领导一个项目，以开发一种口服药物来对抗新出现的流行病。在某些方面，这是一个不同寻常的选择：欧文从未研究过抗病毒药物，也从未担任过项目负责人。

欧文的整个职业生涯都在辉瑞度过。他于 1999 年开始在该公司位于英国 Sandwich 的工厂工作，并于 2011 年移居美国。他说，在过去的十年里，他的职责是帮助选择药物化学项目的目标。他帮助启动了肿瘤学、疼痛管理和心血管疾病方面的运动。“我想启动正确的项目，我认为这是大型制药公司做出良好决策的关键部分，”他说。

但欧文表示，他很高兴能够领导口服抗病毒项目。他作为新秀项目负责人的身份可能给了他一个优势。“那个星期五我们都被送回家了，世界完全不同了，”他说。有一定程度的紧迫性，而且之前从未领导过药物发现项目，欧文不觉得应该如何运行这样一个项目的任何先入为主的观念所束缚。

周末，欧文复习了他的抗病毒化学。在这种情况下，他不必选择目标。辉瑞的科学家们知道，他们想要制造一种抗病毒药物，以追踪 SARS-CoV-2 的主要蛋白酶（也称为 3CL 蛋白酶），即导致 COVID-19 的冠状病毒。抑制病毒蛋白酶一直是开发抗 HIV 和丙型肝炎药物的成功策略。虽然这些病毒与 SARS-CoV-2 之间没有直接的比较，但 Owen 说这是一个合理的策略。

更重要的是，辉瑞已经取得了领先优势。2003 年，该公司的研究人员开发了一种称为 PF-00835231 的抗病毒药物，它可以阻断 2002 年出现并导致严重急性呼吸系统综合症 (SARS) 的冠状病毒的主要蛋白酶。但当他们准备在患者身上进行测试时，SARS 的爆发已经得到控制。PF-00835231 在结构上类似于结合 SARS 主要蛋白酶的肽。SARS 中的结合位点与 SARS-CoV-2 中的结合位点相同，因此辉瑞研究人员认为该分子可以对抗新病毒。测试表明他们是对的。

但凭借其肽样结构，PF-00835231 富含氢键供体。它有五个，它们为分子提供了一个极性表面积，如果被吞食，则可以将其困在肠道中。这意味着该分子必须通过静脉注射——这通常只能在医院环境中进行。辉瑞的科学家们想要一种抗病毒口服药丸，人们可以在感染的最初迹象时服用，早在他们不得不去医院之前。

欧文和他的同事们面临的挑战：找到一种可以口服的分子。“这是一个化学问题，”欧文说。在制定了一个周末的策略后，他和他的同事制定了一个计划，到 2020 年 3 月 16 日星期一，他们的口服抗病毒计划正在进行中。欧文要到 2021 年 4 月才会回到他在剑桥的办公室。接下来的 13 个月里，他将在家中的一个临时办公室工作，在他的孩子们进行远程教育时，偶尔会在他的甲板上看到野生动物。

化学家策略的一个关键部分是消除一些将 PF-00835231 保留在肠道中的氢键供体。欧文说，该团队采用了系统的方法，研究每个氢键。如果一个特定的氢键对于使化合物与蛋白酶结合至关重要，那么它必须留在分子中，欧文说。“我们一直在寻找可以在不失去抗病毒效力的情况下摆脱的氢键。”

该团队从 PF-00835231 中移除的第一个氢键供体是 α-羟甲基酮。该位点与主要蛋白酶中的半胱氨酸发生共价反应，因此化学家推断他们可以用不是氢键供体的不同反应基团替换它。他们选择了两个系列的化合物：一个具有苯并噻唑-2-基酮作为反应基团，另一个具有腈反应基团。直到竞选活动快结束时，化学家才在两者之间进行选择。

化学家意识到他们可以消除的另一个氢键供体位于 PF-00835231 的亮氨酸部分。他们决定用可以消除 N-H 键的环状氨基酸替换该部分。“一旦你让它循环，它仍然必须看起来像亮氨酸，因为蛋白酶预计会在那个位置看到亮氨酸，”欧文说。为了实现类亮氨酸结合，该基序还具有一个带有两个甲基的稠合环丙基环。计算研究表明该结构将插入结合位点。这个主题有先例：先灵葆雅的科学家曾在丙型肝炎抗病毒药物 boceprevir 中使用它。

“制造戒指在医学化学中是一种繁荣或萧条，”欧文说。“你要么赢大，要么输大，因为当你进入一个环状分子时，你只对一个构象进行采样。所以这个构象最好是正确的，否则你最终会得到一个无活性的分子。” 虽然化学家在将环状元素引入分子时发现效力略有下降，但欧文表示，这还不足以杀死化合物的活性——因此环状部分成为一个关键特征。

但去除氢键供体也带来了代价——该团队失去了与蛋白酶结合袋中谷氨酰胺的关键接触。为了恢复与该氨基酸的相互作用，化学家们在几个不同的组中交换了 PF-00835231 的吲哚部分——尝试了甲磺酰胺、乙酰胺和三氟乙酰胺。这三个分子看起来很相似，你会期望它们的行为相似。但事实并非如此。三氟乙酰胺在检测中具有穿透肠道屏障的能力。

没有参与该项目的资深抗病毒化学家和顾问杰里米格林表示，三氟乙酰胺不会成为大多数药物化学家的首选。“但这似乎真的赋予了他们正在寻找的渗透性，”格林说。

欧文说，他们意识到三氟乙酰胺的作用很重要的那一天。“然后我们能够将其与我们正在进行的其他变化相结合，认为我们可能有办法确保口服生物利用度，这对于提供口服药物至关重要。”

最后，化学家必须在它们的反应基团——苯并噻唑-2-基酮和腈之间做出决定。欧文说，这两种分子看起来都很有前景，但“当我们同时拥有这两种分子时，我们就能够区分两者。” 他们选择丁腈是因为三个关键区别。首先，腈比苯并噻唑-2-基酮更易溶解。欧文解释说，分子越易溶解，就越容易制备临床前毒理学研究所需的高浓度分子溶液。

化学家必须考虑的另一个因素是，两个反应性基团都靠近可以差向异构化的手性氢，并且苯并噻唑-2-基酮比腈更容易加扰。最后，欧文说，还有扩大规模的问题。“坦率地说，制造这种腈的方法比大规模生产苯并噻唑-2-基酮要容易得多，”他说。“发现规模的实验室没有太大区别。但如果你认为制造业是你的未来，那一切都会变得不同。”

2020 年 7 月 22 日，辉瑞化学家首次制造了 PF-07321332（最终被称为 nirmatrelvir）。“这只是我们那周制造的 20 种化合物之一，”欧文说。“那时我们不知道我们拥有什么。”

该分子结合了化学家提出的所有战略调整，使其既是一种有效的抗病毒药物，又是一种可以作为药丸服用的化合物。直到 2020 年 9 月 1 日上午——大鼠的药代动力学研究结果出炉——研究人员才知道他们走在了正确的道路上。

几周前，他们已经证明 PF-07321332 具有良好的 SARS-CoV-2 抗病毒活性，大鼠研究证实该化合物可以口服给药。Owen 说，在他们知道 PF-07321332 是否是可行的候选药物之前还有很长的路要走，但 9 月初的早晨对团队来说是激动人心的一天。

从那里开始，辉瑞化学家迅速扩大了 PF-07321332 的合成规模，到 2020 年 11 月初交付了 1.4 公斤的化合物用于毒理学研究。欧文说，由于该分子模拟肽，因此其合成基本上归结为将酰胺键连接在一起。他指出，PF-07321332 中有一些复杂的起始材料——双环结构和内酰胺，这是 PF-00835231 中唯一保留的分子部分。欧文说，该团队已经为后者建立了良好的供应链。

为了制造他们的抗病毒候选药物 Paxlovid，该团队将 PF-07321332 与 HIV 抗病毒药物利托那韦结合使用。欧文说，这种方法是研究人员认为他们可能从项目开始就必须采用的方法。利托那韦对 SARS-CoV-2 没有活性，但确实与代谢酶结合，从而防止 PF-07321332 在完成分解病毒主要蛋白酶的工作之前被分解。

顾问 Jeremy Green 称 PF-07321332 的发展令人印象深刻。“他们在很短的时间内走得又快又远，”他说。Green 说，在蛋白酶领域，获得可渗透肠道的化合物可能具有挑战性，尤其是当分子看起来像肽时，如 PF-07321332 所做的那样。

欧文说，在这个阶段，辉瑞的数千人帮助将 Paxlovid 带给患者。至于 PF-07321332 的发现，他说，许多学科的科学家使该项目取得了成果。“大型制药公司能够将这些东西结合在一起，人们发挥他们的专家角色，发挥他们的绝对优势，这真是太棒了，”欧文说。“令人高兴的是，我们有一些东西可以展示。”

更正
这个故事于 2022 年 2 月 8 日更新，以纠正蛋白酶结合位点中关键氨基酸接触的身份。是谷氨酰胺，不是甘氨酸。苯并噻唑-2-基酮候选物的结构也得到了纠正。它显示了一个叔丁基，其中应该有一个异丙基。

另一篇报道：

辉瑞公司的新型 COVID-19 抗病毒药物进入临床试验阶段
该小分子靶向冠状病毒 3CL 蛋白酶，在细胞研究中对多种冠状病毒具有活性
2020 年 9 月 17 日

制药商辉瑞（Pfizer）已开始对 PF-07304814 进行 1 期临床试验，PF-07304814 是一种可用于对抗导致 COVID-19 的病毒 SARS-CoV-2 的小分子。该化合物靶向3CL 蛋白酶，这是一种冠状病毒用来组装和繁殖的酶。破坏这种自我复制机制可以关闭像 SARS-CoV-2 这样的冠状病毒。如果获得批准，PF-07304814 将成为第一个靶向这种蛋白质的抗病毒药物。
辉瑞公司首席科学官 Mikael Dolsten 在 9 月 9 日给投资者的视频演示中说：“我们相信，这种潜在的一流蛋白酶抑制剂可能会给我们展示有意义的抗病毒活性以帮助治疗 COVID-19 患者的最佳机会。” 15.
PF-07304814 含有一个磷酸基团，使化合物可溶，并被组织中的碱性磷酸酶裂解，释放出活性抗病毒药物 PF-00835231。辉瑞的化学家在 2002-2003 年严重急性呼吸系统综合症 (SARS) 爆发期间首次发现了这种活性化合物，该化合物旨在针对 SARS-CoV 的 3CL 蛋白酶。但感染逐渐消失，该化合物以及一系列其他潜在的冠状病毒抗病毒药物被搁置。
SARS-CoV 的 3CL 蛋白酶与 SARS-CoV-2 非常相似，而且这两种蛋白酶的活性位点相同，因此辉瑞的科学家和他们的合作者决定看看它在针对 SARS-CoV-2 的细胞测试中的表现如何.
PF-00835231 不仅表现出对两种 SARS-CoV-2 菌株的活性，而且还能够杀死细胞中的其他冠状病毒。“这表明我们有一种泛冠状病毒蛋白酶抑制剂，”多尔斯滕说。研究人员在预印本服务器 BioRxiv（2020，DOI：10.1101/2020.09.12.293498）上报告了他们的结果，但该报告尚未经过同行评审。
辉瑞团队和同事还测试了 PF-00835231 与瑞德西韦（吉利德科学公司的抗病毒药物）抗击 SARS-CoV-2 的能力，瑞德西韦于 5 月在美国获得了治疗 COVID-19 的紧急使用授权。Remdesivir靶向一种不同的蛋白质，即 SARS-CoV-2 的 RNA 依赖性 RNA 聚合酶。由于联合抗病毒疗法可以更有效并且更容易逃避耐药性，研究人员认为额外的疗法可以增强瑞德西韦的效果。到目前为止，瑞德西韦仅被证明可以缩短住院时间。

研究小组发现，在细胞中，remdesivir 和 PF-00835231 可以协同工作。“这些体外数据表明，当组合使用时，您可能能够以较低浓度的每种化合物对病毒进行相同的控制，”多尔斯滕说。
与瑞德西韦一样，PF-07304814 必须静脉注射。这将限制其在医院环境中的使用，抗病毒治疗专家兼埃默里药物开发研究所执行主任丹尼斯·C·利奥塔说，该研究所开发了默克公司许可的口服 SARS-CoV-2 抗病毒药物。五月。“现在迫切需要开发可口服的药物，可广泛用于治疗 COVID-19 感染者和预防有感染风险的未感染者，”他说。
图宾根大学开发冠状病毒抑制剂的药物化学家 Thanigaimalai Pillaiyar 说，PF-00835231 的广泛抗病毒活性看起来很有希望，但他指出预计的有效剂量（每天 500 毫克）很高。

参考文献：

https:// zh.wikipedia.org/wiki/P F-07321332

https:// cen.acs.org/pharmaceuti cals/drug-discovery/How-Pfizer-scientists-transformed-an-old-drug-lead-into-a-COVID-19-antiviral/100/i3?utm_source=mostread&utm_medium=mostread&utm_campaign=CEN

https:// cen.acs.org/pharmaceuti cals/drug-discovery/Pfizers-novel-COVID-19-antiviral/98/web/2020/09

这个药我之前有详细说过。

简单来说就是：辉瑞新冠口服抗病毒药物Paxlovid（PF-07321332+Ritonavir）的II/III期临床最终试验结果，患者的住院或死亡风险降低了89%，用药第5天病毒载量降低10倍（目前新冠口服抗病毒药最强结果），额外试验表明对Omicron同样有效。

一

PF-07321332是新冠病毒的3CL蛋白酶（也叫主蛋白酶，M pro）抑制剂，之前日本盐野义和北海道大学共同研发的S-217622是同类药物。

关于3CL蛋白酶的基础知识，我直接复制我之前写的内容。

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GC376是3CL蛋白酶抑制剂，GS441524是RNA转录抑制剂。在谈论它俩的作用原理和药效区别之前，先说一点关于病毒的基础知识。

如咱们前面说的，FIPV（猫传腹病毒）是一种冠状病毒，而冠状病毒是单链RNA病毒，病毒本身并没有完整的细胞结构，只有蛋白质和RNA组成，它的复制必须在宿主细胞中完成。

想要生产，得有材料。在冠状病毒的复制过程中，RNA先会编码出一个大的多聚前体蛋白，然后这个蛋白水解产生功能蛋白，而在水解过程中，起到关键作用的就是3CL蛋白酶。在复制过程中，另外一个重要的酶是RNA聚合酶。

376就是抑制3CL蛋白酶，441则是RNA聚合酶的竞争性底物，两者都可以终止冠状病毒的复制。

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PF-07321332对病毒的抑制活性非常强，在表达ACE2蛋白的人气道上皮细胞、HeLa细胞和A549细胞中，PF-07321332的IC50分别为 62、99和56 nM（IC50越低，活性越强）。做个对比，默沙东的Molnupiravir为220 nM，吉利德的Remdesivir则是651 nM。

（我个人对3CL蛋白酶抑制剂这类药物印象深刻，三年前另外一个3CL蛋白酶抑制剂GC-376治愈过我家哈利猫的猫传腹——这是一种致死率曾经高达95%的冠状病毒疾病）

二

回到辉瑞的II/III期临床试验。

该临床试验今年7月开始入组，中期数据是基于截至9月29日1219名患者的数据，这些患者来自北美、南美、非洲、亚洲、欧洲等多个国家的临床试验点，其中45%的患者来自美国。

这些入组的患者是在5天内被实验室确诊为新冠病毒感染，轻度至中度症状，并且至少有一种可能发展为重症的基础疾病风险，他们被随机分到药物组（PAXLOVID）或安慰剂组，每12小时口服一次药物/安慰剂，持续5天。

先看看不良反应方面。药物组和安慰剂组的不良反应发生率分别为19%和21%，大多数不良反应是轻微的。相比于安慰剂组，药物组的严重不良反应率（1.7% vs. 6.6%）和由于不良反应终止临床试验率（2.1% vs. 4.1%）都更低一些。

最重要的有效性方面，在症状出现后3天内开始治疗的患者中，由于新冠导致住院和死亡防线降低了89%，0.8%（3/389）的药物组患者在分组后28天内需要入院，而安慰剂组的这个比例是7%（27/385），差异显著（p<0.0001）。

而在症状出现后5天内开始治疗的患者中，药物组和安慰剂组的这两个比例是1.0%（6/607）和6.7%（41/612）。

在整个研究组当中，安慰剂组有1.6%死亡（10例），而药物组无人死亡。

这些结果都显示出PAXLOVID压倒性的优势，辉瑞已经向FDA申请了紧急使用授权 (EUA)。

三

那么像辉瑞的PAXLOVID、默沙东的Molnupiravir，还有各种抗体药物，这些药物可否取代疫苗接种？

答案是否定的。实际上针对几乎所有传染病，接种疫苗（如果有的话）都是性价比最高的手段。

疫苗目的是预防，于个体而言是为了降低感染风险①，以及降低感染之后重症和死亡的风险②；于群体而言是为了巩固免疫屏障③，减轻医疗系统负担④。

抗病毒药物能做到的是②④，无法做到①③。即便有了药物，疫苗的接种及加强接种仍然是非常重要的工作。

但好消息是，随着疫苗接种后免疫屏障的加强，以及越来越多口服抗病毒药物的出现，我们正在逐渐降低新冠疫情造成的破坏力。

还是那句话，药物很重要，但药物不是唯一的答案。

没啥用

疫情最重要的是防感染，而不是感染后如何更好地治疗。

因为只要有大规模感染不断发生，病毒会不断变异，变异到你的药失效只是时间问题。

以前西医广泛使用的抗生素都限制使用了，因为滥用西医药物反而会导致变异更快发生，如同筛子一样把对药物失效的变异筛出来，未来更难防。

从去年开始，中国疫情就很少死人了，死亡率本身就很低了。

药物只有在你染病了才能用，这时已经迟了，需要加强防预， 让病毒不感染人，才是最关键，最核心。

疫情最重要的是防感染，如果防止不了感染，RNA单链病毒的变异相比很多DNA双链病毒变异，快得多，在规模感染了有更大概率突破药物，变成抗药性，耐药性，如青蒿素因为长期使用就出现了耐药性。

如果防止住了感染，一年根本没有多少感染病毒，这个药物也没有啥用，因为病例会非常少，现有的死亡率本身就是非常低了，统计的数据也没有什么参考意义，因为样本数据太少了。

另外面美国疫情持续这么长时间，还是会造成每天造成几千人死亡，这个本身就是个大说明数据，说明药根本没有什么用，解决不了病毒传染的问题。

一天死亡几千人，说明美国用的所有药都不行，不然也不会造成这么多死亡。如果药真有效，是不可能造成这么多人死亡的。

未来如果像美国那样大量感染人群滥用药物，后面可能会出现突破药物的变异，因为病毒基数人太多了，突破只是时间问题，加上RNA单链病毒本身的变异性很强，估计药物的统计指标作用很快就会失效，然后只能又继续推“新的特效药”，这个可能只是刚开始，解决不了根本问题。

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  buaidushu 网友的相关建议: 
      

利好躺平派。

说不定下一步就是部分地方开始试点打开国门不再需要入境隔离。

因此进一步利好口罩，消毒液等产业。

之前有一些魔怔人在“因疫情不能回国的人啥时候才能回国”这样的问题下疯狂鼓吹国内不会取消隔离政策，因为它们认为中国的隔离政策“产业化”，黑心商人和政府官员勾结起来发新冠财。

在没有凭据的情况下这些魔怔人为了帮助某些势力达成放开国门躺平抗疫的目的。用这种肮脏的手段污蔑地方政府和防疫人员，属实挺下作的。

现在这些魔怔人要不要来解释解释什么叫做“产业化”？

疫情爆发以来，辉瑞这些国外的医药公司因为疫苗和各种神药赚了多少钱？

根据辉瑞2021年财报，2021年辉瑞实现营收800多亿美元，其中一半是新冠疫苗相关。而该公司预测2022年营收将超过1000亿，因为信管特效药等一系列新冠相关产品将会在2022年有巨大的是市场需求。

仅仅辉瑞一家2021年因为新冠就营收超过400亿美元。

这还是没计算美国其他医药公司的营收，如果全美医药公司都算上的话，恐怕这个市场超过1000亿美元。而这仅仅是个开始，如果中国放开国门。亚非拉其他地区尚未崩盘的国家的疫情也崩盘，这个市场的体量将大到无法想象。

某些魔怔人，躺平派你们既然能够以最大的恶意推测中国政府，官员，商人会发新冠财，那么为什么对外国的这些医药公司就没有一点点恶意的推测呢？

按照某些魔怔人的逻辑。为了这起码1000亿美元的市场。恐怕辉瑞，默沙东等医药公司才是这次新冠疫情持续高潮的幕后推手。

为了卖药卖疫苗卖检测试剂盒，恐怕这些医药公司巴不得疫情永远不结束。

恐怕为了实现这个目的，他们才是西方部分国家民众反对严格的防疫政策的推手，他们才是推动部分国家政府选择躺平的幕后推手，恐怕他们为逼迫中国放开国门也花了不少钱。

永远不要低估资本家的贪婪。

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  li-jie-1-2 网友的相关建议: 
      

当初他们吵吵瑞德西韦（人民的希望）的时候我就说了，药本身好不好只是问题之一，另一个问题是使用方法对不对。

那会儿杀生丸还在知乎呢。

我记得，他推荐的瑞德西韦使用方法是越早越好，最好是在轻症甚至无症状的时候就用（只要检测能确诊），可以防止向重症恶化。

我说，如果这个药物真的像传说中那么有效，那显然更适合中国而不是（包括美国在内的）外国。

因为，只有中国能做到应收尽收，应检尽检，应治尽治。后来，还可以加上全城核酸。只有中国这种大力出奇迹的搞法，才能尽可能广泛的将潜在病患在早期甚至无症状期就“一网打尽”，从而为尽早用药争取机会，争取有限的窗口时间。

否则，像是西方那样，拖拖拉拉，一会儿不给测核酸，测也不会全城普筛，测出来又扭扭捏捏不给治，非要拖到重症才给去医院，那什么药也晚了啊。

我说过，神药跟中国模式更配。我甚至建议，如果是越早用越起效的药，就该摆在药店随便买（当然，为避免用多了的副作用，可以限制购买量），减少诊断和处方过程中的时间浪费。总之，就是要快。多快好省。

然后就没有然后了。眼睁睁看着美国疫情爆到现在这个样子。

我有时候都怀疑，该不会瑞德西韦是被冤枉的吧？其实人家确实有阻止轻症转重症的疗效，只不过是被重症才给入院治疗的悖论耽误了。

这一次又来了。

还是熟悉的配方，还是熟悉的味道——早期使用，阻止重症。

那我也还是熟悉的论调——神药跟中国模式更配，应收尽收，应检尽检，应治尽治，方舱医院，全城核酸，尽早吃药，越快越好。

另外，还插播一则有意思的合订本：

当初中国最先报告疫情，他们说只有依靠西方体制才能斩断病毒传播，御敌于国门之外，那会儿美国还对中国断航，鼓噪世卫将中国划为“疫区”（当然，世卫没这么干，只是定性为公共卫生事件）。后来，他们自己爆了，反倒是中国用封城斩断了传播。

然后，又有一种论调说，中国式封城太硬，太野蛮。他们要搞“软封城”。即不要限制太死，不以清零为目标，只追求压平感染曲线，只要感染人数不多，就不会医疗挤兑，就能压低重症和死亡。结果，他们终究未能压平感染曲线，反倒是中国通过动态清零，有效压低了感染曲线。虽然做不到绝对清零，但确实一直控制住了感染人数，压低了重症和死亡。

现在，他们又说要结束疫情。

真就是他们吹牛，中国实现呗。

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