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问题

世卫组织称新冠病毒疫苗可能在 18 个月内完成，为什么疫苗研发往往需要很长的时间？又为什么仍有必要？

回答
世卫组织最初对新冠病毒疫苗研发时间表的乐观预测，虽然展现了科学的强大力量，但也引发了人们对疫苗研发为何通常需要漫长过程的好奇。理解这一点，需要深入剖析疫苗研发的各个阶段及其复杂性。

为什么疫苗研发往往需要很长的时间？

疫苗的研发并非一蹴而就，而是一个极其严谨、多阶段、耗时且需要大量资源的科学过程。其漫长的时间主要源于以下几个关键原因：

1. 基础研究和病原体认知（Months to Years）：
了解病原体： 在开始研发疫苗之前，科学家必须深入了解引起疾病的病原体（病毒、细菌等）。这包括其基因组序列、结构、复制机制、感染方式、如何引起疾病以及免疫系统如何对其产生反应。对于新冠病毒（SARSCoV2）来说，早期科学家们迅速解析了其基因组，但这只是第一步。
识别靶点： 科学家需要确定病毒的哪个部分（例如，病毒表面的蛋白质，如新冠病毒的刺突蛋白）最有可能触发有益的免疫反应，从而提供保护。找到一个有效的“靶点”需要反复试验和验证。
选择疫苗技术平台： 存在多种疫苗技术平台（如灭活疫苗、减毒活疫苗、亚单位疫苗、病毒载体疫苗、mRNA疫苗、DNA疫苗等）。选择哪种技术平台需要考虑其安全性、有效性、生产可行性以及对特定病原体的适用性。每种平台都有其独特的研发流程和挑战。

2. 临床前研究（Preclinical Studies）（Years）：
体外实验： 在动物身上进行试验之前，通常会在实验室中进行体外（in vitro）研究，例如在细胞培养皿中测试疫苗候选物是否能诱导预期的免疫反应，或者是否对病毒有抑制作用。
动物模型试验： 这是至关重要的一步。科学家会选择合适的动物模型（如小鼠、兔子、猴子等）来评估疫苗的安全性和有效性。
安全性评估： 观察疫苗是否会引起不良反应，如过敏、自身免疫反应或其他毒性。这通常需要进行多次动物试验，评估不同剂量和给药方式下的反应。
有效性评估： 将接种了疫苗的动物与未接种疫苗的动物一起暴露于病原体中，观察接种疫苗的动物是否能够抵御感染，或者感染后的症状是否减轻。这需要精确的实验设计和数据分析。
毒理学研究： 详细的毒理学研究是必不可少的，以确保疫苗不会对动物造成长期的、不可逆的伤害。这可能涉及观察动物在一段时间内的行为、生理指标和组织病理学变化。
免疫原性研究： 评估疫苗在动物体内产生的抗体类型和水平，以及细胞免疫反应的强度和持久性。

3. 临床试验（Clinical Trials）（Years）： 这是疫苗研发中最关键也最漫长、最昂贵的阶段，严格遵循国际规范，分为三个主要阶段，每个阶段都必须获得监管机构的批准：
I期临床试验 (Phase 1)：
目标： 主要评估疫苗的安全性和耐受性，同时初步了解其在人体内的免疫原性（即能否诱导免疫反应）。
参与者： 通常招募少数（几十名）健康的成年志愿者。
方法： 志愿者接受不同剂量的疫苗，并密切监测其不良反应。研究人员也开始收集关于免疫反应的初步数据。
时间跨度： 数月到一年。
II期临床试验 (Phase 2)：
目标： 在更大的群体中进一步评估疫苗的安全性和免疫原性，并确定最佳的剂量和接种方案（例如，一次接种还是多次接种）。
参与者： 招募数百名不同年龄、健康状况的志愿者。
方法： 志愿者被随机分配接受疫苗或安慰剂，并进行更详细的安全性监测和免疫学分析。
时间跨度： 数月到一年。
III期临床试验 (Phase 3)：
目标： 在更大、更多样化的人群中，大规模评估疫苗的有效性（即疫苗能否预防疾病的发生）和安全性。这是决定疫苗是否能够上市的关键阶段。
参与者： 招募数千甚至数万名来自不同地理区域、年龄、种族和健康状况的志愿者，以代表将要接种疫苗的实际人群。
方法： 这通常是随机、双盲、安慰剂对照试验。这意味着研究对象不知道自己接种的是疫苗还是安慰剂（双盲），并且研究人员也不知道谁接种了什么（部分双盲或完全双盲），以最大程度地减少偏倚。然后，这些参与者在现实世界中暴露于病原体，研究人员追踪谁感染了疾病，从而计算疫苗的保护效力。
时间跨度： 通常需要一年或更长时间，因为需要足够的时间来观察疾病的发生情况，并收集足够的数据来得出统计学上有意义的结论。

4. 监管审查和批准 (Regulatory Review and Approval)：
数据提交与审查： 疫苗研发公司需要向药品监管机构（如美国的FDA、欧洲的EMA、中国的NMPA）提交所有临床前和临床试验的详细数据。
独立评估： 监管机构会组织专家委员会对提交的数据进行严格、独立的审查，评估疫苗的安全性、有效性和生产质量。
批准： 只有在所有数据都符合严格的标准后，监管机构才会批准疫苗上市。这个过程本身也需要时间和仔细的审核。

5. 大规模生产和质量控制 (LargeScale Manufacturing and Quality Control)：
规模化生产： 即使疫苗获得了批准，也需要建立能够大规模、稳定生产疫苗的生产线。这涉及复杂的生物工艺、质量控制体系以及供应链管理。
质量控制： 确保每一批疫苗的质量、效力和安全性都符合标准，这需要持续的检测和监控。

6. 上市后监测（PostMarketing Surveillance / Phase 4）：
持续监控： 疫苗上市后，仍需要进行持续的监测，以发现可能在临床试验中未被发现的罕见不良反应或长期的安全性问题。
有效性评估： 评估疫苗在真实世界中的长期有效性，以及是否需要更新疫苗以应对病毒变异。

世卫组织最初的乐观预测与现实的复杂性：

世卫组织之所以能够做出“可能在18个月内完成”的预测，是基于当时全球前所未有的合作、投入以及对新疫苗技术（如mRNA）的快速应用。这种速度是基于以下几个因素的加速：

资金投入巨大： 各国政府和私营部门投入了巨额资金，加速了研发的各个环节。
全球合作加强： 科学家们共享数据和资源，各国监管机构也尝试协调流程，以期加速审批准则。
技术平台成熟： mRNA疫苗等新技术平台虽然相对较新，但其研发过程比传统技术平台更灵活和快速。
试验设计优化： 在某些阶段，如III期临床试验，也尝试了更高效的设计，例如“同步启动”多个研究阶段，或者并行进行不同疫苗候选物的开发。
疾病的紧迫性： 面对大流行，风险是可以被更多地接受的，例如同时启动II期和III期试验，而不是严格按照先一期成功再进行下一期的流程。

然而，即使在这种前所未有的加速下，疫苗研发依然面临着固有的科学和技术挑战。例如，即使在临床试验中显示出良好的安全性和有效性，也可能在更大规模、更长期的使用中发现意想不到的问题。

为什么仍有必要研发疫苗？

尽管疫苗研发周期漫长且充满挑战，但它仍然是控制传染病最有效、最经济的手段之一，其必要性体现在以下几个方面：

1. 保护个体健康：
预防感染： 疫苗可以教会人体免疫系统识别并对抗病原体，从而预防感染的发生。
减轻疾病严重程度： 即使接种疫苗后发生感染，通常也能显著减轻疾病的严重程度，降低重症、住院和死亡的风险。
预防并发症： 许多传染病会引发严重的长期并发症，疫苗可以帮助预防这些潜在的健康损害。

2. 保护群体健康（群体免疫）：
降低传播： 当足够比例的人口接种疫苗后，病原体的传播链就会被打破，即使感染者出现，也很难找到易感人群传播。这种现象被称为“群体免疫”或“群体保护”。
保护脆弱人群： 群体免疫尤其重要，因为它能够保护那些无法接种疫苗的人群，例如婴儿、免疫功能低下者或对疫苗成分过敏的人。

3. 社会和经济效益：
控制疫情： 有效的疫苗是控制传染病大流行的最有力武器，能够帮助社会尽快恢复正常运转。
减少医疗负担： 预防疾病的发生比治疗疾病更具成本效益，疫苗可以显著减轻医疗系统的压力和经济负担。
保障经济发展： 疫情的长期持续会严重影响经济活动、旅游业、供应链等，疫苗的推广有助于经济的复苏和稳定。
重拾正常生活： 疫苗接种是回归正常社会生活、旅游、社交和文化活动的关键。

4. 应对病毒变异和新发传染病：
应对变异： 病毒在传播过程中会发生变异，可能导致疫苗效力下降。因此，需要持续监测病毒变异，并可能需要更新或开发新型疫苗。
应对新发传染病： 全球化和人畜共患病风险增加，意味着新的传染病随时可能出现。疫苗研发能力是应对未来潜在大流行的重要保障。

总结：

疫苗研发之所以需要漫长的时间，是因为它是一个循序渐进、严谨验证的过程，包括基础研究、临床前试验、多阶段的临床试验（安全性、免疫原性、有效性的大规模验证）以及严格的监管审批。每一个环节都至关重要，旨在确保疫苗既安全又有效。尽管其周期长，但疫苗作为预防传染病最有效的手段，在保护个体和群体健康、维护社会稳定和经济发展方面，其必要性是毋庸置疑的。世卫组织最初的乐观预测，是建立在前所未有的全球努力和技术进步基础上的，也更凸显了科学突破的潜力，但同时也提醒我们，科学的严谨性和对安全性的承诺是不可或缺的。

网友意见

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我曾经在全球top 2的流感疫苗公司的开发部门工作过5年，这个问题还是有点发言权的。

2/13更新在文末：最新的访谈，来自美国国家过敏和传染病研究所的所长，提到mRNA疫苗顺利的话只需一年多就可以上市；大家关心的问题：如果病毒变异太快，疫苗还有用吗？中国国内有哪些企业具备mRNA疫苗技术?

题干的两个问题，先回答第二个。

一、18个月后新冠病毒的疫苗才出来的话，为什么仍有必要？难道不是黄花菜都凉了吗?

有必要，而且是非常有必要。

大家的期望: 随着气温和湿度的回升，新冠病毒的传播能力会显著减弱，四五月份疫情大概率会消退，就如2003年的SARS和平时的季节性流感一样。而同为冠状病毒，SARS在来年的冬天除了零星的传播，似乎就此销声匿迹了。

现实是，新冠病毒（SARS-CoV-2）虽然和SARS病毒在生物学上更接近（也即核酸序列），然而新冠病毒的流行病学特征越来越表明它在【流感化】：潜伏期症状不明显（相比SARS的高热），传染率极高（根据最新一篇回顾文献对8866病例的测算 [注1]，基本传播数R0=3.77，也即平均每个病患可传染的人数，远超之前的R0估计值2.2），80%以上的患者都是轻症，致死率不高，从而不会过快地杀死宿主——这一切都为新冠病毒成为完美病毒打好了扎实的基础：在人类察觉到它之前，它已经在足够多的人群中扩散。这也就意味着，我们可能不会再有像2003年那样的好运，成功地将SARS控制为单季爆发。新冠病毒很有可能在接下来的每年都会和流感一样，在冬天准时造访人类。

而如果把希望寄托在抗病毒药物上，比如瑞德西韦（Remdesivir），那又未免太小瞧了病毒的威力。我们都知道病毒的变异速度快，而新冠病毒又和流感病毒一样，结构为单链RNA，是变异中的变异王。你或许已经听说，曾经的流感特效药达菲（奥司他韦）已经在很多流感变种上产生耐药性了，甚至2018年末刚出的流感新药巴洛沙韦（baloxavir）都在一年之内就观察到了耐药毒株（详情见病毒学大佬的知乎专栏文章 zhuanlan.zhihu.com/p/58）。所以，即使瑞德西韦真的验证为抗冠神药，用不了多久就会产生耐药毒株的。

我非常希望以上预测是错误的；我希望新冠病毒因为被防控得好，没法活到第二季。但是我们永远应该做最坏的打算，做最好的准备，才不至于像2020年1月上旬的武汉那样被动狼狈。毕竟，【流感化】了的新冠病毒，即使致死率和流感相当，它的高重症率特点恐怕还是会对医疗系统带来十倍以上的负担。

而抵抗病毒最有效的，正如新晋网红、感染科主任、张文宏教授讲的，永远是人体的免疫系统。而针对冠状病毒强化免疫系统最好的方法，就是打疫苗了。

所以，18个月的疫苗研发生产周期看起来很长，但与可能出现的长期“抗冠”战争一比，这只是万里长征的第一步。

下面进入重点：

二、为什么疫苗研发周期那么长?

熟悉新药开发的人恐怕知道，这个问题问反了，为什么这次疫苗的研发周期那么乐观，才18个月？

研发新药/新疫苗，不等同于开发一个新软件，一两个月、甚至一个晚上就可以搞定，因为新药要经过严格的临床测试，确保其安全性、有效性以及稳定性：一个新上线的游戏如果有bug崩溃了，大不了就是玩家骂骂娘；一个新药如果产生严重的副作用，那就有可能是一个人崩溃了，人命关天。而疫苗的安全要求比新药更甚：因为吃药的人本身就得病了，只要药效大于副作用，可能还是可以接受的；而疫苗是给健康的人注射的，本来没病的，结果注射了疫苗反而得病了，生产厂商不被整垮才怪了（参见长春长生疫苗事件）。

新药/新疫苗的大致研发流程：

研制有效成分：体外试验(in-vitro) ->动物试验 ->临床一期（10-20人，验证安全性）-> 临床二期 （30-100人，验证有效性） -> 临床三期 (200-500人，大规模、安慰剂对照组、双盲)。这么一圈流程走下来，往往要5-8年，还是一切顺利的情况下。

大规模生产：实验室概念验证(proof-of-concept) -> 小规模生产/中试 （pilot-scale）-> 大规模生产，其中包括生产工艺的设计、优化和验证，而生产工艺包括但不限于有效成分的表达(expression)、纯化(purification)、灌装制剂(formulation)和分析测定(analytical testing)。为了生产的药物/疫苗每批都能达到稳定纯度、低杂质、理化性状稳定，这些开发过程一步都不能少。这里还未涉及到开设一条生产线所需要的场地、设备、原料和技术人员。

所幸的是，疫苗开发已经一日千里了，从“远古”的减毒灭活疫苗，到重组蛋白疫苗，再到最前沿的DNA疫苗、mRNA疫苗，研发的第一步已经越来越快了：

采用最传统的野生病毒株减毒、灭活的办法，筛选验证一个低毒而有免疫原性的毒株，最乐观最乐观要三个月，参见李兰娟院士的采访（注2）；

而mRNA疫苗的旗手之一Moderna，已经完成临床用的生产批次了，也即中试(pilot scale).“从1月13日确定mRNA疫苗的序列，到2月7日完成临床样品的生产分装，仅用了25天时间“[注3,注4]

为何mRNA疫苗可以这么快？因为它直接跳过了筛选毒株这个环节，甚至跳过了筛选抗原蛋白设计这一环节（针对重组蛋白疫苗），直接选择了信使RNA(mRNA)，选择能转录抗原蛋白的那一段序列作为目标导入人体的细胞里，这样只需要很小的剂量，mRNA就能在人体细胞里源源不断地生产和病毒一样的抗原蛋白（具体到新冠病毒，我推测应该是棘突蛋白,spike protein，本身没有毒性），从而诱导人体免疫系统产生应答。又因为是mRNA，一段时间以后它会自行分解，不用担心会整合到人体的染色体上，不会产生致癌性(oncogenicity)。

听上去很简单对不对？为何国内没有什么厂商做呢？

因为技术壁垒高啊。最大的坑在于如何能把mRNA这么大一坨"异物"穿过细胞膜，递送到细胞质里去 [注9]。所以这项技术的核心就在于设计一种能够穿膜的递送机制，比如最主流的方案——脂质纳米粒(lipid nanoparticle, LNP)，如下图所示。

Liposomes and Lipid Nanoparticles as Delivery Vehicles for Personalized Medicine, Exelead

Moderna在2019年已经成功地用流感疫苗模式证明了技术可行性，临床一期的结果还挺不错的（虽然剂量要求不低）[注5]，也就是说，他们已经早早地做好了技术上的储备和验证，碰上新冠病毒或者任何一种病毒性传染病的爆发，都是大展身手的好机会。

国内应该也有在做这方面的公司，但因为技术的代差和资金的限制，多半还在实验室阶段，离大规模生产尚远。

三、题外话：疾控中心，战略储备

回过头来看，2003年的SARS，之后的禽流感，再到今年的新冠病毒，其实中国作为一个高密度人口、流动性大的发展中国家，天生具有传染病的"易感体质"。因此，建立一个具有实权部门的疾控中心已经是刻不容缓。我也是通过这次疫情才知道，中国的疾控中心和美国的疾控中心(CDC)完全是两个概念，是一个事业单位，只有建议权，没有行政权力，更指挥不动地方的卫生系统。这次疫情结束以后，希望能从中央层面，重新设计疾控体系，避免卫生系统和地方政府互相推诿责任，错过防控的黄金时机。

其实，美国不仅有CDC，还有个很有前瞻性的防御机构，叫做BARDA（Biomedical Advanced Research and Development Authority，生物医学高级研究管理局），隶属于卫生部，专门针对生、化、放射、核威胁以及烈性传染病，做各种储备工作[注6]。这其中自然包括基本的医疗设备（口罩、防护服、抗生素、抗病毒药物等），同时也提供专项资金，与私营企业合作，储备疫苗(stockpile)。比如我的前雇主，每年联邦政府都会采购几千万美元的大流感疫苗(pandemic flu vaccines)，这样能为企业提供源源不断的现金流，以支持进一步开发新技术，同时也为公共安全做好了战略储备。他山之石，可以攻玉。

2/13更新：

美国东部时间2月12日，美国国家过敏和传染病研究所的所长Anthony Fauci 在一个座谈会上提到，如果一切顺利，Moderna的疫苗有可能在一年多时间之内就可以上市[注7]，但是前提是找到一个愿意大规模生产的大药厂作为合作伙伴。时间分解下来，NIH和Moderna的合作团队应该可以在拿到序列的2个半月之内进入临床（根据Moderna的公告，他们似乎25天就已经做到了）。然后Fauci预计三个月完成临床一期，然后用6-8个月在中国展开临床二期试验。在这之后，就可以准备大规模生产了。但从这里开始，是否选择大规模生产就是一个带有赌博性质的选择了。如果要抢时间，大规模生产的工艺开发就需要同时进行；但万一临床二期效果不好，开发出来的大规模工艺也就白费了。所以说白了就是没看到兔子前，要不要先撒鹰。

更新两个好多人关心的问题：

如果病毒变异太快，疫苗还有用吗？

参见流感疫苗的作用，即使新冠病毒来年变异了，疫苗在人体内诱导的抗体多半也能起到交叉保护作用，缓解症状，简短病程。这也是流感疫苗尽管不能百分之百防护，但还是推荐年年打的缘故。

而且最重要的，对付病毒，疫苗肯定是比药物更好的防护手段：这相当于是在人体健康的时候就对免疫系统进行了预演，而不是在已经生病、免疫力下降的情况下应激性地去应对。参见武汉现状。

中国国内有哪些企业具备mRNA疫苗技术?

评论里的 @孙辰 提到一则新闻，"深圳先进院合成所、深圳合成院胡勇实验室联合所内多个团队，在1月底根据SARS-CoV-2新型冠状病毒的基因序列，利用mRNA平台技术，科研和产业化工作双管齐下，在两周时间内快速设计并合成了针对新型冠状病毒关键靶点的候选mRNA疫苗。2月11日，第一批候选疫苗已完成符合GMP标准的样品制备及分装。"

我去搜了下报道，非常振奋人心的消息 [注8]：

”利用mRNA这一前沿技术，胡勇实验室联合所内多个团队在两周时间内已完成多种针对新型冠状病毒的mRNA疫苗抗原序列设计、载体构建、小试合成、中试合成、制剂开发等工作。香港刘鸣炜修复医学中心李林鲜团队提供了mRNA疫苗递送系统技术支持。通过转染细胞检测抗原表达成功筛选出首批候选mRNA疫苗。在多只健康小鼠身上注射后显示，候选疫苗在动物体内能长时间表达。

......

胡勇表示，首批候选疫苗的GMP样品在2至3月将进行CRO级别的临床前动物安全性评价，并与有相关资质的合作单位进行动物攻毒实验。符合临床试验标准的mRNA候选疫苗预计于4月上旬，与相关医院合作开展初步研究者发起的（IIT）临床试验。“

希望国内的团队也能尽快拿到理想的动物数据，尽快上临床。如果一切顺利，下一个障碍估计和Moderna一样，就是大规模生产。


参考链接:

  1. Epidemiological and clinical features of the 2019 novel coronavirus outbreak in China （medrxiv.org/content/10.）
  2. 李兰娟：起码3个月才能证明疫苗有效 （dxy.cn/bbs/newweb/pc/po）
  3. 新冠疫苗：Moderna完成临床级产品的生产分装，即将投入临床（xueqiu.com/5603603160/1）
  4. Moderna eyes $500M secondary offering on upbeat coronavirus vaccine update — almost ready for the clinic (endpts.com/moderna-eyes)
  5. mRNA vaccines against H10N8 and H7N9 influenza viruses of pandemic potential are immunogenic and well tolerated in healthy adults in phase 1 randomized clinical trials （sciencedirect.com/scien）
  6. Biomedical Advanced Research and Development Authority （phe.gov/about/barda/Pag）
  7. Calling vaccine makers: Moderna, NIH need a partner to produce their coronavirus shot （fiercepharma.com/pharma ）
  8. 深圳先进院完成新冠候选疫苗研发样品制备及分装 （siat.ac.cn/kyjz2016/202）
  9. White Paper of mRNA vaccines (modernatx.com/sites/def)
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题干分为两部分，即：

首先，世卫组织称新冠病毒疫苗可能在 18 个月内完成，为什么疫苗研发往往需要很长的时间？其次，为什么都18个月过去了，疫情可能早已扑灭，研发疫苗仍有必要？

先回答为什么疫苗研发周期特别长

首先是新药/疫苗研发的常规实验周期长

疫苗研发和普通药物研发很类似，无论从医学伦理角度还是各国的医疗法规角度，新药/疫苗的研发都要经过漫长的过程。这包括：

1，实验室阶段：体外实验（in vitro，图一天蓝色部分）、动物实验（in vivo，图一灰色部分）证明其安全性和有效性。也就是先用细胞活着活的生物组织样本进行试验，发现某种药物/疫苗的有效性可能。然后利用实验动物（如小白鼠、豚鼠、猪，甚至恒河猴等）进一步证明其在动物体内的安全性和有效性。同时在这个阶段通过反复试验发现药物/疫苗的有效剂量和致死剂量，比如LD50（半数致死量）和ED50（半数有效量）。这些数据将有助于未来开展临床试验指导人体用药的剂量。

2，临床试验阶段：这个阶段共分为四期，前三期为药物上市前的必要过程。

I期临床试验（图一浅紫色部分）：主要是安全性评价，同时还有一些药理学的研究内容。一般需要20-30位患者/志愿者。这一期需要搞清楚药物的有效浓度和安全浓度，主要不良反应，药物在体内的分布和代谢情况。对于疫苗而言，I期临床试验主要是评价安全性和最低有效浓度。即通过实验观察最低多少的浓度可以成功诱导免疫反应。

II期临床试验（图一红色部分）：作为有效性的初步评价阶段，要求不少于100例患者/志愿者。

III期临床试验（图一橙色部分）：扩大实验人群样本量（不少于300例），对治疗/预防作用进行确证性研究。

完成III期临床试验后，该国食药监局将对实验结果进行复核，评估药物/疫苗是否复核上市标准。如果认为可以上市，则在上市后开展IV期临床试验（图一深紫色部分）。这一期临床试验的受试人群更大，要超过2000例。考察疫苗在广泛应用下的疾病预防效果和不良反应。

图一：新药/疫苗研发过程

这些实验室研究和临床研究在重大疫情爆发时可以酌情压缩精简部分环节，但是不能直接跳过。

其次是多种不同原理的疫苗，无论哪一种都存在无效或者有害的可能，很可能要推倒重来

目前人类已经在使用的疫苗大致可以这样划代：

1，第一代疫苗：包括减毒活疫苗和灭活疫苗。

减毒活疫苗可以这么理解，就是当某种高传染性高致病性病毒出现以后，我们在自然界中发现了与其高度同源且致病力极低甚至不致病的病毒株；或者通过实验室不断扩增病毒并选育出那些因为自身突变导致致病力显著下降的毒株，从而制成减毒活疫苗。例如爱德华·詹纳发现牛奶厂挤奶女工手部感染了牛痘，从而获得了对天花的免疫力。进而将牛痘提取物（包含活的牛痘病毒）接种给儿童，成功使其获得了对天花的免疫力，这其实就是一种减毒活疫苗。另外我国长期使用的脊髓灰质炎糖丸疫苗也是一种减毒活疫苗。

减毒活疫苗的优点：由于是活疫苗，所以接种后能持续刺激机体产生体液免疫和细胞免疫应答，免疫效果较好，而且作用时间长。另外因为是活的病毒/细菌，所以可以直接诱导产生免疫应答，不需要佐剂，也不需要对抗原蛋白进行提纯。所以总结起来就是效果好、工艺简单。

减毒活疫苗的缺点：毒力减弱的病原体体可能通过变异又恢复了强大的致病力，即“毒力返祖”现象。例如脊髓灰质炎减毒活疫苗就曾经出现过多次零星发生的毒力返祖现象，造成接受接种的儿童患病。另外还有保存条件要求比较高，需要全程冷链运输保存。也正是因此，许多国家逐步放弃了减毒活疫苗。


灭活疫苗可以理解为将病毒的尸体。将其注射到人体，这些病毒尸体不具有遗传物质，或者遗传物质已被破坏，所以无法造成人体的感染。但病毒的蛋白质外壳可以诱导人体产生特异性免疫应答，从而让人产生相应的疾病免疫力。例如我国曾长期使用的乙肝疫苗、流感裂解疫苗就是一种灭活疫苗。

灭活疫苗的优点：使用上比减毒疫苗安全，没有毒力返祖的风险。

灭活疫苗的缺点：它只诱导体液免疫应答，但是负责合成抗体的细胞只能对这种病原体保持一定时间的“记忆”，“忘记”以后免疫力就衰竭了。由于免疫效果弱所以需要多次接种（基础+强化），并且产生抗体保护时间短，一般3-5年后需要再次接种。如乙肝疫苗在新生儿出生时基础免疫一次，一个月和六个月的时候分别强化免疫各一次。而成年后还需要根据乙肝五项结果适时强化注射，才能在体内维持足够的抗体滴度，形成对乙肝病毒的有效防御力。

所以综上所述，第一代疫苗虽然远离、制造工艺都比较简单，但是有效性和风险很难做到有效的平衡，属于正在被淘汰的技术。


2，第二代疫苗

主要代表就是亚单位疫苗和重组基因疫苗。

亚单位疫苗：通过鸡胚或者工具细胞大量扩增病毒，然后利用化学分解或有控制性的蛋白质水解方法，提取病原体的特殊蛋白质结构，筛选出的具有免疫活性的片段制成的疫苗。这里要注意和前一代灭活疫苗中的裂解疫苗做区分，裂解疫苗仍然是蛋白质，而亚单位疫苗则是蛋白质进一步水解产生的可以诱导免疫应答的多肽片段。亚单位疫苗是将致病菌主要的保护性免疫原存在的组分制成的疫苗，所以也叫组分疫苗。

重组基因疫苗：无论是裂解病原体产生的蛋白质，还是进一步分解产生的亚单位，这些能够诱导免疫应答的蛋白质或蛋白质水解产物都是由核酸引导合成的。所以科学家就开始尝试把引导合成蛋白质的基因片段植入到工具细胞中（基因重组技术），让这些工具细胞海量生产相应的蛋白质。然后再收集、纯华这些蛋白质，也就得到重组基因疫苗。常用的工具细胞包括大肠杆菌、酵母菌等等，通过简单、高效的发酵工业可以快速批量生产，成本比亚单位疫苗更低。

这两种疫苗虽然效果也不错，但原理上依旧是利用蛋白质/蛋白质水解产物诱导体液免疫，仍然具有类似于灭活疫苗的缺点——免疫时间有限，需要多次注射。而且这些蛋白质/蛋白质片段毕竟不是活病毒，要想成功诱导特异性免疫应答离不开高效的佐剂。而佐剂又有很多种，这都需要不断试错。所以两种疫苗的研发周期一点也不比第一代疫苗研发周期更短。


3，第三代疫苗

主要包括重组病毒载体疫苗和核酸疫苗。

重组病毒载体疫苗：将病毒负责诱导和成免疫原性蛋白质/亚单位的基因片段找出来，然后嫁接到某种我们熟知的、没有致病性或者致病性极微弱的病毒（例如腺病毒）上。探后利用载体病毒带着基因片段进入人体细胞，大量合成可以诱导免疫应答的蛋白质/亚单位。这就等于综合了减毒活疫苗和亚单位疫苗的优势，又避免了各自的短板。

重组病毒载体疫苗虽好，但毕竟还是活病毒，所以运输储存有一定要求，对经济欠发达地区可能还不太友好。例如我国独立研发、具有完全自主知识产权的重组埃博拉病毒病疫苗，虽然已经获批上市，但埃博拉病毒疫情主要还是在非洲。但非洲电力供应不方便，很多部落地理距离遥远，长途冷链运输确实有一定难度。

核酸疫苗：包括DNA疫苗和mRNA疫苗两种。就是将编码某种抗原蛋白的病毒基因片段(DNA 或RNA ) 直接导入动物体细胞内， 并通过宿主细胞的蛋白质合成系统产生抗原蛋白， 诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫应答， 以达到预防和治疗疾病的目的。两者的区别在于DNA是先转录成mRNA再合成蛋白质，mRNA则直接合成。

所以核酸疫苗具备了重组病毒载体疫苗的优点，但又不是活病毒，没那么娇贵。

但是说到这里大家也不难发现，疫苗技术在进步，但工艺越来越复杂，周期也相对比较长。

目前全球进入临床试验的新冠病毒疫苗包括：

我国军科院陈薇院士团队的重组腺病毒载体疫苗3月16日获批展开临床试验；

美国mRNA-1273型mRNA疫苗（3月16日获批展开临床试验）；

美国INO-4800型DNA疫苗（4月6日获批展开临床试验）。


那么这些临床试验究竟要多久才能出结果呢？我查阅了中国临床试验注册中心（中国临床试验注册中心 - 世界卫生组织国际临床试验注册平台一级注册机构）的数据：

以我国军科院陈薇院士团队的重组腺病毒载体疫苗临床试验为例，按照其中的具体描述，整个试验周期为9个月。单单是I期临床试验就包括了：

1，主要测量指标是在接种后7天的“0-7天内的不良反应”。

2，次要指标是0-28天内的不良反应、6个月内的严重不良反应、抗S蛋白特异性抗体、抗SARS-CoV-2中和抗体、抗Ad5中和抗体、特异性T细胞反应、实验室安全性指标检测变等。

所以中美的不同团队仅仅是在疫情发生后的四五个月就各自筛选出了可行的疫苗方案，并且进入临床试验，而且随着时间推移，更多研究机构的其他疫苗也纷纷开始进入临床试验。所以世卫组织称疫苗可能在18月内完成应该是非常靠谱的——即便是这些疫苗有些失败了，我们依旧还有很多其它选项。

就好比《流浪地球》中，让发动机点燃木星的时刻，画面中至少三台发动机同时开火，即便是主角他们失败了，世界各地还有不服输的人类在做殊死一搏。


然后是问题的第二部分——既然这么慢，还有必要研究吗？

当然有必要。这至少出于两个原因：

第一，病毒还会反扑。

虽然18个月以后全球的疫情都有可能得到有效控制，甚至直接扑灭，但SARS-CoV-2还是会在某个时间反扑人类的。

1918年爆发的大流感始于美国，随着一次世界大战快速蔓延到欧洲，随后扩散至全球，最终导致全球5-10%的人口死亡。知道上世纪90年代，人类才在北极圈的永久冻土层中找到当年死于大流感的因纽特人冰冻遗体，才分离出当年的致病元凶——甲型H1N1流感病毒。

是不是很熟悉？这种病毒在2009年3-4月间在墨西哥再次爆发，随后扩散至全球。截至2010年3月31日，我国31个省份累计报告甲型H1N1流感确诊病例12.7余万例，死亡病例800例。

所以从H1N1甲型流感病毒的例子可以看出，这类呼吸道传染的病毒很难彻底消灭。总会在人们不经意间再次引发大流行。

第二，对抗病毒，很可能不存在特效药。

我们目前已知的抗病毒药物，有很多都是人类在对抗人免疫缺陷病毒（HIV）的过程中研发的。那么既然有效，为什么要不厌其烦的一种接着一种的研发呢？这就是因为病毒的耐药变异发生的太快了。你这边刚研发出一种新的抗病毒药，人家病毒那边已经出现了变异。尤其是像HIV病毒、新冠病毒这样的RNA病毒，其核酸在复制过程中出错的可能性非常大，所以耐药突变出现频率就明显高了很多。

这也就是为什么当年何大一博士因为提出艾滋病的鸡尾酒疗法而名声大噪。

鸡尾酒疗法——通过三种或三种以上的抗病毒药物联合使用来治疗艾滋病。该疗法的应用可以减少单一用药产生的抗药性，最大限度地抑制病毒的复制，使被破坏的机体免疫功能部分甚至全部恢复，从而延缓病程进展，延长患者生命，提高生活质量。

鸡尾酒疗法其实就是一种大力出奇迹的方法，就是采用不同原理，不同途径的抗病毒药，多管齐下，对HIV进行联合绞杀，使其不能够复制。这样就把患者体内的病毒栽量有效降下来了，从而为抑制发病、改善生活质量、延长生存周期创造了可能。

而且确定一种联合治疗的方案后，艾滋病患者和HIV携带者都务必规律服药，切不可漏服、擅自停药。因为假如某种药物的浓度不够了，就可能让一些出现耐药的HIV成为漏网之鱼。

目前国内也有很多艾滋病患者和HIV携带者因为忘记服药出现了病毒耐药突变，甚至有些出现多重耐药，导致国内免费提供的药物均无效的境地。必须自费购买国外刚上市的新型抗病毒药物，造成了沉重的经济负担。

所以，同为RNA病毒的新冠病毒，其突变很有可能造成类似的情况，导致目前看似有效的多种“特效药”一夜之间变成安慰剂。所以新冠肺炎疫苗还是要研发的。

我国法律规定的规划免疫疫苗覆盖的疾病每一种都在历史上造成过大范围的疫情，如果不是我们推广了疫苗的接种，普及了烈性传染病传报机制，这些古老的疾病绝不可能饶了我们，它们一定会一次又一次给人类社会降下灾难。我在回答和文章中都提到过，欢迎扩展阅读：

最后总结：

面对一种新的未知疫情，人类抗疫最古老的方法——隔离依旧是最有效的。

积极研发疫苗是为了长期预防疫情的反扑，无论等多久，花多少钱都要研发。

特效药很有可能只是在某一个历史时期有一定的效果，而且作为被动的防御，非常消耗社会资源。

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