什么是「亨廷顿舞蹈症」，它的病因和症状表现是什么？
亨廷顿舞蹈症究竟是什么？
你可以把亨廷顿舞蹈症想象成一个在人体内部悄悄发生的“程序错误”，这个错误导致大脑中负责控制身体运动、情绪以及认知功能的特定区域（主要是基底神经节）逐渐退化、细胞死亡。这种退化会带来一系列的症状，并且随着时间的推移，情况会越来越严重，这是一个进行性疾病，也就是说，症状会随着时间慢慢加重。
它的“程序错误”是如何发生的？—— 病因
亨廷顿舞蹈症是一个遗传性疾病，它的“错误”根源藏在我们身体的基因里。具体来说，是我们染色体上一个叫做 HTT (Huntingtin gene) 的基因出了问题。
这个HTT基因的正常功能是制造一种叫做“亨廷顿蛋白”的物质。这种蛋白质在胎儿大脑发育过程中非常重要，对神经细胞的生长和存活起着关键作用。
但是，在亨廷顿舞蹈症患者的HTT基因中，存在一个特定的区域，这个区域的DNA序列（CAG）会比正常情况重复更多次。正常人这个CAG重复的次数是有限的，但患者的CAG重复次数异常增多，就像一个指令被无限地复制了一样。
这种CAG的过度重复会导致：
产生一个异常的亨廷顿蛋白： 这个异常的蛋白质分子结构发生了改变，变得不稳定且有毒性。
毒蛋白的积累： 这种异常的亨廷顿蛋白会在神经细胞中积累起来，特别是大脑的基底神经节区域，就像给细胞内部堆积了太多无法处理的垃圾，最终导致神经细胞损伤和死亡。
遗传方式是怎样的？
亨廷顿舞蹈症的遗传方式是常染色体显性遗传。这意味着什么呢？
常染色体： 这个基因位于非性染色体上，男女患病的几率是均等的。
显性遗传： 你只需要从父母中的一方继承一个带有缺陷的HTT基因（即CAG重复次数异常的基因），就足以让你患上亨廷顿舞蹈症。换句话说，父母一方患病，你的患病几率就是50%。这种遗传模式使得疾病常常会连续几代地出现。
所以，如果你的直系亲属（父母、兄弟姐妹、子女）中有人患有亨廷顿舞蹈症，那么你可能也带有致病基因。当然，是否会发病、何时发病以及症状的严重程度，还会受到其他基因和环境因素的影响，但携带致病基因本身就已经大大增加了患病风险。
它会带来哪些“症状表现”？
亨廷顿舞蹈症的症状表现非常多样，并且往往会随着疾病的进展而改变。它主要影响三个方面：运动、认知和情绪行为。
1. 运动障碍：
这是最广为人知的症状，也是疾病名称“舞蹈症”的由来。
不自主运动（舞蹈样动作）： 这是最典型的特征。患者会出现身体各部位不自主的、突发的、不规则的抽动或扭动，就像跳舞一样。这些动作可能是：
面部抽搐： 挤眉弄眼、皱鼻子、吐舌头等。
肢体抽动： 手臂、腿部、手指或脚趾出现突然的挥动、扭转。
躯干摆动： 身体突然弯曲、扭转。
随着疾病进展，这些动作会变得更加明显和广泛，影响到说话、吞咽、行走等基本功能。
肌肉僵直（肌强直）： 身体的肌肉会变得僵硬，活动受限，动作迟缓，这与舞蹈样动作是相互交织的。
眼球运动障碍： 眼睛难以进行平滑的跟随性运动，只能进行跳跃式的眼球移动。
步态不稳： 走路时步伐不稳，容易跌倒。
言语和吞咽困难： 由于口舌肌肉的控制失调，说话含糊不清，吞咽食物也变得困难，容易呛咳。
体重下降： 尽管食欲可能正常，但由于能量消耗增加（舞蹈样动作）和吞咽困难，患者常常会消瘦。
2. 认知功能障碍：
大脑的退化也会影响思维、记忆和判断能力。
思维迟缓： 反应变慢，难以组织和表达想法。
注意力不集中： 难以集中注意力，容易分心。
记忆力减退： 可能出现短期记忆的困难，但长期记忆相对保持较好。
执行功能障碍： 难以计划、组织、解决问题和做出决策，行为变得缺乏条理。
学习新事物困难： 学习新技能或信息的能力下降。
丧失自知力： 对自己的病情和行为缺乏清晰的认识。
3. 情绪行为障碍：
许多患者会经历情绪和性格上的改变，这些改变可能在运动或认知症状出现之前就发生。
情绪波动： 容易烦躁、易怒、情绪低落，甚至出现抑郁症。
易怒和攻击性： 脾气变得暴躁，容易发怒，有时会表现出攻击性行为。
焦虑和抑郁： 情绪低落、绝望感，这是非常普遍的症状。
冷漠和缺乏情感表达： 有时会变得情感麻木，对周围事物失去兴趣。
强迫行为： 可能会出现重复性的、不自主的行为。
精神病性症状： 在疾病晚期，少数患者可能出现幻觉或妄想。
疾病的进展和诊断：
亨廷顿舞蹈症通常在30岁到50岁之间发病，但也可能在青少年时期（少年型亨廷顿舞蹈症）或老年时期发病。一旦发病，疾病会缓慢进展，平均病程约为15到20年。
诊断通常结合患者的病史、家族史、详细的神经系统检查以及基因检测。基因检测可以准确地检测出HTT基因中CAG重复的数量，从而确诊是否携带致病基因以及判断携带者的风险。
目前还没有根治的方法，治疗主要集中在缓解症状和提高生活质量上。
总的来说，亨廷顿舞蹈症是一种复杂而毁灭性的遗传性神经系统疾病，它悄无声息地改变着患者的身体、思维和情感，给患者和家庭带来了巨大的挑战。了解它的病因和症状，有助于我们更好地理解和支持受影响的人们。
网友意见
亨廷顿舞蹈症全球的发病率十万分之2.7（全球十几万病人）[1]。30到50岁发病，发病后不自主震颤，像在舞蹈，从发病开始数15年后死亡，目前无药可治。
病因：基因Htt突变。
神经系统会表达HTT蛋白，这个蛋白和神经损伤修复有关（可以把BDNF从皮层运到纹状体），在胚胎发育中也有重要作用。正常HTT蛋白N端有多个谷氨酰胺Q串在一起，叫作polyQ，对应到DNA也就是CAG重复序列。
Q<35的HTT蛋白一切正常；Q大于40个，HTT蛋白结构发生变化，容易在神经细胞内累积，累积多了影响细胞正常功能，导致发病。
这个疾病可怕之处在于：父母患病，小孩50%几率遗传到突变Htt。很多父母生完孩子后到了30-50岁才发病，如果做完基因检查发现孩子也携带致病基因，整个家庭都很绝望。
目前治疗药物：
目前亨廷顿一线治疗药物只能缓解震颤，无法根治，包括丁苯那嗪（Tetrabenazine）和它的氘代化合物Deutetrabenazine（商品名安泰坦）。这俩是VMAT2抑制剂，大致原理是让神经元的单胺类神经递质（如多巴胺）没法送进突触小泡，空空如也的突触小泡释放不了神经递质，神经元间的信号传递变慢，从而减少震颤。
除VMAT2抑制剂外，也用安定类药物减少震颤。
另外如脸部震颤，可打肉毒素；抑郁、焦虑、暴怒等状态可以用SSRI或SNRI类药物。
听起来能用的药很多，但只能缓解症状、改善病人生存质量，改变不了发病15年左右死亡的事实。要治本只能靠基因治疗。
基因治疗：
基因出问题，就用基因治疗。思路很简单，HTT蛋白突变导致发病，把HTT蛋白降低不就行了？
早在2000年，Yamamoto等就用TetOff系统证明了这个概念 [2]。他们用小鼠作为模型，在小鼠神经细胞中表达Htt毒蛋白。可以看到突变的HTT聚集，胶质细胞感受到损伤会大量扩增，多巴胺D1受体减少，小鼠脑子变空变轻。但只要用注射DOX诱导TetOff关闭突变Htt表达，小鼠所有亨廷顿症状都减轻了。
2000年后，很多课题组纷纷用不同实验方法敲低Htt，治疗亨廷顿舞蹈症。
其中进展最快的两个基因治疗产品都上了临床，是ASO（单链DNA寡核苷酸药物），分别是Ionis/Roche公司的HttRx，和WAVE公司的WVE-120101和WVE-120102。虽然它们的动物实验数据都不错[3-5]，然而这两个基因治疗临床药2021年的临床数据显示：它们失败了。
Ionis/Roche的HttRx的敲低基因效率一直很高，临床一二期脑脊液的数据显示可以敲低40%的Htt[6]，临床三期结果中也看到Htt蛋白确实敲低了，但对病人震颤毫无改善。
WAVE的WVE-120101和WVE-120102设计上和HttRx有点不同，它针对不同人群Htt上的SNP（单核苷酸多态性），只敲突变Htt。临床一二期脑脊液的数据显示都没敲低Htt（和安慰剂没有显著差异），更别谈有什么疗效了。
除了这两家以外，还有其他几家公司也在开发亨廷顿基因治疗药物，进度比较靠前的像UniQure的AMT130，Voyager的VY-101（miRNA药物），还没临床一期数据。另外像Sangamo、Takeda等都有未披露的亨廷顿基因治疗药物，还没通过临床前IND审批。
总体而言，亨廷顿舞蹈症的基因治疗药物临床很难做，现有药物无法治根疾病，还有很长的路要走。
2021年9月更新：
Voyager的亨廷顿临床1期不用等了，他们家把AAV衣壳换掉，这个临床不会启动了。目前只能等UniQure的数据，万一UniQure临床结果爆雷，亨廷顿估计又要在黑暗中摸索很多年。
参考文献
[1] PRINGSHEIM T, WILTSHIRE K, DAY L, et al. The incidence and prevalence of Huntington's disease: a systematic review and meta-analysis [J]. Mov Disord, 2012, 27(9): 1083-91.
[2] YAMAMOTO A, LUCAS J J, HEN R. Reversal of neuropathology and motor dysfunction in a conditional model of Huntington's disease [J]. Cell, 2000, 101(1): 57-66.
[3] SOUTHWELL A L, SKOTTE N H, KORDASIEWICZ H B, et al. In vivo evaluation of candidate allele-specific mutant huntingtin gene silencing antisense oligonucleotides [J]. Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy, 2014, 22(12): 2093-106.
[4] STANEK L M, YANG W, ANGUS S, et al. Antisense oligonucleotide-mediated correction of transcriptional dysregulation is correlated with behavioral benefits in the YAC128 mouse model of Huntington's disease [J]. J Huntingtons Dis, 2013, 2(2): 217-28.
[5] KORDASIEWICZ H B, STANEK L M, WANCEWICZ E V, et al. Sustained therapeutic reversal of Huntington's disease by transient repression of huntingtin synthesis [J]. Neuron, 2012, 74(6): 1031-44.
[6] TABRIZI S J, LEAVITT B R, LANDWEHRMEYER G B, et al. Targeting Huntingtin Expression in Patients with Huntington's Disease [J]. The New England journal of medicine, 2019, 380(24): 2307-16.
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