CAR-T免疫疗法是否预示着癌症将被彻底攻克？

CART免疫疗法确实是癌症治疗领域的一项革命性突破，它展现了攻克癌症的巨大潜力，但要说它“预示着癌症将被彻底攻克”，目前来看，还为时过早，并且需要非常审慎地看待。

下面我将详细阐述CART疗法的原理、优势、局限性以及它在癌症治疗领域扮演的角色，从而帮助您更全面地理解这个问题。

CART免疫疗法的原理：让患者自身的免疫细胞成为癌症杀手

CART疗法的核心在于利用患者自身的免疫细胞（主要是T细胞）来识别和攻击癌细胞。这个过程可以概括为以下几个关键步骤：

1. 获取T细胞：从患者体内抽取血液，然后分离出T细胞。T细胞是免疫系统中的一种关键细胞，负责识别和清除外来入侵者或异常细胞。

2. 基因工程改造：这是CART疗法的核心。科学家们利用基因工程技术，将一种被称为嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor，CAR）的基因导入T细胞。
CAR的组成： CAR是一个人工设计的蛋白质，它有两个主要部分：
胞外域（Extracellular Domain）：包含一个能够特异性识别肿瘤表面特定抗原（如CD19）的单克隆抗体片段。这个片段就像一把“钥匙”，只能与癌细胞上特定形状的“锁”（抗原）匹配。
胞内域（Intracellular Domain）：包含T细胞的激活信号模块，能够触发T细胞的增殖、活化和杀伤功能。

3. 体外扩增和激活：将经过基因改造的CART细胞在实验室中进行大量的扩增和激活，使其数量庞大且战斗力十足。

4. 回输患者体内：将培养好的CART细胞通过输液的方式回输到患者体内。

5. 肿瘤细胞的识别与杀伤：回输到患者体内的CART细胞，一旦遇到表面表达特定抗原的癌细胞，CAR的胞外域就会与癌细胞上的抗原结合。这种结合会激活CAR的胞内域，从而启动CART细胞的杀伤机制，包括释放细胞毒性物质、诱导癌细胞凋亡等。同时，CART细胞还会大量增殖，形成强大的抗肿瘤免疫反应。

CART疗法的巨大优势

CART疗法之所以被誉为革命性，主要在于其显著的优势：

高度特异性： CAR的设计使得T细胞能够精确识别癌细胞表面的特定抗原，从而避免损伤正常细胞，减少副作用。
强大的杀伤能力：经过基因改造的CART细胞，其杀伤肿瘤的能力远超普通的T细胞，能够高效地清除大量癌细胞。
记忆性免疫：一部分CART细胞能够分化成记忆细胞，在患者体内长期存活，从而为后续的肿瘤复发提供持久的免疫监视和杀伤能力。
治疗部分难治性癌症的突破： CART疗法在治疗某些复发或难治性血液肿瘤（如B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病）方面取得了令人瞩目的疗效，部分患者实现了长期缓解甚至可能治愈。

CART疗法的局限性：为什么不能说“彻底攻克”

尽管CART疗法表现出色，但其目前仍然存在显著的局限性，这些局限性是限制其“彻底攻克”癌症的关键因素：

1. 适应症范围的限制：
目前主要适用于血液肿瘤： CART疗法的成功主要集中在B细胞白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等血液系统恶性肿瘤。这是因为这些肿瘤通常在B细胞表面表达CD19等特异性抗原，易于靶向。
实体瘤的挑战巨大：尽管研究人员正在积极探索CART疗法在实体瘤中的应用，但面临诸多挑战。例如：
肿瘤异质性：实体瘤细胞通常表现出很高的异质性，癌细胞可能不会持续表达相同的抗原，导致CART细胞失去靶点。
肿瘤微环境的免疫抑制：实体瘤周围常常存在一种免疫抑制性的微环境，能够阻碍CART细胞的浸润和功能发挥。
穿透性差： CART细胞可能难以有效地穿透致密的实体瘤组织。
靶向抗原的特异性问题：在实体瘤中寻找既能特异性表达于肿瘤细胞，又不会在正常组织中表达的抗原，非常困难。如果靶向抗原在正常组织中也存在，可能会导致严重的“脱靶”副作用。

2. 潜在的毒副作用：
细胞因子释放综合征（CRS）：这是CART疗法最常见且严重的副作用之一。当CART细胞大量增殖并释放细胞因子时，会引起全身性的炎症反应，导致发热、低血压、器官功能障碍等，甚至危及生命。
神经毒性（ICANS）： CART细胞的激活也可能导致中枢神经系统功能障碍，出现意识模糊、语言障碍、癫痫等症状。
清除正常细胞：如果靶向的抗原也存在于某些正常细胞上，可能会导致正常细胞被CART细胞误杀，例如CD19靶向CART疗法会清除正常的B细胞，导致患者免疫力下降。

3. 疗效的持久性和耐药性：
肿瘤复发：部分患者在接受CART治疗后可能出现肿瘤复发。这可能是由于：
抗原逃逸：癌细胞通过突变或下调靶向抗原的表达，来逃避CART细胞的识别。
CART细胞的功能耗竭：长期与肿瘤细胞抗争，CART细胞可能功能衰竭而失去杀伤力。
耐药机制复杂：肿瘤细胞会进化出各种机制来对抗CART细胞的攻击，这需要不断地研究和优化CART设计。

4. 制备成本高昂且周期长：
个体化定制： CART疗法是高度个体化的治疗，需要根据每个患者的具体情况来设计和制备，过程复杂且耗时。
高昂的费用：目前CART疗法的制备和治疗费用非常昂贵，限制了其在全球范围内的普及应用。

5. 缺乏标准化的治疗方案：
需要进一步优化：对于不同的癌症类型和患者，如何优化CART的设计、剂量、输注方式等，仍需要大量的临床研究来探索和规范。

CART疗法在癌症治疗中的角色和未来展望

CART疗法并非“终结者”，而是“改变游戏规则者”。它代表着一种全新的、极具潜力的抗癌模式，为部分患者提供了前所未有的治疗希望。

未来发展方向：

拓展适应症：重点攻克实体瘤的挑战，包括开发更优的靶向抗原、克服肿瘤微环境、提高穿透性等。
降低毒副作用：研发更精准的CAR设计，如多靶点CAR、可控开关CAR，以及改进CRS和ICANS的管理和治疗方法。
克服耐药性：研究肿瘤逃逸机制，开发能够对抗耐药的CART细胞，或联合其他疗法使用。
降低成本和提高可及性：探索更高效、更经济的制备方法，如“现货”CART细胞疗法（使用健康供者的T细胞），以降低成本并缩短治疗等待时间。
联合疗法：将CART疗法与其他治疗手段（如免疫检查点抑制剂、化疗、放疗、小分子药物等）联合，以提高疗效和克服耐药。
开发新一代CART技术：例如，具有更长效性、更强杀伤力、更高安全性的新型CAR设计。

结论：

CART免疫疗法无疑是癌症治疗领域的一座里程碑，它以令人振奋的疗效改写了某些血液肿瘤的治疗格局。然而，癌症的本质是复杂且多样的，不同的癌症类型、不同的肿瘤细胞生物学特性，以及个体差异，都使得“彻底攻克”成为一个极其艰巨的挑战。

目前，CART疗法距离“彻底攻克癌症”还有很长的路要走。它在实体瘤中的应用仍处于早期探索阶段，并且在血液肿瘤治疗中也需要克服耐药和毒副作用等问题。

更准确地说，CART免疫疗法是开启了攻克癌症的新篇章，提供了强大的新武器，并为未来的癌症治疗指明了方向。随着科学技术的不断进步，我们有理由相信，CART以及其他免疫疗法将会在未来癌症治疗中扮演越来越重要的角色，并有望在更多癌症类型上实现突破，最终为人类健康带来更大的福祉。

网友意见

还早着。

目前的CAR-T疗法只能对血液病方面的癌症有较好的疗效，对实体瘤依然毫无进展。而人类的癌症比例，大多数都是实体瘤，血液病只占很小的一部分，而且血液病还有个特点，那就是年轻患者比例大于老年患者，他们的免疫恢复能力明显强于老年人，所以能够CAR出一定的效果来，如果老年人，靠T细胞回输未必会有多好效果。所以我们看到的宣传样本多是，某某年轻患者用了这CAR-T疗法后癌细胞彻底不见了，现在已经多少年过去，年轻人重建免疫系统比较容易，让T细胞回到常值并且能够稳定下来即可，但老年人还是不行的，毕竟免疫力下降是一个不可抗的趋势。

我在去年接受了CAR-T治疗，以一个患者身份说说这个技术，有不专业的地方请大家指正。

先说说我的病。急性淋巴细胞白血病（all），脑膜白血病，特征为费城阳性、BCR/ABL190阳性，IKZF1等4个位点突变。2015年6月初发病，入院时血常规为白细胞388，接受了4个月的化疗之后外周血良好，骨髓缓解但是脑脊液还有11%残留。4个月化疗期间感染情况主要为为肺部侵袭性真菌感染（已控制）和败血症（已治愈）。因为有突变位点IFZF1，骨髓移植后复发风险很高，所以我于同年决定接受CAR-T治疗。

说说我的CAR-T治疗过程。在外周血良好的情况下（无癌变细胞）采集外周血，血培养两周左右，预化疗大剂量环磷酰胺2天，休息3天，回输培养好的外周血，细胞因子释放风暴（主要就是发烧）2周左右。

体温平稳后复查结果为：癌细胞不见了（通俗易懂）。

2016年3月末复查结果为：费城阴性，还是没有癌细胞（包括脑脊液）。这就是我接受了CAR-T的主要过程，之所以这么简略是因为我作为临床实验组的不知道什么该说什么不该说，但是又想让大家了解一下这一项技术。

真的，科学在发展。我用的大多数药物都是近1、2年出现的，也感谢国家医保制度，要不然真的治不起。

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补充治疗后的一些辅助治疗的情报：我的病情比较严重，属于恶性难治易复发的白血病，简单来说就是发病容易速死，没死成也不好治，治好了容易复发。所以医生也没有单单的因为我做了CAR-T而放松后续观察以及治疗。我的后续观察为，每2周复查一次心电图情况（达沙替尼药物副作用），每月复查一次肺部CT（真菌感染），每月检测一次脑脊液情况，每三个月检测一次骨髓情况，每半年检测一次基因突变位点情况。我的后续治疗为：每天100mg依尼舒---达沙替尼，每月的1号至10号肌肉注射白介素而后用美林后者西乐葆控制发烧，一般为39度以内服用美林，39度以上维持发烧至温度稳定后服用西乐葆。

以上这些检测随着我病情的稳定周期正在逐步变长，以后的路还有很长。

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16年5月骨髓流式，融合基因检测正常，半年了。

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2016-8-18更新

先说一下我最最近的治疗情况吧。

2016年6月腰穿发现了很少的脑脊液原始细胞残留（大概0.2%）医生建议观察半个月，同时CART细胞的生存周期到达极限，又由于达沙替尼副作用导致我很难受，我就作死性质的擅自减药至50mg每天，所以2016年6月末复发了。

我这种类型的ALL复发大几率直接进入急变期，短短半个月脑脊液癌细胞70%多，骨髓癌细胞80%多，外周血也有癌细胞的原始表达。

随后医生的治疗方案为：入院，VP方案4周，同时干扰素每两天一支一周后每一周一支，同时达沙替尼100mg每天，其间白细胞过低停药1周。VP方案结束后出院，出院外周血骨髓完好，融合基因7%阳性，不过不用担心，先前的经验是持续服用达沙替尼4月后会接近阴转。

出院后计划脊柱全颅放疗25天（因为这次是脑脊液先复发），继续干扰素3月后人源化CART方案（先前是鼠源化），然后建议骨髓移植。

医生对我的CART的治疗意见是：CART仅作为衔接式的治疗方案，并不能作为治愈的手段来实施，虽然我骨髓移植的风险高和复发几率大，但是医生还是建议我去试试。当然能用达沙替尼和干扰素长期控制达到阴转也很理想。

先这样，有空再更新。

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