免疫检查点 PD-1 抑制剂与 CAR-T 细胞联合应用是否对实体瘤造成致命性的打击？
首先，我们得理解一下它们各自的作用机制，以及为何人们会如此期待它们的结合。
PD1 抑制剂：解除肿瘤的“隐身衣”
想象一下，肿瘤细胞就像是一群狡猾的罪犯，它们穿上了一件特殊的“隐身衣”，让身体的免疫系统——特别是 T 细胞，这个军队中的精锐战士——无法识别它们。PD1 抑制剂的作用，就是撕掉这件隐身衣。
肿瘤细胞为了逃避免疫监视，常常会高表达一种叫做 PDL1（程序性死亡配体 1）的分子。PDL1 就像是肿瘤对 T 细胞发出的一个“不要攻击我”的信号。当 T 细胞表面的 PD1（程序性死亡 1）受体与肿瘤细胞的 PDL1 结合时，就会发出一个“刹车”信号，抑制 T 细胞的活性，使其无法有效杀伤肿瘤细胞。
而 PD1 抑制剂，顾名思义，就是一种抗体，它能特异性地结合到 T 细胞表面的 PD1 受体上，或者结合到肿瘤细胞表面的 PDL1 分子上。这样做的好处是，它们能阻断 PD1 和 PDL1 之间的相互作用，就像是拔掉了 T 细胞的“刹车”。这样，被抑制的 T 细胞就能重新“激活”，恢复攻击肿瘤细胞的能力。
CART 细胞疗法：量身定制的“超级战士”
CART 细胞疗法则更像是一种“基因工程”的治疗手段，它为免疫系统量身定制了更强大的武器。
传统上，我们的 T 细胞识别肿瘤细胞依赖于其表面的 T 细胞受体（TCR），这种识别过程需要肿瘤细胞能够呈现特定的抗原。但对于许多实体瘤来说，它们表达的抗原往往不够充分，或者 T 细胞对这些抗原的识别能力较弱，这就限制了 T 细胞的杀伤效率。
CART 细胞疗法是通过基因工程技术，在患者自身的 T 细胞上插入一个嵌合抗原受体（CAR）。这个 CAR 就像是一个双管齐下的“超级天线”，它一方面能识别肿瘤细胞表面的特定抗原（无论抗原表达水平如何，或者肿瘤细胞是否容易呈现抗原），另一方面又能激活 T 细胞内部的信号通路，使其产生强大的杀伤力。
简单来说，CART 细胞就像是一支装备了“超级扫描仪”和“强大武器”的特种部队，能够更精准、更有效地找到并摧毁肿瘤细胞。
为何期待它们的联合应用？
正是因为它们各自的优势和潜在的协同作用，科学家们对 PD1 抑制剂与 CART 细胞联合治疗实体瘤充满了期待：
1. 克服肿瘤免疫逃逸的根本原因： CART 细胞虽然强大，但肿瘤细胞依然有逃避免疫的手段。一些实体瘤可能会通过 PDL1 等分子来“屏蔽” CART 细胞。PD1 抑制剂可以打破这种屏蔽，让 CART 细胞的杀伤力得到充分发挥。
2. 增强 CART 细胞的浸润和存活： 实体瘤内部复杂的微环境，包括纤维化、缺氧以及免疫抑制细胞（如髓源性抑制细胞 MDSC 和调节性 T 细胞 Treg）的存在，都可能阻碍 CART 细胞的有效浸润，并加速其耗竭。PD1 抑制剂能够改善肿瘤微环境，增加抗肿瘤免疫细胞（包括 CART 细胞）的浸润和存活。
3. 激活内源性免疫系统： CART 细胞的杀伤作用可能会释放出更多的肿瘤抗原。这些新的抗原可以被患者自身的 T 细胞识别，从而激活更广泛的抗肿瘤免疫反应，形成“阵地战”与“运动战”相结合的局面。
4. 潜在的互补性治疗模式： 对于某些肿瘤来说，单一的 CART 疗法可能难以达到持久的疗效，而 PD1 抑制剂则可以作为一种“巩固”或“维持”的治疗手段，长期抑制肿瘤复发。
挑战与严峻的现实
尽管前景光明，但将 PD1 抑制剂与 CART 细胞联合应用于实体瘤并非易事，目前仍面临诸多挑战，远未达到“致命性打击”的程度，更多的是处于探索和优化阶段：
1. 实体瘤的复杂性： 相较于血液肿瘤，实体瘤的肿瘤微环境更加复杂且异质性强。肿瘤细胞的抗原表达不均一，且存在大量的免疫抑制细胞和细胞外基质。这些因素都会影响 CART 细胞的识别、浸润、存活和功能。
2. CART 细胞的肿瘤内浸润能力： 要让 CART 细胞真正进入实体瘤内部并发挥作用，本身就是一大挑战。肿瘤的血管通透性降低、物理屏障（如纤维化）以及缺氧等，都可能阻碍 CART 细胞的到达。PD1 抑制剂能否有效改善这些问题，还需要更多证据。
3. 毒副作用的潜在增加： 联合使用两种强大的免疫疗法，理论上会增加免疫相关不良事件（irAEs）的风险。例如，CART 细胞本身的细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性是需要警惕的，而 PD1 抑制剂也可能引发自身免疫反应。两者联合是否会加剧这些风险，或者出现新的毒性，是临床试验需要重点关注的问题。
4. 作用时机和剂量的优化： 何时给予 PD1 抑制剂？是在 CART 输注前、同时，还是输注后？应该使用何种剂量？这些都需要通过精细的临床设计和数据分析来确定。
5. 靶点的选择： 对于实体瘤，选择哪些肿瘤特异性抗原作为 CART 细胞的靶点，是成功的关键。一个好的靶点应该在肿瘤细胞上高表达，而在正常组织上低表达，以减少脱靶效应。
6. 肿瘤抗原丢失和逃逸： 即使初期有效，肿瘤细胞也可能通过下调靶抗原的表达来逃避免疫攻击，这对于 CART 细胞尤其致命。
研究现状与初步进展
目前，全球范围内已有不少研究团队在探索 PD1 抑制剂与 CART 细胞联合治疗实体瘤的策略。这些研究主要集中在以下几个方面：
联合治疗前预处理： 一些研究尝试在输注 CART 细胞之前，先使用 PD1 抑制剂来“唤醒”患者自身的免疫系统，降低肿瘤的免疫抑制性，为 CART 细胞的后续行动铺平道路。
同期联合： 在输注 CART 细胞的同时，给予 PD1 抑制剂，希望实现协同增效。
序贯治疗： 在 CART 细胞治疗达到一定疗效后，再使用 PD1 抑制剂进行巩固，以期延缓复发。
工程化 CART 细胞： 有些研究者正在尝试将 PD1 抑制剂的分子片段或者其他免疫增强的分子，直接工程化到 CART 细胞中，使其在肿瘤部位“就地取材”，释放抗 PD1 活性。
案例与展望
虽然尚未有广泛成熟的临床实践证明 PD1 抑制剂与 CART 细胞联合能够对所有实体瘤造成“致命性打击”，但已有一些临床前研究和早期临床试验显示出了令人鼓舞的迹象。例如，在一些携带特定基因突变的实体瘤模型中，联合疗法能够显著提高肿瘤的清除率和动物的生存期。在胰腺癌、胶质母细胞瘤等对传统疗法反应不佳的实体瘤领域，这种联合策略的研究也正如火如荼地进行着。
结论：
总而言之，免疫检查点 PD1 抑制剂与 CART 细胞联合应用，确实为实体瘤治疗带来了“致命性打击”的希望，但我们必须认识到，这仍然是一个充满挑战且处于早期探索阶段的领域。 要实现这一目标，还需要克服技术上的难题，深入理解免疫系统的复杂调控机制，并通过大规模、设计严谨的临床试验来验证其安全性和有效性。
与其说它们已经造成了致命性的打击，不如说它们 正在朝着这个方向迈出关键的步伐，为攻克顽固的实体瘤点燃了新的希望。 未来，随着技术的不断进步和研究的深入，我们有理由相信，这种联合疗法将成为对抗实体瘤的强大武器库中的重要一员。
网友意见
谢不邀……不过这个问题我还真能回答诶。
首先给个干脆利索的结论——不能……这两种疗法虽然都针对的是肿瘤免疫抑制，但其实它们都没有办法从根本上扭转肿瘤的免疫抑制。
免疫系统有一个特点，就是一般情况下它能自己控制自己，一方面是避免过于强烈的免疫反应把自己搞挂了，另一方面是在感染的后期机体进入一种免疫抑制的状态——这对于我们的祖先来说是有重要意义的，要知道生病时的很多不适其实都是自身免疫系统工作的表现，整天病殃殃的怎么去打猎呢，怎么躲避凶猛的野兽呢。
不过，免疫系统自己这样悄悄开了后门，就不免得要被一些坏家伙恶意地利用起来了。
很多患者在终末期依然可以正常产生免疫细胞，但它们对肿瘤已经毫无办法了。而免疫疗法归根结底是要帮助人体自身的免疫系统更好地对付癌细胞。CAR-T为患者输入了大量靶向性强的效应T细胞，用这些“外援”（准确地讲应该是出口转内销）攻击癌细胞。不过大家都知道，CAR-T对实体瘤的疗效就是个渣。（扩展阅读：杀死癌症的一千零一种可能：Emily的故事（一））
PD-1/PD-L1单抗在这个问题上深入了一步，PD-1这样的“免疫检查点”如同一个钥匙孔，轻轻一转就锁住了T细胞的功能，而癌细胞表面的PD-L1就如同一把钥匙，PD-1/PD-L1单抗一个堵住了钥匙孔，一个绑住了钥匙，在一定程度上缓解了T细胞的抑制，然而一旦停药，T细胞又很快回到消极怠工的状态。（扩展阅读：如何通俗地理解 2018 年诺贝尔生理学或医学奖「癌症免疫疗法」？它对癌症治疗的意义有多大？）
【这是PD-1/PD-L1单抗抗癌药物工作原理的一个很糙的草图】
问题来了，既然归根结底，CAR-T和PD-1/PD-L1抗体药还只能算是扬汤止沸，那这一切幕后的黑手又是什么呢？
之前的文章呢曾经揭露过免疫系统中出的叛徒MDSC（扩展阅读：对抗肿瘤，免疫系统为啥不给力？因为他们中出了叛徒），这货不但自己背叛革命，屠杀革命同志（正常的免疫细胞），还会把调节T细胞和巨噬细胞带着跑偏，成为造成肿瘤免疫抑制微环境的一大元凶。
不过，MDSC还只是免疫系统不给力的一方面原因，T细胞消极怠工，它自身的因素也是相当关键的——那就是后面着重要讲的“T细胞耗竭”啦。
在免疫系统经受病毒、细菌、寄生虫的慢性感染以及癌症的考验时，针对相应抗原的效应T细胞很多都会逐渐丧失功能，甚至彻底消失不见，就好像它们在对抗“外敌入侵”的过程中筋疲力尽了一样，这种现象被称为“T细胞耗竭”。T细胞耗竭受免疫细胞内外多种因素的调节，而PD-1就是细胞自身固有的负调控机制中非常重要的部分。在转录组水平上，耗竭T细胞和原始CD8+ T细胞、效应T细胞以及记忆T细胞都有很大的差别。另外，虽然T细胞耗竭是由于T细胞持续接触相应抗原（如慢性感染中的病原体以及癌症患者的癌细胞）所导致的，然而当T细胞进入到耗竭状态中，即便移除抗原，T细胞也不能恢复到效应T细胞或者记忆T细胞的状态。人们开始接受这样的共识，T细胞耗竭是T细胞进一步分化的结果，甚至是T细胞分化的最终状态。
我们都知道，作为一个T细胞，它的命运当然要靠自我奋斗，但还是要考虑历史的进程——细胞的分化在多数条件下，就是这样一个不可逆的历史进程。那要使耗竭的T细胞重新振作起来焕发新生，在一定程度上是一个细胞重编程的问题了，也就是说，这其实和让已分化的细胞脱分化，变成多能干细胞是类似的套路了。
那PD-1/PD-L1单抗能否做到这一点呢？去年，在两篇背靠背的《Science》文章中，这个问题就有了初步的答案。科学家先找到一个慢性感染的小鼠模型，得到耗竭T细胞、效应T细胞、记忆T细胞、原始CD8+细胞等一系列的相关免疫细胞。然后经PD-L1单抗处理，就可以比较处理前后耗竭T细胞的状态改变啦。
【PD-L1处理并不能逆转耗竭T细胞（TEX）开放染色质区域的变化（引自Pauken 2016）】
在这里呢他们使用了这样的分析方法：细胞分化可以看作是不同基因选择性转录的结果，科学家们通过高通量测序，分析了各种细胞的“开放染色质区域（OCR）”——开放染色质区域和转录模式相关，染色质结构越松散，这里的转录强度也就越大。而结果表明，尽管通过PD-L1单抗处理，这部分耗竭T细胞的OCR和一般的耗竭T细胞并没有什么区别——也就是说，尽管用了PD-L1单抗，耗竭T细胞依然是耗竭T细胞。这就解释了，为何PD-1/PD-L1抗体药可以提高T细胞对肿瘤的火力，然而一旦停药，T细胞又很快回到消极怠工的状态。
我们当然不能否认PD-1/PD-L1单抗是对抗癌症相当优秀的药物——它已经比之前的靶向药好太多啦，已经摸到了敌人的指挥部。不过呢，对于它打根儿上还没能真正逆转免疫抑制这件事还是要看得清楚。这样，想必PD-1/PD-L1单抗和“敢死队”CAR-T疗法联用，能有大好效果的可能性也就不太大了。
PS：题主@芝士喵 不是小姐姐么？怎么变成小哥哥了……有点不开心……
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