问题

2018 年诺贝尔奖颁给癌症免疫治疗,为什么没有提到大热门 CAR-T?

回答
2018年诺贝尔生理学或医学奖颁发给了詹姆斯·艾利森(James P. Allison)和本庶佑(Tasuku Honjo),以表彰他们在癌症免疫疗法方面的开创性贡献。获奖理由明确指向了他们发现了免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors)这一突破性的治疗策略。

然而,在讨论2018年诺贝尔奖时,一个经常被提及但最终未获得表彰的“大热门”是CART细胞疗法(Chimeric Antigen Receptor Tcell therapy)。这让很多人感到困惑,为什么在免疫治疗领域取得如此巨大成就的CART,却与这项重要的科学荣誉擦肩而过呢?这背后涉及诺贝尔奖的评选标准、科学发现的循序渐进性,以及技术成熟度等多方面因素。

首先,我们要理解诺贝尔奖的评选核心:原创性和对人类福祉的根本性贡献。

诺贝尔奖并非“最佳技术奖”或“最前沿研究奖”。它的核心是表彰那些做出了最重要、最原创的发现或发明,并且这些发现或发明对人类的福祉产生了根本性、革命性影响的科学家。简单来说,诺贝尔奖更看重的是“为什么”和“是什么”,而非“怎么做”或“有多快”。

詹姆斯·艾利森和本庶佑的贡献——揭示免疫系统的刹车机制:

艾利森和本庶佑的研究,可以说是在揭示免疫系统如何被“刹住”这一核心机制上做出了突破。

艾利森的研究: 他聚焦于一种名为CTLA4(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4)的分子。他发现,CTLA4就像是T细胞(免疫系统中负责识别和攻击癌细胞的关键细胞)的一个“刹车踏板”。当CTLA4与树突状细胞上的B7分子结合时,就会抑制T细胞的激活和增殖,阻止它们去攻击癌细胞。艾利森的突破在于,他研发出一种抗体,可以阻断CTLA4与B7的结合,从而“松开”T细胞的刹车,让它们能够重新被激活并有效地攻击癌细胞。这项工作直接催生了第一个免疫检查点抑制剂药物——伊匹木单抗(Ipilimumab),并被证明在治疗晚期黑色素瘤等癌症方面取得了显著疗效。

本庶佑的研究: 他则发现了另一个重要的免疫检查点分子——PD1(程序性死亡受体1)。与CTLA4类似,PD1也是T细胞上的一个“刹车”。当癌细胞表面的PDL1(程序性死亡配体1)与T细胞上的PD1结合时,也会发出信号抑制T细胞的活性。本庶佑的研究揭示了PD1在免疫抑制中的作用,并开发出能够阻断PD1的抗体。这直接促成了如纳武利尤单抗(Nivolumab)和派姆单抗(Pembrolizumab)等药物的诞生,这些药物在多种癌症的治疗中都展现出惊人的效果,极大地改变了癌症治疗的格局。

艾利森和本庶佑的贡献,从根本上阐明了肿瘤免疫逃逸的一个重要机制,并找到了一个直接、有效的靶点来解除这种抑制。他们的工作,是打开了“免疫治疗”这一大门的关键。

那么,CART细胞疗法为什么没有获奖?

CART细胞疗法无疑是近年来癌症免疫治疗领域最令人兴奋和最具颠覆性的进展之一,尤其是在血液肿瘤治疗方面取得了辉煌的成就。然而,它与2018年诺贝尔奖的“错失”主要有以下几个原因:

1. 发现的原创性与核心机制的揭示:
CART是技术性的“改造”和“应用”: CART疗法的核心在于基因工程。它涉及从患者体内提取T细胞,然后在实验室中对其进行基因改造,使其表达一种称为“嵌合抗原受体”(CAR)的分子。这个CAR能够特异性地识别肿瘤细胞表面的特定抗原(比如CD19),然后将经过改造的T细胞重新输注回患者体内,让这些“超级T细胞”精准地识别并杀死癌细胞。
其基础是成熟的基因工程技术和对免疫细胞功能的理解: CART的成功,是建立在对T细胞功能、肿瘤免疫逃逸机制已有深入理解的基础上,并通过基因工程技术将这些知识具象化、工程化的应用。可以说,CART是将已有的科学原理通过一种高度创新的方式组合和实现,但其对免疫调控核心机制的原创性揭示,不如免疫检查点抑制剂那样直接和根本。
免疫检查点抑制剂的突破在于“拨乱反正”: 艾利森和本庶佑的工作,是发现了免疫系统本身存在一种“刹车”机制,并且找到了解除这个刹车的方法。他们并没有创造一种全新的细胞或分子去攻击癌细胞,而是“解放”了人体自身的免疫系统,让它自己去完成本应完成的任务。这种“解锁人体潜能”的发现,在诺贝尔奖的评价体系中往往被视为更具原创性和根本性。

2. 技术成熟度与发展历程:
免疫检查点抑制剂的早期发现与临床转化: 艾利森和本庶佑的研究可以追溯到上世纪80年代和90年代,他们对CTLA4和PD1的早期研究成果相对较早,并且后续的临床试验和药物开发也相对较快地进入了广泛应用。
CART的“爆发”相对较晚: 虽然CART的概念早在1990年代就被提出,但真正意义上的临床成功和广泛关注,则更多地体现在近十年的时间里,特别是在2010年代中期之后。它的发展历程相对较新,很多技术细节和长期的安全性问题仍在探索中,虽然疗效显著,但其“成熟度”和“历史沉淀”可能不如免疫检查点抑制剂。

3. 诺贝尔奖的评选周期与“追溯性”:
诺贝尔奖通常奖励已经得到充分验证和广泛应用的发现: 评选委员会需要时间来评估一项发现的长期影响和重要性。虽然CART的疗效令人惊叹,但从最初的概念提出到广泛的临床应用,再到对其长期效果和潜在风险的全面理解,都需要一定的时间。
CART的发明者众多,难以集中授予: CART疗法的成功,是众多科学家和研究团队在不同阶段共同努力的结果,包括基因工程技术、抗体工程、病毒载体技术、肿瘤免疫学等多个领域的进步。将这项多方面的技术创新,归结到少数几位科学家并授予诺贝尔奖,可能存在一定的难度和争议。相比之下,艾利森和本庶佑在解析核心生物学机制方面的贡献更为集中和突出。

总结来说,2018年诺贝尔奖授予艾利森和本庶佑,是因为他们对“免疫系统如何被抑制”以及“如何解除这种抑制”这一根本性生物学机制的原创性揭示,并直接催生了具有革命性意义的免疫检查点抑制剂。

CART疗法虽然同样是免疫治疗的杰出代表,并且在临床实践中取得了非凡的成就,但它的成功更多地体现在技术工程化的应用和多学科的集成创新上,其对核心生物学机制的原创性揭示,与免疫检查点抑制剂相比,可能不那么直接和独立。 此外,诺贝尔奖的评选也考虑到了发现的早期性、成熟度以及对科学理解的根本性贡献。

这并不是说CART不重要,恰恰相反,它极大地拓展了癌症免疫治疗的边界,为许多曾经无药可治的患者带来了希望。相信在未来,随着CART技术的进一步发展和成熟,以及对其背后科学原理更深入的理解,它也很有可能获得应有的科学荣誉。但2018年,诺贝尔奖选择了表彰那些“解锁了免疫系统自身力量的先行者”。

网友意见

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同为免疫治疗,CAR-T和PD-1的作用原理不同,两者目前临床应用的进程也不一样,所以今年拿奖的是PD-1,而没有CAR-T。


今年得奖的PD-1,是T细胞身上的刹车。

PD-L1(L,ligand配体)存在于自身免疫细胞,平时没什么事,PD-L1与T细胞的PD-1结合,启动刹车,防止T细胞过度激活,杀伤太凶。

大部分癌细胞利用了这点,表面也表达PD-L1,装作天下太平,即使免疫细胞识别出癌细胞表面抗原,也身子疲软无法攻击,导致癌细胞无法无天。

只要用抗体把PD-1或PD-L1封闭住,T细胞没了刹车,会再度激活,杀伤癌细胞。

目前销售额前三的癌症免疫药都和PD-1相关:默沙东/先灵葆雅的Keytruda,百时美施贵宝的Opdivo,罗氏/基因泰克的Tecentriq。前两个单抗药封闭PD-1,第三个封闭PD-L1,能广谱地对不同癌症10%-30%病人起效。

PD-1抗体药是免疫疗法,但说白了,还是药。


CAR-T则是把T细胞拿出来改造一下,让它们特异识别癌细胞表面的抗原,使他们攻击癌细胞的靶向性更强。然后,把它们重新打入病人体内,清除癌细胞。

由此可见,CAR-T是种细胞疗法,和PD-1在概念上有很大不同。

有以下几个方面还尚待解决:

这里的T细胞来源是个问题。要么从病人自己体内获取,但每次把自己T细胞拿出来改造,再放回去,周期长,有些病人等不了这么久。要么使用通用型T细胞(别人的T细胞经过一定修改,可以给很多人用),但这种T细胞是外来人员,可能造成细胞因子风暴和神经毒性,杀伤自身。之前有过CAR-T治疗导致病人死亡的事件。

同时,CAR-T可治疗的癌症不多,对于B细胞血癌效果较好,对实体瘤收效甚微,受众有一定局限。究其原因,很多实体瘤癌细胞缺少特异性表面分子,没法找出靶让T细胞识别;同时T细胞也很难进入实体瘤内部杀伤癌细胞。

可见,CAR-T的应用性和安全性还有提升空间。


所以综上,CAR-T和PD-1的作用原理不同,CAR-T临床应用进度慢些,所以两项技术没有同时拿诺奖。

CAR-T还有机会冲诺奖,要看今后技术发展。

同时,无论是抑制PD-1和PD-L1结合;还是CAR-T增强T细胞靶向识别癌细胞抗原的能力,两者都靶向具体分子。一般这类靶向药给癌细胞增加选择压,癌细胞把靶基因进化突变掉,这药就失效了,具有耐药性。

还是期待未来出更多新思路,给予更多更全面的选择,联合用药,多个靶标才是王道。

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谢邀。不是相关专业,只能胡言乱语抛砖引玉了。

1.两种手段都很伟大,都开启了一个新视角,但凡事都讲究先来后到;

2.CAR-T也是肿瘤免疫治疗啊,思路不一样而已,PD-1/PD-L1是解除de-buff,CAR-T是加buff,都很重要;

3.现阶段,PD-1/PD-L1技术更成熟可控(这两个靶标已经过熟),临床研究更多,展现出的疗效与安全性数据更多;

4.现阶段,PD-1/PD-L1能覆盖的癌种远远多于CAR-T疗法,也更经济、更便捷更接地气,能使更广大的病友获益。

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