如何通俗地理解 2018 年诺贝尔化学奖「蛋白质进化」？在我们生活中有什么实际应用？

好的，我们来用通俗易懂的方式，好好聊聊2018年诺贝尔化学奖的“定向进化”技术，以及它在我们生活中的实际应用。

首先，我们得知道这个奖项为什么这么重要。这个奖项颁给了三位科学家：Frances H. Arnold、George P. Smith 和 Sir Gregory P. Winter。他们最重要的贡献就是发明了一种叫做“定向进化”（Directed Evolution）的技术。

什么是“定向进化”？

你可以把这个技术想象成一个“加速版、人为控制的自然选择过程”，只不过不是进化出新的物种，而是进化出我们想要的、性能更强的“蛋白质工具”。

我们先来回顾一下自然界中的进化是怎么回事：

1. 变异 (Mutation): DNA 复制的时候，偶尔会出现错误，就像打字打错了字一样，这会产生 DNA 的微小变化。这些变化就叫做“变异”。
2. 多样性 (Diversity): 大量的变异累积起来，就产生了生物体内部的各种各样、千差万别。比如，有些鸟的喙就长得更尖一些，有些就更粗一些。
3. 选择 (Selection): 在一个特定的环境中，有些变异会带来优势，让生物体更容易生存和繁殖。比如，喙更尖的鸟能吃到更小的虫子，它们就能活得更好，后代也更可能继承这种尖喙。而那些不适应环境的变异，则会被淘汰。
4. 遗传 (Inheritance): 拥有优势变异的生物体把这些变异传递给下一代。

经过漫长的时间，这些过程不断循环，就催生了我们今天看到的各种生物，每一种生物的每一个特性，都是自然选择的结果。

那么，“定向进化”是怎么模仿并加速这个过程的呢？

想象一下，我们要制造一个能分解塑料的“蛋白质机器”。蛋白质是我们身体里各种功能的基本单位，它们就像微小的工人，执行着各种各样的工作。比如，有的蛋白质帮助我们消化食物，有的传递信号，有的构建肌肉。

直接“设计”一个全新的、完美的蛋白质是非常困难的，因为蛋白质的结构和功能之间关系非常复杂，我们还不完全了解。所以，科学家们想出了一个更聪明的办法：既然自然界能进化出万物，那我们就模仿自然界的进化过程，来“进化”出我们想要的蛋白质！

“定向进化”技术主要分为几个关键步骤：

1. 创造“变异” (Mutagenesis):
科学家们不是等着 DNA 自己“出错”，而是主动在基因序列（编码蛋白质的指令）上引入随机的错误。这就像给很多文本文件打乱了输入了大量的错别字，让原始的蛋白质基因发生无数种细微的改变。
最常用的方法是“DNA 随机诱变”：把基因放到一种特殊的酶（比如一种叫做 Taq 聚合酶的）里面，这种酶在复制 DNA 的时候，会故意犯很多错误，产生很多不同的基因版本。

2. 创造“多样性” (Library Generation):
通过引入大量的随机变异，我们就得到了一大批具有不同蛋白质结构的“候选者”。这些蛋白质可能只有一点点不一样，比如一个氨基酸（蛋白质的基本组成单元）被替换了，或者一段基因序列被删掉了。
想象一下，我们生产了成千上万种不同“设计图纸”的蛋白质，它们有着各种微小的结构差异。

3. 进行“选择” (Screening/Selection):
这是最关键的一步。我们要找到那些“表现更好”的蛋白质。怎么衡量“表现更好”呢？这就取决于我们想让蛋白质做什么。
比如，我们要制造一个分解塑料的蛋白质，我们就需要一个“筛选系统”，能够快速地检测出哪些蛋白质真的能有效地分解塑料。
George P. Smith 和 Sir Gregory P. Winter 的主要贡献在于发明了“噬菌体展示” (Phage Display) 技术。这就像给每个蛋白质打上一个“标签”，然后把这些蛋白质“挂”在一种叫做噬菌体的病毒表面。
你可以想象成，我们把蛋白质装在无数个小船上，每个小船前面都系着一个写有蛋白质名字的旗子。
然后，我们把这些小船（噬菌体）放到一种特殊的“靶子”那里（比如一块我们想让它结合的分子）。
如果某个蛋白质（小船）能够很好地和靶子结合，我们就能把它“抓住”。
Frances H. Arnold 则是把这个技术应用到了更广泛的领域，并大大提高了筛选的效率和准确性。她发展了更加灵活和强大的筛选系统，能够更快速地从海量蛋白质中挑出表现最优异的几个。
这个筛选过程就像是在说：“你能更好地结合这个东西吗？如果能，我就把你挑出来！”

4. 循环和优化 (Iteration):
一旦我们挑出了几个表现好的蛋白质，我们就会把它们的基因（“设计图纸”）重新拿回来，再次进行“变异”，然后重复这个“创造多样性——筛选”的过程。
每一次循环，我们都会在上一轮表现好的蛋白质基础上，进一步尝试产生新的变异，并从中挑选出更好的。
这个过程就像不断地把最好的学生送回学校，让他们再学习、再考试，目标是让他们变得更聪明、更优秀。
经过几轮甚至几十轮的“定向进化”，原本可能很一般的蛋白质，就能被“锻炼”成性能卓越、非常适合特定功能的“超能蛋白质”。

简单来说，“定向进化”就是：

制造大量不完美的蛋白质。
通过一个非常聪明的“选拔机制”，挑出那些最擅长做某件事的蛋白质。
把这些“表现好”的蛋白质的基因拿回去，再制造更多变异，不断重复选拔，直到蛋白质变得非常完美。

这就像是把自然选择的“盲选”变成了“定向狙击”，只不过速度快了无数倍，而且由我们人类来决定“进化”的方向。

“定向进化”在生活中的实际应用：

这项技术听起来很“高大上”，但它已经悄悄地改变了我们很多方面的生活，并且还在不断拓展应用领域。

1. 医药和新药研发：
制造更有效的药物: 很多疾病的治疗都依赖于特定的蛋白质（如抗体）。通过定向进化，我们可以创造出靶向性更强、副作用更小的抗体药物。例如，一些用于治疗癌症、自身免疫疾病的生物制剂，可能就经过了定向进化的优化。
疫苗研发: 疫苗的作用是训练我们的免疫系统识别病原体。某些疫苗的生产或关键成分的产生，也可能受益于定向进化技术，使其更稳定、更有效。
诊断试剂: 研发更灵敏、更准确的疾病诊断试剂，通常需要特异性强的蛋白质来识别病原体或生物标志物，定向进化可以帮助我们获得这些高效的蛋白质。

2. 工业生产和生物制造：
生物催化剂 (酶): 这是定向进化最广泛的应用领域之一。很多工业过程需要高温、强酸强碱等苛刻的条件，传统的化学催化剂往往效率不高或产生污染。而蛋白质（酶）作为生物催化剂，可以在温和的条件下高效地进行化学反应。
环保洗涤剂: 很多洗衣粉和洗洁精里都添加了酶，比如蛋白酶可以分解蛋白质污渍，淀粉酶分解淀粉污渍。通过定向进化，科学家们可以得到在更广泛的温度和 pH 值范围内都有效的酶，让洗涤剂效果更好，洗涤更节能。
生物燃料生产: 生产乙醇、生物柴油等生物燃料，需要将植物中的纤维素等转化为糖。定向进化可以用来改造酶，使其更有效地分解纤维素，提高生物燃料的产量和效率。
生产化学品和材料: 从食品添加剂（如用于生产甜味剂的酶）、医药中间体，到生产新型生物材料，很多化学合成过程都可以用生物催化剂代替，从而减少能源消耗和环境污染。
食品工业: 生产各种风味物质、改良食品质地（如制作面包的酶）等，都可能用到通过定向进化得到的更高效的酶。

3. 环境保护：
降解污染物:
塑料降解: 这是一个非常令人兴奋的应用方向。科学家们已经利用定向进化技术，成功改造出了能够高效降解 PET 塑料（就是我们日常喝饮料的塑料瓶）的酶。这意味着未来我们有可能利用这些酶来回收和处理塑料垃圾，大大减轻塑料污染。想想看，我们现在扔掉的塑料瓶，未来可能被“吃掉”并变成有用的物质。
石油泄漏处理: 也可以进化出能够分解石油的微生物或酶，帮助清理海洋或土壤中的石油污染。
处理工业废水: 开发能够分解特定有毒化学物质的酶，净化工业废水。

4. 科学研究和基础科学:
理解蛋白质的功能和进化: 定向进化不仅是制造工具，也是一种强大的研究工具。通过进化出具有特定功能的蛋白质，科学家们可以更好地理解蛋白质的结构与功能之间的关系，以及蛋白质是如何在自然界中进化的。
开发新的分子工具: 比如用于基因编辑的 CRISPRCas9 系统中的一些关键蛋白，也可能通过定向进化来优化其性能，使其更精准、更高效。

举个例子，更具体一些：

假设我们要制造一种酶，能把一种对人体有害的化合物变成无害的。
第一步：我们找到一个能轻微分解这种化合物的天然酶。
第二步：我们对这个酶的基因进行大量的随机“编辑”，产生1000个基因版本，然后生产出1000种不同结构的酶。
第三步：我们把这1000种酶放到一个装置里，让它们去处理那些有害化合物。我们设置一个“检测器”，能够衡量哪种酶分解得最快、最彻底。
第四步：我们发现酶A分解得最好。我们就把酶A的基因拿回来，再进行新一轮的随机编辑，这次主要在酶A的基础上做一些微小的改动，又产生1000个新的基因版本。
第五步：再进行筛选。
循环多次后，我们最终可能得到一个酶，它比最初的天然酶分解有害化合物的速度快了成千上万倍，而且在人体内也非常稳定。这个过程就是“定向进化”在实际中的应用。

总结一下为什么这个奖项如此重要：

在“定向进化”技术出现之前，如果我们想得到一个具有特定功能的蛋白质，要么是去自然界中寻找，要么是尝试从零开始设计。这两种方法都非常困难，效率也很低。

而“定向进化”提供了一种系统性的、高效的手段，让我们能够像训练运动员一样，通过反复的“训练”和“比赛”（变异和筛选），来获得我们想要的、性能强大的蛋白质“运动员”。

这项技术真正意义在于，它赋予了我们人类“在实验室里创造生命设计”的能力，并以一种可控的方式加速了生物的进化过程，将生物技术推向了一个全新的高度。它让我们能够更有效地解决医药、工业、环境等领域的挑战，为人类带来更多福祉。

网友意见

10.5更新：C&EN简要而又通俗的介绍

手动翻译压制字幕与调校时间轴……

C&EN - 2018诺贝尔化学奖 https://www.zhihu.com/video/1032004083472809984

不仅是蛋白质的进化，更是人类对微观世界的操纵能力的进化。

随着近代物理的发展，人们逐步开始了解微观领域以及背后支配其运行的规律。对于化学反应的设计与控制也被提上了日程，与此同时，理论与工程也在实践中相互促进。

1901年，第一届Nobel奖就授予了van't Hoff，以表彰其在化学动力学理论的贡献。而后，1912年Sabatier的金属催化加氢反应、1918年Haber的合成氨工业，以及近来的非平衡态热力学、基元反应研究、RNA催化、小分子/过渡金属催化……从宏观到微观，从唯象到实质，人类对化学反应的调节控制越发精细，对分子间相互作用的观测理解也日臻完善，对催化剂的设计改进也向着高效率、多样化、功能化的方向不断发展。

从合成氨得奖的历史进程，便可看出这样的趋势：1918/Haber——合成氨工业、1932/Bosch——反应的改进(Haber-Bosch过程)、2007/Ertl——合成氨催化剂的表面吸附历程，这正是一个从表面到本质，不断深入的研究进展。

目前，在重化工领域中，诸如合成氨、石油裂解等基于负载催化剂的异相催化反应占据了主导地位。而精细化工和相当多的有机合成工业考虑到有机化学和生物体系的复杂性，以及高效、绿色、节能等目标，催化剂的种类更为丰富多样。从简单的酸和碱，到较为复杂的过渡金属配合物、有机小分子、酶等等，不一而足。其中，目前酶在合成化学中的发展程度远远无法匹及其巨大的潜力。

高中的教科书里，明确地写出了酶的性质——高效性与专一性。

毫无疑问，高效性是酶的最大优势。但酶促反应的高度专一性与底物的普适性相互冲突，极大限制了底物的种类；同时酶本身的结构具有不同程度上的不稳定性(热、酸碱、重金属等)，或者不适合非水溶剂等非生物体系，因而在实际生产过程中会有所限制。

此外，如果可以直接利用改造后的工程微生物，其应用范围可能会更加广泛。因此，在功能导向设计理念的指引下，人们的目光逐渐聚焦在对酶结构的改造与筛选上。

如果，可以根据所需的反应去设计酶的结构，那么世界将会怎样？

回到这个问题。

有机合成的工作者们会注意到，从生物体中分离出来的天然产物常可划分出若干个相关的系列，其中同系列的化合物具有一定的相似性。而这些系列化合物往往是活体内各种酶催化反应所生成的代谢产物。

在这些纷繁复杂的代谢产物之中，有很多具有高度张力和复杂结构的分子，其中一部分可能具有一定的生物活性。而这显然对合成工作者造成了相当大的困扰，但也令人联想到酶促反应的巨大可能性。

大自然演化至今，生物的个体之间虽然外表各异，但几乎共用了同一套遗传密码，且部分关键的酶(细胞色素类和ATP酶等)的结构也十分接近。但生物体内复杂的天然代谢产物几乎全部来自于生物体内的简单片段的组合与修饰。这些广泛分布于生物体中的部分酶在相关的催化反应中起到了决定性的作用。

有限类型的酶与若干简单底物的组合，可以得到十分复杂而庞大的天然化合物库，这一点提示了人们，酶在改造分子结构上的潜力不可限量。

而Frances Arnold的主要贡献，也就是所谓“定向进化”(directed evolution)，主要内容是快速获得具有高度多样性的酶结构库，并加以高通量筛选过程。从酶结构的来源——DNA入手，通过基因工程的方法，在DNA编码层面上进行高度重组，均匀而高效地获得突变，从而得到一个DNA库；而后经PCR扩增，再进行转录与翻译，即可获得不同形式的多肽链；实验人员再从中筛选出来符合需要的蛋白质，并进一步循环改进，直至符合要求。

而在这个过程中，科学家代替了大自然的角色，担负起了“自然选择”的任务，人为淘汰掉效果不佳的蛋白质结构，只保留性能更好的部分用于下一轮“进化”，相当于高度加速后的化学进化历程。

在技术层面上，人们还可进一步通过组合化学和高通量筛选方法，充分挖掘了酶的结构多样性。此外，辅以量子化学的分子动力学计算和神经网络等计算机方法的支持，可以更有效地判断出对催化和稳定性等更为重要的氨基酸位点，因而通过定点突变与进化，有望更快地接近所需酶的结构，甚至可以直接从头设计，获得自然界中不存在的全新生物酶。这想必也是未来重要的发展方向。

在Arnold的开山之作中，一种天然来源的蛋白酶，仅需经过3次定向进化过程和10个突变点，即可形成在一种有机溶剂DMF中也能正常工作的酶，而且其活性比野生型高~250倍。考虑到溶剂极性和氢键等因素对蛋白质构象的微妙影响，可以说进化循环的效率十分显著。

而目前的工作，主要集中在广泛存在于各种生物体中的细胞色素类(细胞色素c/P450系)，通过其卟啉环上的Fe催化诸如单氧化和卡宾迁移等类型的反应。

在已发表的主要工作中，已经可以实现的有：

改造后的细胞色素c催化C-Si、C-B键的特异性合成，而自然界从未有过实例，其效率与选择性甚至高于现有的有机化学方法，有人认为是研究准“硅基生物”的起点

细胞色素P450系的催化单氧化与C-H胺化反应，后者在合成方法学领域，往往需要特定的过渡金属催化剂(Buchward-Hartwig反应/C-H活化-胺化反应)，且其立体选择性同样依赖不对称配体，难以企及对应的酶催化反应

甚至可以合成具有高度环张力的环丙烷与双环丁烷的结构，同样地，后者对于有机合成化学家而言仍然是个难题

此外，上述部分反应甚至可以在生物体内完成(in vivo)，改造后的大肠杆菌完全可以大批量合成对应化合物，而我们只需要提供反应原料和LB培养基。

随着定向进化技术的发展，我们有希望借助蛋白质等大分子催化所需的反应，甚至通过导入活体，得到工程微生物，来合成所需的小分子物质。而可利用的催化剂从异相催化到小分子催化、过渡金属配合物，逐步发展到了生物大分子领域，以至于生物本身。

在可预见的未来，合成化学的工具箱里，将会出现各种类型的高效工程酶和工程微生物，如同现有的过渡金属催化配体、有机小分子催化剂和方法学一样。而这如果成为现实，将有可能完全改变现有的药物、医学和精细化工领域。

定向进化的实现，标志着人类不仅可以控制有机、无机小分子的反应，还可以操纵生物大分子的相互作用；不仅可以通过试验寻找催化剂，还可以从原理上理解其机理，甚至可根据所需功能，针对性地创造新的结构与反应。

可以说，人类不仅可以观测微观世界(STM/AFM/冷冻电镜技术等)、操控微粒和细胞(光镊技术)、观测反应历程(交叉分子束/超快激光)，还可以进一步设计与控制生物大分子与反应历程，以至完成了数十亿年来自然进化都没有做到的工作。

与其说是蛋白质的进化，不如说是科技与人类的进步。

That's one small step for a man, one giant leap for mankind.

最后，虽然私心里还是希望化学生物学或者(广义)合成化学的领域获奖(Schreiber/Eschenmoser/Yaghi等等)，但是他们的努力同样开创了一个全新的思路，可谓实至名归。

顺便特别感谢被Arnold亲自拒掉的@乔卓然同学对Arnold本人的介绍（雾

References

枯草杆菌蛋白酶subtilisin E的疏水化改造——在DMF中的催化反应

细胞色素c催化C-Si键形成

活体内细胞色素c催化手性C-B键形成

细胞色素P450s催化烯烃反Markovnikov单氧化反应

细胞色素P450s催化C-H胺化反应

细胞色素P450s催化合成环丙烷

细胞色素P450s催化合成双环丁烷

开头视频的b站投稿

今年的诺贝尔化学奖可以说爆了个冷门，因为这个奖的内容，可以说是纯粹的生物学奖了。

其实，近些年来，诺贝尔化学奖一直有这个趋势，就是授予给生物领域，以至于有人说，现在的生物学成了诺奖大热门了。医学或生理医学奖基本上授予了生物学，因为这是一个生命科学的时代，连化学奖也经常授予生物，比如之前的华人钱永健，也就是著名科学家钱学森的侄儿，就是因为绿色荧光蛋白而获得了化学奖，但是这个东西是生物学里用的，用来标记，尤其是在做基因操作的时候。

为什么会这样呢？其实这是学科的连续性，化学作为一门研究分子的科学，发展到现在，一定程度已经到了一个极限，这个极限就是，如果他们做纯粹的无机，达到极致，可能会涉及到物理了。而他们做有机的话，那些用途极广意义重大的有机分子，十有八九是有生物学功能的，于是就走到了生物学口去了【此处并没有说纯化学留没戏了，还有更多的空间，只是说化学现在容易结合到生物这种现象】。

我们来说说这次诺贝尔化学奖的内容，2018 年诺贝尔化学奖一半授予研究酶的「定向进化」的美国女性化学家 Frances H. Arnold，另一半授予研究噬菌体展示技术的 George P. Smith和Sir Gregory P. Winter。

前者是做的酶，说到酶，大家都熟悉，这就是生物学里的催化的物质嘛，最典型的就是大家的加酶洗衣粉，当然生物体内的酶无处不在，我们口腔里分泌唾液淀粉酶，我们的肠胃里有胃蛋白酶。至于其他的酶，不胜枚举。酶是推动生物体内发生反应的重要因素。很多时候我们需要酶发挥更大的作用，但是一般情况下，酶是蛋白质（还有核酶是核酸，尽管很少），蛋白质嘛，肯定是基因编码的。大部分情况下，基因比较稳定，所以酶也比较稳定，如果我们需要让酶发生改变，就需要让基因发生改变。常规的办法当然是随机突变了，比如用化学因素或者物理因素如辐射等诱导，这种做法就是随机。但是我们还可以学习生物的一套理论，那就是进化的办法来实现，而Frances H. Arnold就是利用这个办法来实现了酶的定向进化。

而至于后者的话，则更是专业的生物学知识了，其实这是一个生物学技术，很常规，很多做生物的人都用过，连我都没想到这个技术竟然还没获得诺奖，当然我也没想到这个技术能够获得诺奖。这个内容其实理解起来很容易，从名字就可以看出，就是展示技术，用的是噬菌体。我们很多时候比如要筛选药物的时候，需要从很多蛋白里筛选，但是蛋白一般情况下在细胞里面，不容易找到啊。怎么办？用噬菌体把蛋白抓出来（其实就是与噬菌体特定蛋白基因结合），这样就一目了然（当然这是生物学上的一目了然）。

这就是今年的诺奖内容，如果说这俩有什么共同点的话？我想，主要是在于对于生物的改造吧。

今年的诺贝尔化学奖的一半授予了 Frances H. Arnold ，奖励了她在蛋白质定向进化方面的工作，我将主要介绍与她的工作有关的一些内容。化学奖的另一半则是授予了 George P. Smith 和 Sir Gregory P. Winter，是关于噬菌体展示技术的发明，这方面的内容我了解得很少，期待有相关的专家可以来回答有关的问题。

因为是化学奖，我们先试图从比较化学的角度来切入这个问题。在实际的化工实践中，我们常常会需要找到合适的催化剂，一种很常用的方式就是从生物体里找到相关的酶，然而，生物体内的各种酶并非适合于各种工程实践，例如工程中，我们可能需要在高温环境中能够发挥功能的催化剂。这时候，我们会需要想办法用理性的方式（而不是随机的突变）来改造生物体内的这些蛋白质分子。

怎样来改造这些分子呢？因为蛋白质分子一直都在进化，所以科学家们想到，应该尝试利用进化的规律，首先在分子中引入大量随机的突变，增加分子的可进化性，再加上人工选择，让这个分子定向进化到我们想要的功能上去。

然而，真的要来做这个问题，又是相当困难的，因为：绝大多数的突变其实是有害的，不但功能可能会变得更弱，甚至可能分子都没有办法折叠；其次，均匀而随机地引入突变其实也并非易事，而就算某个突变能够满足我们的需要，但是因为它相对原分子，在催化等功能的实现上可能只有细微的差异，是否有可能让这种细微的差别明显地显示出来，以便于我们进行选择。这些都是将想法变成具有实用价值的技术之间需要解决的问题。

这次获得诺贝尔奖的 Arnold 女士想到了一些有效的方法，解决这些问题。一种方法是随机引物重组（random-priming recombination)。随机引物就像是我们在抄作业的时候从一开始就没把题目的序号抄正确，这会带来许多的突变，基于这些突变，就有可能实现后续的选择。这个方法的优势在于，它可以均匀地在各个碱基位置处引入突变，而不仅仅是在一些容易突变的位置上引入突变，同时，这个方法也可以不受 DNA 模板长度的限制，所以即使是一些长度较短的多肽也是可以用类似的方法进行改造的。

后来，Arnold 及其团队还不断改进了他们的技术，做出了许多有意思的工作。一个让人印象非常深刻的工作（http://science.sciencemag.org/content/354/6315/1048）就是：她的团队改造了一种很特殊的细胞色素c，这种细胞色素c来自于冰岛的海底温泉，能耐高温，更神奇的是，这种分子可以催化碳-硅键形成。这甚至可以让人想到碳基生物和硅基生物的融合了（划掉）。只不过，这种天然的蛋白质在催化碳-硅键形成方面效率并不高，而通过定向进化， Arnold及其团队发现，仅仅通过三个位点的突变，这种人工定向进化的细胞色素c就有可能以很高的转换数以及手性选择性实现碳-硅键的催化。

这就是进化的力量！

诺贝尔理综奖！名副其实！2018年诺贝尔化学奖授予弗朗西斯·阿诺德（Frances Arnold），乔治·史密斯（George Smith）和格雷格·保罗·温特（Gregory Paul Winter），表彰他们在酶的定向进化，以及多肽与抗体的噬菌体展示技术领域的贡献。

今年的化学奖看起来没有关联，其实却有一个共同的特点：他们均利用了生物上亿年一直利用的一种策略——进化。

自从生命的第一颗种子出现在大约37亿年前，地球上几乎每个缝隙都充满了不同的生物，无论是温泉，深海还是干燥的沙漠，这一切都是因为进化。正是因为进化，这个星球的生命才会变的如此美丽和动人。

生命是如何进化的呢？简单来说，就是利用基因的突变或者重组，比如对一个基因的碱基进行改变（突变）或者将不同之间的基因进行重新组合（重组），就可以产生多样化的蛋白质，而这些不断变化的基因通过自然的筛选过程就可以产生多样化的生命，让生命变得丰富多彩。

但是生命经过了40亿年的进化，才发展了到了这么多样化的生命星球。所以自然进化的过程是极其缓慢的。而且很多情况下自然产生的蛋白质并不能满足我们的需求，比如我们需要一种更加高效的酶来更快、更多、质量更好的产生所需要的物质比如糖、生物燃油等等。而今年的得主之一Frances Arnold就利用大自然的进化策略解决了这一问题。

自然的进化使很缓慢的，所以Frances Arnold就开发了进化速度更快的实验室进化策略，也叫做定向进化、试管进化，让我们可以在实验室中对蛋白质进行进化。相比如自然的进化过程，这种策略甚至可以将进化的速度提升几百万倍。那么定向进化的主要策略是什么呢？

首先对蛋白质的基因序列进行随机突变（利用一些保真度很差的DNA聚合酶），产生一个突变库。
产生的基因被导入大肠杆菌（复制速度快）中，这样大肠杆菌就可以按照这些突变的基因序列表达突变的酶。
通过相应的策略比如荧光筛选、催化实验等筛选出符合我们要求的酶，比如催化更快、活性更高的酶。
这种进化的过程是可以循环进行的，也许一轮进化无法得到我们想要的酶，那我们就可以每次选出相对最好的酶进行下一轮的进化，通过不断的进化过程，一般情况下，我们就可以筛选出更加符合我们要求的酶。

1993年，她进行了酶的第一次定向进化，这个酶的主要作用是催化一些化学反应。从那时起，她就重新定义了开发新催化剂（酶）的方法。Frances Arnold开发的酶可以用于更环保的化学物质的制造，如药品和生产可再生燃料。

Frances Arnold创建的这套进化的策略已经在全世界生物学实验室广泛应用，后面更多的研究者也对这种进化策略不断的进行了优化，现在的实验室进化可以更快、通量更高、效果更优的筛选出符合要求的酶类。一次实验就可以筛选成百上千万的酶突变体。

在我个人的研究中也不断的利用类似的进化策略，对一些蛋白质进行了进化，结果往往很神奇，仅仅几个突变就能产生我们需要的蛋白质。这一方面说明了此种实验室进化策略的高效性。同时也说明了生命的“灵活性”，通过对生命进行实验室进化，我们可以以更快的速度进行进化的过程，去探索自然无法涉及的生命领域，为人类开拓更大的进化空间。

而另一位获奖者George Smith，其主要贡献是开发了一种叫做”噬菌体展示“的技术。这项技术中噬菌体，一种可以侵染细菌的病毒，被用来对蛋白质进行进化。

那么噬菌体展示技术是如何对蛋白质进行进化的呢？

首先George Smith将编码蛋白质的基因导入的噬菌体的基因组中，这样一来噬菌体就可以在其病毒的外壳表面插入这种蛋白质。这种展示在噬菌体表面的蛋白质的用途就很多啦，比如说用于探究蛋白质与蛋白质之间的相互关系，更重要的进行蛋白质的进化，你可以将各种各样突变的蛋白质（基因突变而来）展示在噬菌体表面，建立一个突变文库，而这种突变文库可以用于开发更好的抗体药物，而开发药物就是第三位诺贝儿化学奖得主Sir Gregory Winter的重要贡献。

Sir Gregory Winter做了什么呢？他利用噬菌体展示技术生产了各种对人类疾病非常重要的新药。第一种基于这种方法的阿达木单抗（adalimumab）于2002年获得批准，用于治疗类风湿性关节炎，牛皮癣和炎症性肠病。

现在来说，噬菌体展示技术已经用来产生各种抗体治疗疾病，比如中和毒素、治疗自身免疫性疾病或者治愈癌症。

总结来说，今年的诺贝尔化学奖（理综奖，哈哈）再一次没有颁给纯化学领域，看似不相关的两个领域实则均利用了大自然早已存在的生命策略：进化。Frances Arnold开发了实验室进化的技术，将进化的速度提升了几百万倍，让我们可以更快的获得符合要求的蛋白质突变体。而George Smith的噬菌体展示技术则将实验室进化技术从细菌转移到了噬菌体中，可以更加高效的对突变体进行筛选，也为Sir Gregory Winter的工作提供了技术基础，而Sir Gregory Winter则将进化与噬菌体展示技术结合起来，用于筛选治愈疾病的抗体蛋白，造福了全人类。

最后我想说进化是伟大的！因为自然选择了进化，让整个地球变成了宇宙一颗闪耀的生命星球。我也无时无刻不惊叹于自然的伟大，自然为我们提供了太多的科学研究思路，我们一直在“Learn From Nature”，向自然学习，今天颁发的诺贝尔奖就是一个例子。同时我们人类也是伟大的，我们不仅向自然学习，同时我们在一定程度上也超越了自然（Beyond Nature），比如我们利用定向进化创造了自然界从未存在的生命化学物质。

向自然、生命与人类致敬！

噬菌体展示可以研究蛋白互作，特别是抗体和药靶蛋白互作，今年生理学奖PD1/PD-L1的单抗药有一个是用噬菌体展示筛到的。来讲讲它为什么能获化学奖。

生物体中，分子间相互作用很重要。蛋白之间相互促进抑制，抗体和靶标识别，都得先发生互作。

怎么找靶标的互作抗体，找蛋白的互作蛋白呢？

目前方法有三个：酵母双杂交，噬菌体展示，免疫共沉淀。分别说说具体原理。

酵母双杂交，Yeast Two Hybrid：

要找蛋白A（bait，鱼饵）的互作蛋白，先把蛋白A转进酵母，愿者上钩。

另一边，不知道互作蛋白是什么，准备一个包含各种蛋白的库，转进另一些酵母，每个酵母表达不一样的蛋白。这些蛋白是池塘（pool），里面有我们要的“鱼”（prey）。

把含鱼饵蛋白A的酵母，和含一整个蛋白库的酵母杂交生育，它们的后代包含“鱼饵”和“鱼”两种蛋白。鱼蛋白绑定DNA结合元件，鱼饵蛋白绑定转录激活元件。如果“鱼饵”能结合“鱼”，激活元件被拉到DNA上，激活下游基因表达，酵母变蓝色（如图）。

这样，蛋白A找到了互作蛋白，就好像“鱼饵”找到对应的“鱼”。

噬菌体展示，Phage Display：

同样是找鱼饵蛋白A的互作蛋白，噬菌体展示原理和酵母双杂很像，只不过从酵母改成噬菌体。

把鱼饵蛋白A体外表达出来，交联到平板或珠子上。

接着把一整个“池塘”的基因构建到噬菌体的衣壳蛋白DNA上，转到大肠杆菌里，生产噬菌体。每个噬菌体表面随机带有一个蛋白，“池塘”就准备好了。

接着往平板的鱼饵蛋白上倒噬菌体，鱼饵蛋白和鱼蛋白结合，所对应的噬菌体留在板子上。如此结合了洗，结合了洗，过个好几遍，结合力最强的鱼蛋白和噬菌体留到最后。

通过对板子上的噬菌体测序，就知道鱼饵蛋白A结合了哪条“鱼”。

免疫共沉淀，Co-Immunoprecipitation：

这个方法和前面两个不太一样，细胞裂解后，直接把鱼饵蛋白A用抗体抓下来，上面带有鱼饵蛋白的结合蛋白，用质谱鉴定这些蛋白是什么。

抗体抓鱼饵蛋白，是免疫；把“鱼”也抓下来，就是共沉淀，所以这方法叫免疫共沉淀。

噬菌体展示和抗体药：

光从研究蛋白质互作角度，噬菌体展示无非一种技术，为什么这次能拿奖？

因为目前它对筛抗体药非常重要。

癌症药物治疗，往往会封闭一些药靶蛋白，以此堵住整个癌症恶化过程。以前大家喜欢用小分子化合物封闭药靶，但筛药过程耗时耗力，不如用抗体结合封闭药靶。

怎么找能结合药靶的抗体？

这就用到噬菌体展示了。

把抗体可变区放到噬菌体衣壳蛋白上，药靶蛋白放平板上，噬菌体结合洗脱几遍，就能筛到和药靶蛋白结合的抗体，比之前的小分子化合物筛选更方便。

今年诺贝尔生理学奖PD-1/PD-L1的单抗药有三个，其中罗氏/基因泰克的Tecentriq就是用噬菌体展示筛到的。

另两个药默沙东-先灵葆雅的Keytruda，百时美施贵宝的Opdivo，是用杂交瘤产人源化单抗做出来的。

杂交瘤在1984年拿了诺贝尔奖。这次轮到噬菌体展示，也算是对抗体药两大技术的重要肯定。

为什么蛋白定向进化和噬菌体展示同时获奖？

目前噬菌体展示筛抗体药的后期，会嫌天然抗体结合力不够，对候选抗体再做随机诱变，用噬菌体展示继续筛。一直筛到抗体结合特异性和结合能力满意为止。

噬菌体展示筛抗体，也会用到蛋白定向进化。这算是两者相互间的一点联系吧。

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