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问题

如何通俗地理解 2017 年诺贝尔化学奖「冷冻电镜」的原理？它对我们的生活产生了什么重大影响？

回答
好的，让我们来通俗易懂地理解一下2017年诺贝尔化学奖授予的“冷冻电镜”技术，以及它对我们生活产生的重大影响。

什么是冷冻电镜？—— 像给分子拍 X 光片，但更清楚！

想象一下，你想知道一个非常非常小的东西，比如蛋白质，长什么样子。我们平时用显微镜可以看到一些形状，但如果想看到它最细微的结构，比如它内部的原子是怎么排列的，那就不够了。

传统的显微镜，比如光学显微镜，是用可见光来观察。但可见光的波长比分子大很多，就像你拿一根粗绳子去量一根头发丝，根本量不准。

电子显微镜就厉害多了，它使用电子束，电子的波长比光波短得多，所以能看得更清楚。但是，传统的电子显微镜有一个大问题：为了让电子能够穿透样品并成像，样品需要非常非常薄，而且通常需要经过一些化学处理，比如染色或者固定。这些处理过程可能会改变分子原来的样子，就像你为了拍一张照片，把模特儿全身涂上油漆，最后拍出来的照片可能就不是模特儿真实的样子了。而且，分子是活生生的，它们总是在运动，用传统的电子显微镜很难捕捉到它们“活”时的样子。

冷冻电镜的核心思想是：在保持分子“活”的自然状态下，把它们固定住，然后用电子显微镜来观察。

具体来说，它是怎么做的呢？

1. 冷冻是关键： 想象一下，我们有一个小滴的蛋白质溶液，如果我们直接把它放到电子显微镜下，电子束会把蛋白质“烧坏”，而且分子也会不停地晃动。
冷冻电镜的做法是，把蛋白质溶液迅速地浸入极低的温度，比如液氮的温度（零下196摄氏度）。但不是把它冻成硬邦邦的冰块，而是让它形成一种叫做 “玻璃态”（vitrification） 的状态。这就像你把糖浆迅速冷却，它会变成一种透明的、柔软的胶状物，而不是尖锐的冰晶。
为什么是玻璃态而不是冰晶？ 因为冰晶的形成会产生尖锐的冰刺，这些冰刺会破坏蛋白质的结构。而玻璃态则是一种无定形的、均匀的冷冻，它能够很好地保护蛋白质的结构，同时也能让电子束穿透。
所以，第一步就是把活着的、处于自然状态的生物分子（比如蛋白质、病毒）迅速冷冻，形成玻璃态薄膜。

2. 电子束来成像： 现在，我们有了一层薄薄的、像玻璃一样的样品，里面包含了无数个被冻住的蛋白质分子，它们都处于不同的角度。
我们再用电子显微镜的电子束去照射它。电子束会穿过样品，然后根据样品里分子的电子密度来散射。散射回来的电子会被探测器捕捉，转换成图像。
但问题又来了： 每一个被冻住的蛋白质分子可能只是被电子束拍到了一张“半侧面”的照片，而且由于分子是随机取向的，我们得到的是成千上万张不同角度的模糊照片。就像你对着一个玩偶，从四面八方拍了无数张照片，但每一张都只拍到了玩偶的一部分。

3. 电脑来“拼图”： 这就是冷冻电镜最神奇的地方了。我们手里有成千上万张同一个蛋白质分子在不同角度的低质量图像。
这时候就需要强大的计算机和精密的算法来工作。
筛选： 先把有用的图像筛选出来。
分类： 把角度相似的图像归类。
对齐： 将同一蛋白质在不同角度的图像精确地对齐。
三维重构： 利用这些对齐的二维图像，通过复杂的数学计算，就像用无数张二维的地图拼成一张三维地图一样，最终重建出蛋白质的完整三维结构。

简单来说，冷冻电镜就像是：

给无数个微小的生物分子拍“集体照”，而且每张照片都只是一个瞬间、一个角度。
然后用最厉害的“侦探”和“拼图大师”（计算机算法）来分析这些照片，找出每个分子在照片中的角度，最后把它们拼起来，还原出分子的真实三维立体形态。

与传统电子显微镜相比，冷冻电镜最大的突破在于：

样品无需染色或化学固定，最大限度地保留了分子的天然状态。
能够观察到蛋白质复合物（由多个蛋白质组成的机器）的复杂结构，而这些结构在其他技术下很难观察。
即使是单个分子的微小变化（比如一个原子位置的细微移动）也能被捕捉到。

冷冻电镜对我们生活产生了什么重大影响？

冷冻电镜技术就像打开了一扇新的大门，让我们能够以前所未有的精度和细节去观察生命最基本的分子机器是如何工作的。它的影响是深远的，尤其在以下几个方面：

1. 药物研发革命：
理解疾病根源： 很多疾病的发生都与蛋白质的功能异常有关。比如，阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病，往往与错误折叠的蛋白质聚集有关。冷冻电镜可以帮助科学家们清晰地看到这些蛋白质是如何聚集的，以及它们为什么会出错。
设计更有效的药物： 药物通常是通过与特定的蛋白质结合来发挥作用的。了解蛋白质的精确三维结构，就像知道一把锁的形状，我们就能设计出完美契合的钥匙（药物分子）。
举个例子： 以前，我们知道某些病毒（如寨卡病毒、流感病毒）会导致疾病，但很难看清楚它们感染细胞的蛋白质结构。冷冻电镜让科学家们能够看到病毒表面的蛋白质是如何与人体细胞受体结合的，从而 设计出能够阻断这种结合的新型抗病毒药物，甚至疫苗。
抗癌药物： 许多抗癌药物靶向的是癌细胞中异常活跃的蛋白质。冷冻电镜可以帮助我们理解这些蛋白质的结构，从而开发出更精准、副作用更小的抗癌药物。
新药研发速度加快： 过去，解析一个蛋白质结构可能需要数年甚至数十年。而现在，利用冷冻电镜，很多蛋白质结构的解析时间被大大缩短，这极大地加快了药物研发的进程。

2. 生命科学基础研究的突破：
揭示生命“机器”的工作原理：
DNA复制和修复： 我们体内的基因如何被精确地复制和修复？这些过程中涉及大量的蛋白质复合物，冷冻电镜可以让我们看到这些蛋白质复合物是如何协同工作的，就像看到一个精密的工厂流水线。
细胞信号传递： 细胞如何接收和传递信息？这依赖于蛋白质在细胞内的相互作用。冷冻电镜可以捕捉到这些相互作用的瞬间，帮助我们理解细胞间的沟通机制。
抗体和免疫系统： 我们的免疫系统是如何识别和清除病原体的？抗体如何精准地结合病毒或细菌？冷冻电镜可以清晰地展示抗体与抗原结合的细节，这对于开发疫苗和免疫疗法至关重要。
理解细胞的结构： 除了蛋白质，冷冻电镜也可以用来观察细胞器（细胞内的小结构）的超微结构，帮助我们更深入地了解细胞的组织和功能。

3. 生物技术和工业应用：
酶工程： 很多工业过程（如食品加工、生物燃料生产）都依赖于酶的作用。了解酶的结构可以帮助我们对其进行改造，使其更高效、更稳定，从而提高工业生产效率。
生物传感器： 基于对生物分子的深入理解，我们可以设计出更灵敏、更准确的生物传感器，用于疾病诊断、环境监测等领域。

总而言之，冷冻电镜技术就像一把能够“看透”生命分子奥秘的钥匙。它让我们能够：

看到过去看不清的微观世界。
理解生命过程最根本的运作机制。
为治疗疾病、开发新药、甚至改造生命提供强大的工具。

它对人类健康、科学探索以及未来生物技术的发展都具有划时代的意义。也正是因为这项技术让科学家们能够以前所未有的方式理解生命，所以它成为了2017年诺贝尔化学奖的焦点。

网友意见

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虽然没有给古迪纳夫心有不甘，但毕竟老爷子还坚挺，作为固体物理专业的，也分享一下冷冻电镜吧，以下阅读只需要您5分钟的时间。

故事起源于蛋白质。为了了解某些关键蛋白的作用机理，生物学家们需要了解整个蛋白的构型，但早期的技术只能允许大部分人观测到一堆模糊的团状物：

图片来自youtube.com/watch?

而大多蛋白质的尺寸要比头发丝还要小上几千倍，因此，科学家们之前是借助X射线晶体学成像技术来观察样品。鉴于蛋白质的松散构型，科学家们需要先对样品进行结晶——打包成稳定的、有序晶体，然后再允许X射线穿过样品进而成像：

图片来自youtube.com/watch?

但问题是，不少蛋白质的结构过于松散扭曲，难以规律集群进行成晶。那怎么办，这时候聪明的科学家们想到了电子显微镜，将经加速和聚集的电子束轰击到薄样上，使用感学器件来对散射后的电子成像，而因为电子的德布罗意波长非常短，使得这种显微技术的分辨率在理论上可以高达0.1 nm，因而这种可以用来观测物质精细结构的方法叫做电子显微镜（electron microscope，缩写为EM）技术。

图片来自dehistology.blogspot.com

我们利用电子显微镜解析物相晶型的时候，需要把样品分散到液相之中，通常是5 mL的离心管就够了，但这里面的分子信息真真是浩瀚无垠：

图片来自youtube.com/watch?

这些纳米颗粒作自由的运动，鉴于此，我们需要把样品作成薄层然后冰冻起来才能成像，当你使用液氮对蛋白质进行冷却至低温（cryogenic temperature）后，并用电子显微镜（EM）进行观察时，这个组合技术就被叫做Cryo-EM，也即冷冻电镜。

通常，研究人员会把一小滴样品液体滴到一枚小小的铜网上，然后把烘干的铜网移动到特殊的腔室中，保持100%的湿度并控制温度，然后把两侧的吸墨纸缓缓闭合，只保留下非常薄的一层分子，接着你可以把载样放到液氮浴中的液态乙烷罐中，这样样品会急速冷却以至于冰晶都来不及形成，而是形成一种叫做玻璃态晶的东东。

图片来自youtube.com/watch?

这样你就会从一堆繁杂的分子中得到一层薄态玻璃冰：

图片来自youtube.com/watch?

但是还有一个问题，因为蛋白质小分子在玻璃晶中的取向不一样，因而当电子束打上分子时，这种取向就会在胶片上留下不同的印记，而这些印记尽管是二维图像，但是却包含了分子的三维信息。

图片来自youtube.com/watch?

这时，超级相机的作用体现出来了，这种相机不仅可以提高成像质量（分辨率、衬度等等），它还可以录制影像，这就不是一个静态技术可以比拟的了。利用制作的影片，你可以看到不同的样品状态与反应的步骤，利用电脑算法对不同图像进行归类，定位到不同相片中取向相同的蛋白质分子，而后使用软件重构一张复合图像——一个更加精准、更高分辨、三维的蛋白质分子：

图片来自youtube.com/watch?

在这个过程中，科学家们需要采集成千上万的蛋白质分子，进行平均化建模，而后产生了所谓的三维模型：

图片来自youtube.com/watch?

上面这个大分子，根据UCSF的Yifan教授解说，是一个芥末受体，它能识别芥末与洋葱中辛辣的味道，这也是身体感受疼痛机制中冰山的一角。科学家们几年前已经知道了这个蛋白质，但通过这项技术，我们这些吃瓜群众可以认识到它立体的形貌，这一发明绝对是具有指导意义的，今后我们依次可以制造出更好阻断疼痛药物。

而多项观测技术结合的手段现在屡试不鲜，不久的将来可以预见，会有冷冻-断层摄像（Cryo-electron tomography）、原位时间分辨的冷冻-电镜、冷冻-扫描电子显微镜（Cryo-scanning electron microscopy）技术等等。

怎么样，酷不酷，帅不帅？

额，我还是觉得老爷子更帅！

图片来自Battery Legend Goodenough Now Betting On Solid-State Batteries

参考资料：

youtube.com/watch?

youtube.com/watch?

Recent developments and applications of electron microscopy to heterogeneous catalysis

nature.com/nmat/journal

Cryo-electron microscopy

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