获得 2018 年诺贝尔化学奖的「噬菌体展示」技术是什么，目前有哪些应用？
2018 年的诺贝尔化学奖授予了弗朗西斯·阿诺德（Frances Arnold）和乔治·史密斯（George Smith），以表彰他们在“噬菌体展示”技术领域的开创性贡献。这项技术，简单来说，就是利用一种叫做噬菌体的病毒，将我们感兴趣的蛋白质“展示”在它的表面，从而让我们能够像大海捞针一样，从海量候选分子中筛选出具有特定功能的蛋白质。这项技术不仅在基础科学研究中掀起了波澜，更在医药、材料等领域催生了诸多令人振奋的应用。
什么是噬菌体展示技术？
要理解噬菌体展示，我们得先认识一下它的主角——噬菌体。噬菌体是一种专门感染细菌的病毒。它们结构相对简单，主要由遗传物质（DNA 或 RNA）和包裹它的蛋白质外壳组成。令人着迷的是，噬菌体就像一个微小的“载体”，我们可以巧妙地将我们想要研究的基因“插入”到噬菌体基因组中。当这个“改造”过的噬菌体感染细菌并复制自身时，它就会按照我们插入的基因指令，在自己的蛋白质外壳上“展示”出我们期望的蛋白质片段。
想象一下，噬菌体就像一个戴着各种“名牌”的快递员。我们可以“命令”快递员的外壳上贴上某个特定公司的 Logo（这就是我们想要展示的蛋白质）。然后，我们就可以放出这些快递员去寻找与这个 Logo 相匹配的“客户”（比如特定的抗体或靶蛋白）。那些能够“匹配”上的快递员，就成为了我们筛选的目标。
这个过程的核心在于“展示”和“筛选”。我们可以创造出成千上万种不同的噬菌体，每种噬菌体都在其外壳上展示着不同的蛋白质片段。然后，我们将这些噬菌体混合在一起，用我们感兴趣的靶分子进行“孵育”。那些能够与靶分子结合的噬菌体，就像那些能够找到特定客户的快递员一样，会被我们“捕获”并分离出来。接着，我们可以回收这些分离出来的噬菌体中的基因，并进行扩增，再重复这个“展示筛选”的过程，不断优化，直到找到最能与靶分子结合的蛋白质。这个过程就像是一个高度精密的“定向进化”实验，让我们能够从无尽的可能性中“进化”出我们所需的蛋白质。
噬菌体展示技术的精妙之处
噬菌体展示技术之所以如此强大，有几个关键之处：
巨大的文库规模： 理论上，我们可以利用噬菌体展示技术构建包含数万亿甚至更多不同蛋白质片段的“文库”。这种规模的筛选能力是其他技术难以比拟的，为我们提供了前所未有的机会去发现新的功能性分子。
体外筛选： 整个筛选过程可以在实验室的“试管”中进行，不受活体生物体内复杂环境的影响，更加高效和可控。
直接的基因表型关联： 噬菌体将蛋白质的“性状”（表型）与其编码的基因“结构”（基因型）直接关联起来。一旦我们找到了能够结合靶分子的噬菌体，我们就能轻易地获得其内在的基因序列，从而了解这个具有特定功能的蛋白质是如何构建的。
定向进化： 噬菌体展示技术不仅可以用于发现，更可以用于“定向进化”已有的蛋白质。我们可以通过引入基因突变，然后利用噬菌体展示技术进行筛选，来逐步优化蛋白质的活性、稳定性和特异性，使其达到我们期望的性能。
噬菌体展示技术有哪些应用？
这项技术的影响力早已渗透到科学研究和实际应用的方方面面，以下是一些主要的应用领域：
1. 药物研发与发现：
这是噬菌体展示技术最璀璨的领域之一。
抗体药物的发现与优化： 这是最成功的应用之一。我们可以利用噬菌体展示技术从巨大的抗体基因库中筛选出能够特异性结合特定疾病靶点（如癌细胞表面的蛋白质）的抗体。这些抗体可以作为潜在的治疗药物，例如，靶向治疗药物，通过精确打击病灶来减少副作用。此外，还可以通过噬菌体展示技术对已有的抗体进行“人源化”改造，降低免疫原性，提高疗效。
肽类药物的发现： 许多具有生物活性的短肽也可以通过噬菌体展示技术被筛选出来。这些肽类分子可以作为天然的药物，例如，抗生素、生长因子等。
寻找新的药物靶点： 通过筛选能够结合疾病相关蛋白的噬菌体，我们可以发现新的蛋白质作为药物开发的靶点。
疫苗的开发： 噬菌体展示技术可以用来筛选能够诱导强大免疫反应的抗原肽段，为疫苗的开发提供思路。
2. 生物技术与诊断：
诊断试剂的开发： 我们可以利用噬菌体展示技术筛选出能够特异性识别疾病标志物的抗体或肽，用于开发高灵敏度和高特异性的诊断试剂盒。例如，检测特定的病毒抗原或肿瘤标志物。
生物传感器： 具有特定识别功能的噬菌体或其展示的蛋白质可以集成到生物传感器中，用于实时监测环境中的特定分子，例如污染物、病原体等。
酶的定向进化： 许多工业生产过程需要高效的酶。噬菌体展示技术可以用来对天然酶进行改造，提高其催化活性、选择性、稳定性和耐受性，从而优化工业生产流程。例如，用于生物燃料生产、化学品合成等。
3. 材料科学与生物材料：
功能化材料的开发： 我们可以利用噬菌体展示技术将具有特定功能的蛋白质（如能结合金属离子的蛋白质、能催化特定反应的酶）附着到材料表面，从而赋予材料新的功能。例如，制备具有抗菌功能的纳米材料，或者用于催化反应的生物催化剂载体。
生物粘合剂的开发： 筛选出能够强力结合特定表面的肽段，可以用于开发新型的生物粘合剂，在医学领域有潜在的应用，例如组织工程和伤口愈合。
4. 基础科学研究：
蛋白质蛋白质相互作用的研究： 噬菌体展示技术可以用来系统地研究蛋白质之间的相互作用网络，揭示复杂的生物通路。
蛋白质结构功能关系的探索： 通过对展示在噬菌体上的蛋白质进行突变和筛选，可以深入了解蛋白质结构与其功能之间的关系。
了解病毒的进化机制： 噬菌体展示技术也可以用于研究噬菌体本身的进化和适应性。
展望与挑战
尽管噬菌体展示技术取得了巨大的成功，但它也面临着一些挑战。例如，构建能够展示大型、复杂蛋白质（如全长度抗体）的噬菌体文库仍然具有一定的技术难度。此外，筛选过程的“背景噪音”以及潜在的脱靶效应也需要进一步的优化和改进。
然而，随着技术的不断进步，例如与基因编辑、高通量测序等技术的结合，噬菌体展示技术的应用前景将更加广阔。这项源自基础科学发现的技术，正在以前所未有的方式，为人类健康、工业生产和社会发展带来变革性的影响。它就像一把开启生命奥秘之门的钥匙，让我们能够更加深入地理解和改造生命分子，为创造更美好的未来贡献力量。
网友意见
做了phage display十多年，感觉得奖还是实至名归。这个设计实在太巧妙。。。技术是建立在分子生物学和微生物学发展之上， 是表型，扩增和选择的完美统一。在90年代初各种条件非常非常落后的情况下，能做出这样的抗体基因库，并从这个库里找到药王阿达木单抗(Humira，全球销售第一)，简直是空前绝后登峰造极。时至今日，做一个好库也不是容易事。display (包括 phage，yeast，ribosome)技术和转基因小鼠技术互补，或者组合应用，未来一段时间仍然是全人源抗体药物发现的绝对主流技术。也是优化人源化抗体的关键技术。他们当初可能没想到是phage display可以和自动化机器人高通量筛选，下一代基因测序等最先进技术结合，更加强大，意义也上升为分子定向进化，进化论的活学活用。
噬菌体展示可以研究蛋白互作，特别是抗体和药靶蛋白互作，今年生理学奖PD1/PD-L1的单抗药有一个是用噬菌体展示筛到的。来讲讲它为什么能获化学奖。
生物体中，分子间相互作用很重要。蛋白之间相互促进抑制，抗体和靶标识别，都得先发生互作。
怎么找蛋白的互作蛋白呢？
目前方法有三个：酵母双杂交，噬菌体展示，免疫共沉淀。分别说说具体原理。
酵母双杂交，Yeast Two Hybrid：
要找蛋白A（bait，鱼饵）的互作蛋白，先把蛋白A转进酵母，愿者上钩。
另一边，不知道互作蛋白是什么，准备一个包含各种蛋白的库，转进另一些酵母，每个酵母表达不一样的蛋白。这些蛋白是池塘（pool），里面有我们要的“鱼”（prey）。
把含鱼饵蛋白A的酵母，和含一整个蛋白库的酵母杂交生育，它们的后代包含“鱼饵”和“鱼”两种蛋白。鱼蛋白绑定DNA结合元件，鱼饵蛋白绑定转录激活元件。如果“鱼饵”能结合“鱼”，激活元件被拉到DNA上，激活下游基因表达，酵母变蓝色（如图）。
这样，蛋白A找到了互作蛋白，就好像“鱼饵”找到对应的“鱼”。
噬菌体展示，Phage Display：
同样是找鱼饵蛋白A的互作蛋白，噬菌体展示原理和酵母双杂很像，只不过从酵母改成噬菌体。
把鱼饵蛋白A体外表达出来，交联到平板或珠子上。
接着把一整个“池塘”的基因构建到噬菌体的衣壳蛋白DNA上，转到大肠杆菌里，生产噬菌体。每个噬菌体表面随机带有一个蛋白，“池塘”就准备好了。
接着往平板的鱼饵蛋白上倒噬菌体，鱼饵蛋白和鱼蛋白结合，所对应的噬菌体留在平板上。如此结合了洗，结合了洗，过个好几遍，结合力最强的鱼蛋白和噬菌体留到最后。
通过对平板上的噬菌体测序，就知道鱼饵蛋白A结合了哪条“鱼”。
免疫共沉淀，Co-Immunoprecipitation：
这个方法和前面两个不太一样，细胞裂解后，直接把鱼饵蛋白A用抗体抓下来，上面带有鱼饵蛋白的结合蛋白，用质谱鉴定这些蛋白是什么。
抗体抓鱼饵蛋白，是免疫；把“鱼”也抓下来，就是共沉淀，所以这方法叫免疫共沉淀。
噬菌体展示和抗体药：
光从研究蛋白质互作角度，噬菌体展示无非一种技术，为什么这次能拿奖？
因为目前它对筛抗体药非常重要。
癌症药物治疗，往往会封闭一些药靶蛋白，以此堵住整个癌症恶化过程。以前大家喜欢用小分子化合物封闭药靶，但筛药过程耗时耗力，不如用抗体结合封闭药靶。
怎么找能结合药靶的抗体？
这就用到噬菌体展示了。
把抗体可变区放到噬菌体衣壳蛋白上，药靶蛋白放平板上，噬菌体结合洗脱几遍，就能筛到和药靶蛋白结合的抗体，比之前的小分子化合物筛选更方便。
今年诺贝尔生理学奖PD-1/PD-L1的单抗药销量前三甲中，罗氏/基因泰克的Tecentriq就是用噬菌体展示筛到的。
另两个药 默沙东-先灵葆雅的Keytruda，百时美施贵宝的Opdivo，是用杂交瘤产人源化单抗做出来的。
杂交瘤在1984年拿了诺贝尔奖。这次轮到噬菌体展示，也算是对抗体药两大技术的重要肯定。
为什么蛋白定向进化和噬菌体展示同时获奖？
目前噬菌体展示筛抗体药的后期，如果嫌天然抗体结合力依然不够，可以对候选抗体做随机诱变（蛋白定向进化），用噬菌体展示继续筛几轮。筛到抗体结合特异性和结合能力让人满意为止。
噬菌体展示筛抗体，也会用到蛋白定向进化。两者都算是在微尺度上对单分子的改造 筛选 和探索，所以一起拿化学奖也合情合理。
另外，今年物理学奖的光镊，也是对单分子和细胞的精细操作。再结合生理学奖癌症免疫抗体药跟噬菌体展示的关系，物化生三个诺奖互有联系，也反映了当下学科交叉的重要。
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