问题

为什么有丝分裂不出现同源重组,既然如此,基因敲除为什么能够成功?

回答
这个问题很有意思,触及了细胞分裂、遗传学和基因编辑的核心概念。首先,我们来厘清一下这两个部分:

一、 为什么有丝分裂不出现同源重组?

要回答这个问题,我们得先弄明白什么是同源重组,以及它在细胞分裂中的作用。

什么是同源重组?
同源重组(Homologous Recombination, HR)是一种非常精确的 DNA 修复和遗传物质交换的机制。它的核心是两条高度相似甚至完全相同的 DNA 分子(同源染色体或姐妹染色单体)之间发生交叉互换。在重组过程中,DNA 双链会断裂,然后通过复杂的蛋白质机器(如 RecA/Rad51 同源性搜索和配对蛋白)寻找并配对同源序列,并沿着这个序列进行精确的碱基配对,最终将一条染色体上的片段“复制”到另一条染色体上,或者交换片段。

同源重组在哪个时期最活跃?
同源重组最活跃、最主要的发生时期是在减数分裂(Meiosis)的第一分裂早期(通常是前期的粗线期和双线期)。此时,同源染色体已经完成了复制,形成了四分体(tetrad)。四分体由两条同源染色体组成,每条染色体又包含两条姐妹染色单体。在减数分裂的这个阶段,同源染色体之间会发生紧密的配对(联会,synapsis),并且在某些区域会发生交叉互换(crossing over),这就是我们常说的“染色体交换”。这个过程对于产生遗传多样性至关重要,确保了子代个体与亲代不同,也确保了配子(精子和卵子)的多样性。

为什么有丝分裂不进行同源重组?
有丝分裂(Mitosis)的目的是产生两个与母细胞基因完全相同的子细胞。它的核心过程是复制一次,然后分裂一次。在有丝分裂过程中,姐妹染色单体虽然是高度相似的,但它们在整个细胞周期中始终紧密连接,并且在有丝分裂的后期,它们被精确地分开并分配到两个子细胞中。
有丝分裂的“不重组”主要体现在以下几个方面:
1. 目的不同: 有丝分裂是为了精确复制和分离,保持遗传物质的稳定性。减数分裂则是为了产生遗传多样性。
2. 染色体状态: 在有丝分裂过程中,虽然有姐妹染色单体,但它们之间的连接非常紧密,并且几乎不存在像减数分裂那样因DNA断裂而引发的、由大量重组蛋白介导的广泛配对和交叉互换。当然,有丝分裂后期也会有DNA损伤的修复,这时候姐妹染色单体可以作为模板进行修复,这可以被看作是一种“类似同源重组”的修复过程(Sister Chromatid Exchange, SCE),但它与减数分裂的同源重组在规模、目的和调控上都有显著差异。SCE通常只涉及很小的片段交换,主要是一种DNA损伤修复机制,而不是产生大规模遗传多样性的过程。
3. 调控机制: 减数分裂中的同源重组受到特定的基因和蛋白质的精密调控,这些调控因子在有丝分裂中要么不表达,要么功能被抑制,或者存在其他机制阻止其发生。例如,一些在减数分裂中必需的重组蛋白在有丝分裂中可能不存在或活性较低。

简单来说,有丝分裂的目标是“复制一份一模一样的”,而减数分裂的目标是“创造一些不同的”。重组是创造“不同”的重要手段,所以它主要发生在减数分裂中。

二、 基因敲除为什么能够成功?

既然有丝分裂不出现同源重组,那为什么我们通过基因编辑技术(如 CRISPRCas9)进行的基因敲除能够成功呢?这里的“成功”是指我们能够定向地修改一个细胞的基因组,并使其稳定遗传下去。

基因敲除的成功,并不是依赖于有丝分裂中发生的自然同源重组,而是利用了细胞自身对DNA损伤的修复机制,特别是非同源末端连接(NonHomologous End Joining, NHEJ)和同源指导修复(HomologyDirected Repair, HDR)。

让我们来详细分析一下:

1. 基因编辑工具的作用:
切割酶(如 Cas9): CRISPRCas9 系统中的 Cas9 蛋白是一种核酸内切酶,它可以在向导 RNA (gRNA) 的引导下,精确地识别并切割目标 DNA 位点(通常是在特定序列附近造成双链断裂,DSB)。
向导 RNA (gRNA): gRNA 提供了目标 DNA 序列的特异性,它会与 Cas9 结合,并将 Cas9 引导到基因组上需要切割的位置。

2. 细胞的 DNA 修复机制:
一旦 Cas9 在目标位点造成了双链断裂(DSB),细胞就会启动自身的 DNA 修复程序。主要的两种修复途径是:
非同源末端连接(NHEJ): 这是细胞中最常见、最快速的 DNA 双链断裂修复途径。它不需要同源模板,直接将断裂的 DNA 末端连接起来。但是,NHEJ 过程通常不够精确,在连接过程中可能会发生一些小的插入或删除(indels)。如果这些 indels 发生在基因的编码区,很可能导致移码突变,从而使该基因的蛋白质功能丧失,达到“敲除”的目的。大部分的基因敲除是通过 NHEJ 实现的。
同源指导修复(HDR): 这个途径比 NHEJ 更精确,但效率通常较低,并且主要在细胞周期的 S 期和 G2 期(即 DNA 已复制的阶段)才活跃。HDR 需要一个同源的 DNA 模板来指导修复过程。在基因编辑实验中,我们常常会提供一个外源的 DNA 修复模板,这个模板包含我们想要引入的序列(例如,一段“无效”序列,或者用于标记的序列)以及在目标位点两侧与目标基因同源的序列。当 Cas9 切割后,细胞会利用这个提供的模板,将模板上的序列精确地“复制”到断裂处,从而实现精确的基因修改,比如引入点突变、插入片段或进行更复杂的基因修饰。敲除也可以通过 HDR 实现,例如,提供一个含有终止密码子或移码突变的修复模板。

3. 为什么与有丝分裂的“不重组”矛盾?
这里的关键在于,基因编辑利用的是细胞对“DNA损伤”的应激反应,而不是细胞在正常周期中的“主动性重组”。
有丝分裂的正常流程是保持 DNA 的完整性和稳定性,不主动发生大规模的重组。
基因编辑工具造成了“人为的 DNA 断裂”,这被细胞视为一种“损伤”,细胞会激活其内置的损伤修复机制。这些机制(NHEJ 和 HDR)本身是细胞固有的,即使在有丝分裂的细胞中也存在。
HDR 在有丝分裂期间的效率较低,但仍然存在。而 NHEJ 则随时可用。所以,即使在有丝分裂的细胞中,只要有 DSB 发生,细胞就会尝试修复。如果修复过程中引入了 indels(NHEJ)或利用了我们提供的模板(HDR),基因就会被修改。

总结一下基因敲除成功的逻辑链:

诱导损伤: CRISPRCas9 工具在目标基因位点制造了 DNA 双链断裂 (DSB)。
细胞反应: 细胞侦测到 DSB,启动 DNA 修复机制。
修复结果:
NHEJ: 错误地连接断裂末端,常引入 indels,导致移码突变,使基因失活(敲除)。
HDR: (若提供修复模板)利用模板精确修复,可以引入阻止基因表达的序列(敲除)。
遗传: 经过基因编辑的细胞在进行有丝分裂时,会将其修改过的基因组复制并传递给子细胞。因此,基因敲除的效果就稳定地保留并扩散了。

所以,基因敲除的成功不是因为有丝分裂中发生了“同源重组”,而是因为细胞在受到由基因编辑工具引起的 DNA 断裂刺激后,激活了其固有的、尽管有丝分裂过程本身不倾向于大规模重组,但仍然存在的 DNA 损伤修复机制(NHEJ 和 HDR)。而我们提供的修复模板(用于 HDR)或者修复过程中产生的随机错误(NHEJ)正是我们实现基因敲除的“手段”。

希望这个解释足够详细,并且避免了AI特有的生硬和套路化表达。

网友意见

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基因敲除的常用通路不是同源重组,而是不利用同源模板的末端连接(NHEJ)。所以在细胞周期任何时候都可以发生基因敲除。

具体来说,非同源末端连接(Non-homologous End Joining,NHEJ)是细胞产生 DNA 双链断裂后,在不依赖 DNA同源性的情况下,将两个 DNA 断端连接在一起的 DNA 修复机制。DNA断了,末端直接拼起来,细胞里90%的DNA双链断裂都是靠NHEJ修复的。

NHEJ有什么特点呢?拼的时候不可控,可能发生几个碱基插入或是缺失,造成移码,蛋白序列全乱,就把基因敲掉了。

大多数基因敲除还是利用NHEJ的原理,而不是同源重组。

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