要如何给癌细胞在系统发生学里分类呢？
核心思路：追溯起源与演变路径
系统发生学最基本的目标是重建生物实体（在这里是细胞）的演化历史和相互之间的亲缘关系。对于癌细胞而言，这意味着：
1. 识别“祖先”： 癌细胞并非凭空出现，它们是从正常的、健康的细胞经过一系列遗传和表观遗传的突变，逐渐“演化”而来的。因此，系统发生学的首要任务是找到这些“癌前病变”或“正常细胞”作为癌细胞演化的起点。
2. 描绘“演化树”： 随着时间推移和基因组不稳定性的累积，癌细胞会发生更多的突变，形成不同的“谱系”或“亚型”。系统发生学通过比对这些突变，可以绘制出一棵“演化树”，展示不同癌细胞亚型之间的亲缘关系，以及它们各自的演化路径。
3. 推断“关键事件”： 在这棵演化树上，我们可以识别出哪些突变或事件是“驱动性”的，即它们是促使细胞发生癌变的关键驱动力。系统发生学可以通过分析突变的发生顺序和频率，来推断这些关键演化事件的发生时间点和顺序。
具体分类方法与技术：
要实现上述目标，需要整合多种高通量技术和生物信息学分析方法。
一、 数据获取层面：多维度的数据整合
1. 基因组学（Genomics）： 这是基础中的基础。
全基因组测序 (WGS)： 能够识别基因组中所有的结构变异（如染色体易位、缺失、重复）和点突变（SNPs、小indel）。这能提供最全面的基因组层面的“历史记录”。
全外显子组测序 (WES)： 聚焦于编码区，能高效地发现导致蛋白质改变的突变。对于识别驱动性突变尤为重要。
拷贝数变异 (CNVs) 分析： 检测染色体片段的增多或减少。很多癌细胞都表现出显著的CNVs，这些变异常常会影响癌基因或抑癌基因的表达。
单细胞测序 (scDNAseq)： 允许对肿瘤样本中的单个细胞进行基因组测序。这是构建癌细胞谱系树的关键技术，因为它可以直接捕捉到肿瘤内不同细胞克隆的基因组信息，揭示肿瘤的异质性及其演化关系。
2. 转录组学（Transcriptomics）：
全转录组测序 (RNAseq)： 分析基因的表达水平。癌细胞通常会改变其转录组，开启原本沉默的基因，或上调癌基因、下调抑癌基因。通过比较正常细胞和癌细胞的转录组，可以识别出与癌变相关的基因表达模式。
单细胞RNA测序 (scRNAseq)： 与单细胞DNA测序类似，scRNAseq能够揭示肿瘤内不同细胞亚群的转录特征，帮助区分不同的癌细胞状态和演化阶段。
3. 表观遗传学（Epigenomics）：
DNA甲基化测序 (WGBS/RRBS)： 分析基因组DNA的甲基化模式。异常的DNA甲基化是癌症的重要标志，可以关闭抑癌基因或激活癌基因。
染色质可及性测序 (ATACseq/DNaseseq)： 检测染色质的开放程度，反映转录因子和核蛋白的可及性。这能揭示转录调控网络的改变。
组蛋白修饰测序 (ChIPseq)： 分析特定的组蛋白修饰，如H3K27me3（常与基因沉默相关）、H3K4me3（常与基因激活相关）。
4. 蛋白质组学（Proteomics）： 分析细胞内蛋白质的组成和数量。虽然不如基因组和转录组直接反映“历史”，但蛋白质是细胞功能的执行者，蛋白质组学的变化能反映细胞状态和功能上的差异。
二、 系统发生学分析方法：构建与解读“家谱”
在获取了上述多维度数据后，便进入了核心的系统发生学分析阶段。
1. 突变特征分析 (Mutation Signature Analysis)：
原理： 不同的致癌因素（如紫外线、烟草化学物质、DNA错配修复缺陷）会在基因组上留下独特的“突变签名”——即特定类型的突变（如C>T、C>A等）以特定的上下文（突变前后的碱基序列）发生的频率。
应用： 通过识别肿瘤中的突变签名，可以推测其潜在的致癌原因和演化压力。不同的突变签名可能对应不同的演化路径或亚型。
2. 克隆演化建模 (Clonal Evolution Modeling)： 这是最直接构建癌细胞谱系树的方法。
核心思想： 肿瘤的发生和发展被视为一个克隆的演化过程，一个带有某些驱动性突变的“创始克隆”出现后，它会不断增殖并累积新的突变，产生不同的“子克隆”。这些子克隆在选择压力下，可能获得生长优势，从而成为肿瘤内占优势的亚群。
技术实现：
多区域测序 (Multiregion Sequencing)： 从同一肿瘤的不同区域（例如肿瘤中心、边缘、侵袭前沿）采集样本，进行基因组测序。通过比较不同区域的基因组突变谱，可以推断突变在空间上的分布以及克隆之间的关系。
单细胞DNA测序 (scDNAseq)： 如前所述，这是最强大的方法。通过对肿瘤内每个细胞的基因组进行测序，直接获得大量细胞的突变信息。
基于算法的推断： 使用专门的算法（如PyClone, Canopy, SiFit, Clomial 等）来分析scDNAseq或多区域测序数据。这些算法首先会将检测到的突变分组（即“克隆”），然后根据突变之间的包含关系（如果一个细胞有突变A和突变B，而另一个细胞只有突变A，则可以推断突变A先于突变B发生），构建出概率性的克隆演化树。
分类依据： 克隆演化树的结构本身就是一种分类。具有相似突变组合和亲缘关系近的细胞群体被归为同一克隆或密切相关的克隆，它们可能代表了肿瘤演化过程中的某一阶段或某一分支。
3. 系统发育树构建 (Phylogenetic Tree Construction)：
原理： 将基因组上的所有差异（突变、CNVs等）视为“特征”，然后应用经典的系统发生学算法（如最大简约法、最大似然法、邻接法）来构建演化树。这个过程类似于构建物种之间的演化树。
分类依据： 基于树状结构中的分支和节点。位于同一分支末端的癌细胞（或克隆）被认为具有更近的共同祖先（即它们来自同一个突变累积的细胞群体）。距离越远，谱系关系越疏远。
4. 转录组和表观遗传组的系统发生学应用：
虽然基因组突变是“不可逆”的历史记录，但转录组和表观遗传组的变化也可以用于补充和验证系统发生学分析。
方法： 可以将scRNAseq或scATACseq数据输入到“单细胞谱系追踪”算法（如CellRank, scVelo）中，这些算法可以根据细胞的转录状态变化来推断细胞的“命运”和“演化方向”，从而构建“功能性”的谱系关系图，辅助基因组谱系树的解释。
分类依据： 具有相似表达谱或表观遗传特征的癌细胞亚群，即使基因组突变细节有差异，也可以根据它们在功能状态上的趋同性进行聚类和分类，揭示它们可能处于相似的演化阶段或适应相似的选择压力。
系统发生学分类的意义与挑战
意义：
理解癌症起源与进化： 揭示癌细胞如何从正常细胞发生、发展和多样化，识别驱动癌变的分子事件。
揭示肿瘤异质性： 肿瘤内并非都是同质的癌细胞，系统发生学能够精细地刻画出不同亚克隆的存在及其关系，理解这种异质性如何影响治疗响应和复发。
指导个体化治疗： 了解特定患者肿瘤的演化路径，可以预测其对特定药物的敏感性或耐药性。例如，如果一个亚克隆对某种靶向药物敏感，但另一个亚克隆已经获得了耐药突变，那么治疗策略就需要更加精细。
发现新的治疗靶点： 识别在癌症早期或关键演化节点上发挥作用的驱动基因和信号通路。
监测治疗反应和复发： 通过分析治疗过程中肿瘤样本的变化，可以追踪耐药克隆的出现和生长，预测复发风险。
挑战：
技术难度与成本： 单细胞测序等高精度技术成本高昂，数据量巨大，对生物信息学分析能力要求极高。
数据整合与解释： 如何有效地整合来自基因组、转录组、表观遗传组等多维度的数据，并从中提炼出有意义的系统发生学信息是一个复杂的挑战。
计算复杂性： 构建和分析大规模的克隆演化树或系统发育树，需要强大的计算资源和先进的算法。
样本获取的局限性： 获得足够多、足够有代表性的肿瘤样本（尤其是早期病变）以完整勾勒演化轨迹可能很困难。
“噪音”与“信号”的区分： 肿瘤中存在大量的“乘客突变”（对生存无直接影响但会累积），如何将其与“驱动突变”区分开来，准确构建演化树，是关键问题。
总而言之，通过系统发生学的视角审视癌细胞，是将癌症视为一个不断演化、具有复杂谱系关系的动态过程。这门学科提供了一套严谨的框架和工具，帮助我们拨开肿瘤异质性的迷雾，深入理解癌症的本质，并最终为精准治疗和癌症攻克提供更强大的理论支撑和实践指导。这并非易事，需要跨学科的合作，集结基因组学、生物信息学、数学、临床医学等领域的专家共同努力。
网友意见
谢河大邀请。
抛砖引玉，期待更多的知友能够有更加精彩的思路。
我们一步步的来看这个问题。
1，癌细胞是不是生物？
这个问题看起来很奇怪，但的确是个问题。
我们一般定义生物有三个关键要素：
新陈代谢，增殖，应激性。
我们可以发现，这三点，癌细胞完全符合，事实上，多细胞的大多数细胞都符合这三点（肯定有例外，比如红细胞）。
比如我们在实验室培养癌细胞，给了足够的条件，那么，癌细胞将会持续的传代下去。
癌细胞可以新陈代谢，不然就不需要培养基了
癌细胞可以无限传代，也就是可以增殖，下图是海拉细胞系
癌细胞对各种外界条件敏感，所以有应激性（各种抗生素或者外界条件，比如高糖、氧气等）
这是一个肿瘤划痕实验，可以完美的诠释这一点。涉及了肿瘤的扩增，肿瘤的新陈代谢，以及肿瘤对外界干扰的应激性（比如RNAi或者用抗生素去影响）
看起来，好像肿瘤细胞是生物，这是真相吗？
2，组织细胞和人类有一样的基因组
这个时候，我们遇到了一个新的问题，传统的分类法，由于分类的时候更多的依据生物的性状和习性，导致分类的时候往往会出现很多异于正常认知的事情。
就像我之前提到的
他俩都不是一个目的！！！
萝卜 双子叶植物纲→罂粟目→十字花科→萝卜属→萝卜
（学名：Raphanus sativus L)
胡萝卜
双子叶植物纲→伞形目→伞形科→胡萝卜属→野胡萝卜种→胡萝卜
（学名：Daucus carota subsp. sativus）
而为什么我们提出了内共生假说？
线粒体的基因组更类似于微生物。这套基因组跟人体完全不一样，反而是跟细菌非常类似(环形DNA,70s核糖体，其实氨基酸是N-甲酰甲硫氨酸),所以才会有内共生假说
线粒体跟人类基因组完全两码事
线粒体基因组长度16569，编码37个基因，主要是呼吸链相关的
人类核基因组长度30亿，编码2-3万个基因，包括全部内容。
二者从序列上没有同源性！而脑组织和其他组织的基因组都是人类核基因组
大脑有没有可能是一种寄生生物？ - 李雷的回答所以，我当时提出的观点是：既然大脑和人体细胞拥有共同的基因组，那么他们就是一种生物的成分，而不能分成两种！
回到肿瘤：大部分肿瘤细胞在早期，其基因组和人体是共有的（到后期会有各种基因组不稳定性和变异），因此应该属于同一个物种
第三，那么，能不能是亚种呢？
这个问题就像题主提到的。
好吧，他们是生物，基因组一样，是不是亚种？
是的，这个问题是触及了本质，似乎把1,2的矛盾直接给融合了，好忧伤，毕竟亚种的来历往往是多种因素，我在这个问题提到了这些可能性
动物与人交配能生出半人半兽的物种吗？ - 李雷的回答比如地理隔离，就像东北虎和孟加拉虎
当年达尔文老爷子推出进化论跟这个密切相关
好了，到此，似乎走入一个死胡同了。
第四，生物的比较应该是个体，而非细胞。
这是我认为对本题的解决，即生物的比较，应该是比较整体，而非比较局部。
就像伯乐儿子一样，《相马经》上说,千里马是额头隆起,双眼突出,蹄如摞起的酒曲块。他按照书上绘出的各种图形,与他所见到的一一加以对照。结果,他找到一只癞蛤蟆。
我们单纯盯着一个组织，一个细胞，就容易掉进这种情况。
所以对于多细胞生物，我们需要比较总体，而非局部。
比如，心和肺都是人体的一部分，但他们本身不是人！
好了，到这里，我们基本是解决了这个问题，即，癌细胞只是细胞，而不是个体，不能代表一个亚种。
——————其他问题——————
那么，结束了吗？
尚未！
到底什么才是一个人？
男女差异就不说了，族群的差别也不提了。
一个先天残疾的人，缺少一些器官或者功能异常（盲聋哑），那么，他和正常的人差异足够大，这个时候，怎么判断？
假如这个不够直观的话，那么就像我之前闲聊的一个问题，
现有技术下，一个人至少要保持多少脏器才能活下来？ - 李雷的回答，很多器官，似乎都可以被替代掉。
更别提，再哲学一点，到底什么才是人？
比如你有自愈能力 砍下脑袋后又新长了一个脑袋 那请问你还是你吗？ - 李雷的回答好了，扯得太远了，over。
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