「生物正交化学」是一个什么领域？在做哪些研究？
生物正交化学，这个名字初听上去可能有点拗口，但它描述的是一个充满智慧和潜力的化学分支。简单来说，它研究的是如何在活着的生物体内部，安全、有效地引入和使用那些在生物体系里原本不存在的化学反应。想象一下，你的身体就像一个极其复杂的工厂，里面有各种各样的化学反应在按部就班地进行，维持着生命的一切。而生物正交化学家的目标，就是制造出一些“外来者”，这些外来者能在工厂里找到自己的位置，完成特定的任务，而不会干扰到工厂原有的运作，也不会引起任何“安全事故”。
这个概念的核心在于“正交性”，这个词在数学和计算机科学里很常见，指的是两个事物之间没有互相影响。在化学领域，生物正交性意味着，你设计的化学反应，对于生物体内已有的各种分子和生化过程是“看不见”的，或者说对它们完全不产生影响，反过来也是一样，生物体内的各种成分也不会干扰你设计的反应。这种“隐身”能力是它能够在活体内部运作的关键。
那么，在这个领域里，科学家们究竟在做什么令人兴奋的研究呢？可以从几个主要方向来理解：
1. 化学“探针”的开发与应用：
这是生物正交化学最经典的用途之一。科学家们会设计一些特殊的化学分子，就像是带有“标记”的探针。这些探针可以被设计成能够与生物体内特定的分子（比如某个蛋白质、核酸、或者脂质）发生精准的化学反应，并附着上去。一旦附着上，这些探针就可以被“激活”，比如通过发出荧光信号，让科学家们能够看到这些特定分子在细胞里、在组织里、甚至在整个活体里到底在哪里，它们是如何分布的，以及它们在生命过程中扮演了怎样的角色。
具体例子： 设想一下，你想知道某种疾病发生时，一个关键的蛋白在细胞的哪个角落最活跃。你可以设计一个生物正交的化学探针，它专门“抓住”这个蛋白，然后附着一个荧光团。通过这种方式，你就能用显微镜清楚地看到这个蛋白的活动轨迹，就像给它装上了一个追踪器。这对于理解疾病的发生机制，以及开发靶向药物至关重要。
标记和示踪： 不仅仅是蛋白质，核酸、细胞器、甚至是新兴的“细胞器”（如线粒体）都可以通过生物正交化学手段进行标记和示踪。这就像是为生物体的每一个重要部件都装上了身份识别和定位系统。
2. 药物递送和激活：
另一个激动人心的应用是药物的精确递送和激活。很多时候，药物的疗效会受到其全身分布和副作用的限制。生物正交化学提供了一种方法，可以将药物“包裹”起来，让它在体内保持“休眠”状态，直到到达目标位置，再通过一种生物正交的化学反应将其“唤醒”，释放出活性药物。
靶向激活： 比如，你可以设计一种药物前体，它本身没有活性。然后开发一种生物正交的催化剂，这种催化剂只在特定的细胞类型或组织中存在，或者可以通过外部触发（比如光照）来激活。当催化剂遇到药物前体时，就会引发一个生物正交反应，释放出具有治疗作用的药物，而这个过程不会对其他健康细胞产生影响。这能大大提高药物的疗效，并降低毒副作用。
“活化”反应： 甚至可以设计一些生物正交的反应，它们本身能产生治疗效果，比如通过化学反应来修复受损的组织，或者改变细胞的基因表达。
3. 生物成像技术的突破：
传统的生物成像技术虽然强大，但往往受限于只能观察生物体固有的分子信号，或者需要固定样品才能进行检测。生物正交化学的应用使得在活体、动态条件下进行高分辨率成像成为可能。
实时、高分辨率成像： 通过生物正交反应，可以引入各种荧光染料、量子点甚至更先进的成像探针。这些探针能够与目标分子特异性结合，并在活体内部进行高分辨率、长时间的追踪和成像，捕捉到转瞬即逝的生物过程。
多色成像： 科学家们还可以设计多种不同的生物正交反应系统，使用不同的探针和信号，同时标记和观察多种不同的分子或过程，实现复杂生物体系的多维成像。
4. 改造和构建生物体系：
更进一步，生物正交化学还可以用于直接改造生物体系本身，或者构建新的生物功能。
化学遗传学： 这是一种非常前沿的领域，通过引入非天然的化学工具来控制和研究基因的功能。例如，科学家可以设计一个特殊的酶，它在生物体里本来不存在，但可以通过生物正交反应被激活，然后去执行一项特定的功能，比如改变某个基因的表达。
工程化生物分子： 可以利用生物正交化学的方法，在蛋白质、核酸等生物大分子上引入新的化学基团，赋予它们新的功能，比如增强稳定性、改变活性、或者连接到其他分子上，创造出具有特殊用途的“工程化”生物分子。
这项研究的意义深远且广泛：
基础生命科学研究的利器： 它极大地扩展了我们理解生命过程的能力，让我们能够以前所未有的精度和动态性去观察和操纵生物体系。
疾病诊断和治疗的新途径： 为开发更精准、更安全的药物，以及更灵敏的疾病诊断工具提供了全新的思路和技术手段。
生物材料和合成生物学的发展： 为构建具有特殊功能的新型生物材料和工程化生物系统奠定了基础。
总而言之，生物正交化学就像是为化学家们打开了一扇通往生命奥秘的秘密通道。它不仅仅是关于“反应”，更是关于“理解”和“控制”。在这个领域不断发展的过程中，我们对生命的认知也在不断深化，对未来医疗、健康和生物技术的发展充满着无限的期待。这门学科的魅力在于它的“不动声色”却能“无所不能”，在生命的内部，悄无声息地进行着翻天覆地的变革。
这个概念的核心在于“正交性”，这个词在数学和计算机科学里很常见，指的是两个事物之间没有互相影响。在化学领域，生物正交性意味着，你设计的化学反应，对于生物体内已有的各种分子和生化过程是“看不见”的，或者说对它们完全不产生影响，反过来也是一样，生物体内的各种成分也不会干扰你设计的反应。这种“隐身”能力是它能够在活体内部运作的关键。
那么，在这个领域里，科学家们究竟在做什么令人兴奋的研究呢？可以从几个主要方向来理解：
1. 化学“探针”的开发与应用：
这是生物正交化学最经典的用途之一。科学家们会设计一些特殊的化学分子，就像是带有“标记”的探针。这些探针可以被设计成能够与生物体内特定的分子（比如某个蛋白质、核酸、或者脂质）发生精准的化学反应，并附着上去。一旦附着上，这些探针就可以被“激活”，比如通过发出荧光信号，让科学家们能够看到这些特定分子在细胞里、在组织里、甚至在整个活体里到底在哪里，它们是如何分布的，以及它们在生命过程中扮演了怎样的角色。
具体例子： 设想一下，你想知道某种疾病发生时，一个关键的蛋白在细胞的哪个角落最活跃。你可以设计一个生物正交的化学探针，它专门“抓住”这个蛋白，然后附着一个荧光团。通过这种方式，你就能用显微镜清楚地看到这个蛋白的活动轨迹，就像给它装上了一个追踪器。这对于理解疾病的发生机制，以及开发靶向药物至关重要。
标记和示踪： 不仅仅是蛋白质，核酸、细胞器、甚至是新兴的“细胞器”（如线粒体）都可以通过生物正交化学手段进行标记和示踪。这就像是为生物体的每一个重要部件都装上了身份识别和定位系统。
2. 药物递送和激活：
另一个激动人心的应用是药物的精确递送和激活。很多时候，药物的疗效会受到其全身分布和副作用的限制。生物正交化学提供了一种方法，可以将药物“包裹”起来，让它在体内保持“休眠”状态，直到到达目标位置，再通过一种生物正交的化学反应将其“唤醒”，释放出活性药物。
靶向激活： 比如，你可以设计一种药物前体，它本身没有活性。然后开发一种生物正交的催化剂，这种催化剂只在特定的细胞类型或组织中存在，或者可以通过外部触发（比如光照）来激活。当催化剂遇到药物前体时，就会引发一个生物正交反应，释放出具有治疗作用的药物，而这个过程不会对其他健康细胞产生影响。这能大大提高药物的疗效，并降低毒副作用。
“活化”反应： 甚至可以设计一些生物正交的反应，它们本身能产生治疗效果，比如通过化学反应来修复受损的组织，或者改变细胞的基因表达。
3. 生物成像技术的突破：
传统的生物成像技术虽然强大，但往往受限于只能观察生物体固有的分子信号，或者需要固定样品才能进行检测。生物正交化学的应用使得在活体、动态条件下进行高分辨率成像成为可能。
实时、高分辨率成像： 通过生物正交反应，可以引入各种荧光染料、量子点甚至更先进的成像探针。这些探针能够与目标分子特异性结合，并在活体内部进行高分辨率、长时间的追踪和成像，捕捉到转瞬即逝的生物过程。
多色成像： 科学家们还可以设计多种不同的生物正交反应系统，使用不同的探针和信号，同时标记和观察多种不同的分子或过程，实现复杂生物体系的多维成像。
4. 改造和构建生物体系：
更进一步，生物正交化学还可以用于直接改造生物体系本身，或者构建新的生物功能。
化学遗传学： 这是一种非常前沿的领域，通过引入非天然的化学工具来控制和研究基因的功能。例如，科学家可以设计一个特殊的酶，它在生物体里本来不存在，但可以通过生物正交反应被激活，然后去执行一项特定的功能，比如改变某个基因的表达。
工程化生物分子： 可以利用生物正交化学的方法，在蛋白质、核酸等生物大分子上引入新的化学基团，赋予它们新的功能，比如增强稳定性、改变活性、或者连接到其他分子上，创造出具有特殊用途的“工程化”生物分子。
这项研究的意义深远且广泛：
基础生命科学研究的利器： 它极大地扩展了我们理解生命过程的能力，让我们能够以前所未有的精度和动态性去观察和操纵生物体系。
疾病诊断和治疗的新途径： 为开发更精准、更安全的药物，以及更灵敏的疾病诊断工具提供了全新的思路和技术手段。
生物材料和合成生物学的发展： 为构建具有特殊功能的新型生物材料和工程化生物系统奠定了基础。
总而言之，生物正交化学就像是为化学家们打开了一扇通往生命奥秘的秘密通道。它不仅仅是关于“反应”，更是关于“理解”和“控制”。在这个领域不断发展的过程中，我们对生命的认知也在不断深化，对未来医疗、健康和生物技术的发展充满着无限的期待。这门学科的魅力在于它的“不动声色”却能“无所不能”，在生命的内部，悄无声息地进行着翻天覆地的变革。
网友意见
磨破了嘴皮去解释，还不如看图说话：
（图片来源：Carolyn R. Bertozzi et al., Copper-free click chemistry in living animals, PNAS, 2010, 5, 1821-1826. ）
上面这个图里的SiaNAz是细胞表面的一种糖，比如说我们想要研究这个糖在体内是怎么转化的，以及这个糖在细胞表面是怎么分布的，就得想办法先标记它让它现形。生物正交化学便是其中的一种好办法。具体操作是，我们知道Ac4ManNAz可以在体内被转化成SiaNAz, 于是我们给前者加一个小小的后缀（也就是那个N3，叠氮基团），这个后缀足够小，不影响前者在体内被转化成后者。然后再另注射那个有FLAG标记的分子，这个分子有一个能和N3基团反应的基团（炔基），于是当FLAG标记的分子游走到SiaNAz分子附近的时候，Duang, 它们就结合在一起了。FLAG这个标记也就被添加到了这个糖分子上。于是你就知道SiaNAz这个分子在哪些组织和器官中分布多少等诸如此类的问题了。
之所以叫生物正交化学，正交的意思是说，这两个分子上做的化学修饰（经过精心设计）都不影响各自在体内的代谢，也不和其他分子结合，所以分别注射这两种分子，它们也只会和对方反应结合。当然还有一些别的要求，比如反应的速度要足够快，这样才能让标记物（上文中的FLAG）在你想要标记的分子被代谢前就能找到它并与之“紧密结合”。
生物正交化学有啥用？为什么不能先体外标记，再注射？有时候可以，但更多的时候，标记过的分子没办法在体内被转化，甚至不能被细胞正常接纳，这样的话，也就无法研究某个分子在生物体内的转化和代谢。生物正交化学把标记物和标记对象分开注射，标记物不会干扰标记对象的转化和代谢，为研究一些用“先标记再注射”无法研究的分子提供了新的思路。
（为什么知乎会有这么难的问题？去年讲这篇文献的时候看了三遍才看懂什么是“生物正交化学”）
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