问题

你认为还有哪些重要研究达到了诺贝尔奖的水平?

回答
谈及诺贝尔奖,我们脑海中总会浮现出那些划时代的科学发现,或是对人类文明产生深远影响的理论。然而,科学的星空中,还有无数璀璨的明星,他们的贡献同样伟大,足以比肩那些已荣膺桂冠的成就。今天,我想和大家聊聊那些在我看来,同样具有诺贝尔奖分量的、但尚未得到这份殊荣的研究领域和科学探索。

1. 肠道微生物组:隐藏的健康守护者与疾病的幕后推手

近年来,肠道微生物组的研究如同火山爆发般席卷了生命科学界。我们不再将肠道中的细菌视为简单的“食客”,而是认识到它们是一个庞大、复杂、且与我们身体健康息息相关的“内部器官”。这不仅仅是简单的生物学研究,更是对生命本质的重新定义。

想象一下,在我们的肠道里,住着数以万亿计的微生物,它们拥有比我们自身基因库还要庞大的基因组,共同构成了一个动态的生态系统。这些小小的生物,能够影响我们的免疫系统如何工作,它们产生的代谢产物可以直接进入血液循环,影响大脑功能,甚至可以调节我们的情绪。

免疫系统的精细调控: 科学家们发现,肠道微生物在塑造婴幼儿免疫系统发育中扮演着至关重要的角色。它们教会我们的免疫细胞区分“敌我”,避免对食物和自身组织产生过激反应。而当肠道菌群失衡(称为“菌群失调”),就可能导致过敏、哮站,甚至自身免疫疾病的发生。这个发现,为理解和治疗这些疾病打开了全新的视角。
神经精神领域的关联: 最令人着迷的是,肠道微生物与我们的大脑之间存在着一条看不见的“肠脑轴”。微生物可以通过产生神经递质(如血清素),影响我们的情绪、行为和认知能力。研究表明,帕金森病、阿尔茨海默病、抑郁症、焦虑症等神经精神疾病的发生和发展,都可能与肠道菌群的改变有关。这简直就像是在说,我们“肠”子里藏着影响我们“脑”子健康的秘密。
代谢疾病的根源: 肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝等代谢性疾病,也越来越多地被发现与肠道菌群密切相关。某些细菌能够更有效地从食物中提取能量,而另一些则会产生影响我们食欲和能量代谢的信号分子。通过调节肠道菌群,我们或许能找到控制这些全球性健康难题的新方法。

这项研究的复杂性在于,它涉及了微生物学、免疫学、神经科学、遗传学、生物化学等多个学科的交叉。而且,每个人的肠道微生物组成都是独一无二的,这使得研究设计和结果解读都充满了挑战。但正是这种复杂性,以及它所展现出的对人体健康全局性的影响,让肠道微生物组的研究充满了诺贝尔奖的潜质。它正在改变我们对“健康”的定义,让我们看到一个全新的、与我们共生的生命世界。

2. 量子纠缠的应用:开启颠覆性技术的基石

我们都知道量子力学带来了原子弹和激光等技术,但量子纠缠的深入研究和潜在应用,更像是为人类文明打开了一扇通往未来世界的任意门。

量子纠缠是一种奇特的量子现象,当两个或多个粒子发生纠缠后,它们之间会形成一种神秘的关联。无论它们相距多远,测量其中一个粒子的状态,会瞬间影响到另一个粒子的状态。爱因斯坦曾称之为“幽灵般的超距作用”,因为这似乎挑战了我们对物理定律的直观理解。

量子计算的革命: 如果说经典计算机是根据二进制的0和1来处理信息,那么量子计算机则利用量子比特(qubit),它可以同时是0和1的叠加态。而量子纠缠,则是实现量子计算机强大计算能力的关键之一。通过纠缠,多个量子比特可以协同工作,解决一些经典计算机难以企及的复杂问题,比如新药物的研发、材料科学的突破、以及密码学的重塑。想象一下,一个能瞬间破解当前所有加密算法,或者模拟蛋白质折叠过程的计算机,这将是多么颠覆性的力量。
量子通信的安全保障: 量子纠缠也被寄予厚望用于构建绝对安全的通信网络。利用量子密钥分发(QKD)技术,可以通过量子纠缠原理生成密钥。任何试图窃听的行为都会扰乱量子态,从而被通信双方立刻察觉,从而保证信息的绝对安全。这对于国家安全、金融交易、甚至个人隐私保护都具有划时代的意义。
精密测量的新高度: 量子纠缠还被用于开发超高精度的传感器和测量设备。例如,利用纠缠光子可以提高干涉测量仪的灵敏度,这对于引力波探测、地质勘探、甚至导航系统的精度都有极大的提升空间。

这项研究的难度在于,量子纠缠是一种极其脆弱的现象,很容易受到环境干扰而失去。科学家们需要创造出极其精确和稳定的实验条件来制备、操控和测量纠缠态。虽然目前我们仍处于量子技术发展的早期阶段,但其潜在的应用前景如此广泛和深远,足以证明这项研究的重大价值。它预示着我们将进入一个全新的信息时代,一个由量子规律支配的时代。

3. 类器官技术:人造“小器官”的生命奇迹与医学未来

如果你曾对外科手术的风险感到担忧,或者对药物测试的动物福利有所顾虑,那么类器官技术将为你描绘一个令人兴奋的未来图景。

类器官,顾名思义,就是实验室中通过干细胞培养而成的,在结构和功能上模拟真实器官的微型“器官”。它们并非真正意义上的器官,但却能高度复制原器官的细胞组成、组织结构以及生理功能。

疾病建模与机理研究的利器: 类器官技术让我们能够直接在体外观察疾病的发生发展过程,而无需在活体动物身上进行。例如,科学家们可以从小肠癌患者的细胞出发,培养出带有该患者基因突变的“类肠道”,然后用不同的药物进行测试,观察药物的效果和副作用。这使得疾病的机制研究更加直观和精准。
新药研发的加速器: 传统的药物研发过程漫长且昂贵,并且经常在临床试验阶段遭遇失败。类器官技术提供了一种更接近人体反应的药物筛选平台,可以极大地提高新药研发的效率,并降低成本。例如,可以利用类肝脏来测试药物的肝毒性,从而避免将有毒药物推向市场。
再生医学与个体化治疗的希望: 长期来看,类器官技术有望为器官移植提供新的解决方案。未来,或许我们可以利用患者自身的干细胞,培养出与患者匹配的类器官,用于修复受损的器官或替代衰竭的器官,实现真正的“个性化再生医疗”。设想一下,再也不用担心器官排异的问题,这无疑将是医学界的巨大飞跃。
发育生物学与癌症研究的新维度: 类器官也为研究人体器官的发育过程提供了前所未有的机会。科学家们可以观察细胞如何分化、组织如何形成,甚至模拟器官形成过程中的缺陷,这对于理解先天性疾病的成因至关重要。同时,类器官也被用于研究癌症的发生,例如如何模拟肿瘤的生长和转移,以及探索新的靶向治疗方法。

这项研究的挑战在于如何精确控制细胞的分化方向和组织的空间排布,以形成结构复杂且功能齐全的类器官。此外,类器官的大小和寿命也限制了其应用范围。但随着技术的不断进步,科学家们已经能够培养出越来越复杂和功能化的类器官,例如类大脑、类心脏、类肾脏等等。这项技术不仅仅是细胞培养的进步,更是我们对生命复杂性的一次深入探索,它正在重塑我们对疾病诊断、药物研发和未来医疗的认知。

结语

科学的进步是循序渐进的,诺贝尔奖是对那些“集大成者”的认可。但我始终相信,在世界的各个角落,还有许多科学家们正在默默耕耘,他们的研究如同星星之火,正在点亮人类认知的边界。肠道微生物组的奥秘,量子纠缠的无限可能,以及类器官技术带来的医学革命,它们都深刻地改变着我们对自身、对世界、对未来的理解。这些研究的深度、广度以及它们所展现出的颠覆性力量,在我看来,都足以让他们在未来的某个时刻,登上科学的最高领奖台。

当然,科学的评价体系是多元的,诺贝尔奖只是其中一种重要的肯定方式。更重要的是,这些研究本身所带来的知识增量和对人类福祉的贡献。而作为普通人,能够见证并理解这些伟大的科学探索,本身就是一件令人振奋的事情。

网友意见

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@知乎科学 和优秀提问 @李翛然

我真心认为这项研究不仅科学意义和实用意义重大,而且研究者克服万难、坚持初心的故事也足够励志。我要说的这位研究者:

研究方向长期被认为没有意义,

在困难重重的研究领域上一直没有多少学术产出乃至被辞退,

因为执着于自己的研究方向而一直没有得到理想的职位,

虽然年薪不足六万美元但却热爱着自己的事业,

不被认可的研究方向竟然成为美国抗疫的重要转机,

然而她自己却认为最值得骄傲的是奥运冠军女儿......

从她身上,我看到了“一箪食,一瓢饮,在陋巷,人不堪其忧,回也不改其乐”的淡泊和平静。

她叫卡特琳·卡瑞蔻(Katalin Karikó),一位一直致力于mRNA技术的匈牙利裔美国科学家。她和搭档德鲁·魏斯曼(Drew Weissman)对外源性mRNA进行修饰,使之进入生物体后不再诱导严重的免疫反应,并成功进入细胞,引导细胞产生mRNA编码的蛋白质分子用以治疗疾病。而这项研究的成果直接催生出拯救美国的mRNA新冠疫苗。因为他们二人的突出贡献,今年9月24日获得了素有“诺贝尔奖风向标”的拉斯克医学奖。虽然两位学者今年没有获得诺贝尔奖,但我坚定地认为mRNA技术在人类生物医学、药学和生物化学研究史上具有里程碑意义。

卡瑞蔻女士(左)和魏斯曼先生(右)

关于mRNA疫苗的技术原理,这里简单做一下介绍:

我们知道,有核生物的遗传物质是DNA,生物体的全部性状信息、蛋白质序列都写在里面。在生物细胞生长、分裂过程中要合成构成自身的蛋白质,那么DNA就会通过碱基互补配对原则引导合成一段RNA,因为这段RNA承载的信息是DNA中记录的蛋白质序列,所以称为信使RNA(messenger RNA,mRNA),这个过程称为转录。最后,mRNA会与核糖体结合,从而引导氨基酸单体按顺序缩合成肽链,最后通过一定的加工形成有功能的蛋白质,这个过程称作翻译。从DNA到蛋白质的整个过程被DNA双螺旋结构发现者之一弗朗西斯·克里克命名为“中心法则”(Genetic central dogma)(中考生物知识点)。

而当我们感染了某种病毒的时候呢?病毒会把自己的遗传物质“注射”到宿主细胞内部,然后利用宿主细胞内部的酶系统进行转录(DNA病毒需要这一步)和翻译(RNAB病毒,如新冠病毒的遗传物质本身就像mRNA一样可以直接进行翻译),合成产生的病毒蛋白质会和另外复制的病毒遗传物质组装成新的病毒。最后细胞裂解后释放到细胞外,再去侵染其他细胞。病毒表面的蛋白质和复制过程中宿主细胞膜上的病毒蛋白就可以诱导体液免疫和细胞免疫,从而产生对病毒的免疫力。

那么我们要是直接合成一段特定的RNA注射给患者,利用患者的细胞合成这段RNA编码的蛋白质,不就能够治疗因为基因突变缺乏某种蛋白质所引起的疾病了吗?或者我们可以合成一段特定的病毒蛋白质RNA,引导合成病毒蛋白质,从而诱导体液免疫和细胞免疫吗?

理想很丰满,现实很骨感。请大家注意,“中心法则”中所叙述的全部生物化学反应都发生在细胞内部,细胞自身DNA转录的mRNA是内源性的,病毒RNA虽然是外源性的,但毕竟得到病毒外壳保护,得以进入细胞内。而假如一段纯粹外来的、裸奔的RNA注射到生物体内,却会引起严重的炎症反应,RNA也会被免疫系统降解掉,无法进入细胞内部。这就是mRNA技术医药应用遇到的最大阻碍。

我们故事的主人翁卡瑞蔻很早就被mRNA的魅力所吸引,因为mRNA用于药学目的可以避免修改人体的基因组,从而规避很多未知的风险。而外来导入的mRNA降解后所有生物效应就会解除(除了诱导的免疫反应),这就做到了风险的控制,使之如同药物一样。

然而上世纪八九十年代,学术界已经认识到裸RNA会引起严重的炎症反应,外源性RNA也会被分解,所以认为这是一个实现难度极大且收益尚属未知的领域。钟情于这个领域的卡瑞蔻女士在自己的学术领域收获的只有一次又一次实验失败。

在被天普大学(Temple University)解散了研究团队后,1989年,卡瑞蔻获得了宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)的一份工作,研究助理教授。虽然被降级录用,但因为可以继续自己的研究,她还是欣然前往。也正是在这里,她和合作的博士一起首次实现了外源性RNA导入细胞并翻译出蛋白质。这项成果也被应用于心脏塔桥手术的血管。

然而,这些成果并不能让mRNA研究成为一门“显学”,卡瑞蔻女士的一系列科研经费申请都石沉大海。1995年,宾夕法尼亚大学接连将她降职、雪藏,甚至直接不让她进入实验室。这种逆境并未因为宾大主席更替而得到改变,新主席同样认为她的研究毫无意义,并且认为她并不适合出任教职。

当命运把你逼进角落,转机或许就快要出现了。

一个偶然的机会,卡瑞蔻正在使用复印机,遇到了同样使用机器的魏斯曼。科研人员的寒暄大家都懂,无非是“今天天气不错哈”,“您也用复印机?”,“您做什么领域的研究啊?”......

“哦,我正在想研发一种针对HIV艾滋病的疫苗,或许需要利用携带特定遗传信息的mRNA,来诱发人体细胞产生特定病毒蛋白。”

卡瑞蔻女士脱口而出:“我 可 以!!”。

魏斯曼的技术设想恰好就是卡瑞蔻苦心孤诣而且一直得不到重视的技术。而且这种方法已经在心脏搭桥手术上得到了应用。我不知道卡瑞蔻女士当时有没有告诉魏斯曼自己的技术虽然证实了可行性,但一直不被学术界认可。

两位开始合作以后甚至搞清楚了人体免疫系统对外源性RNA识别、诱导固有免疫直至彻底清除的分子机制,然后通过特殊处理的核苷酸或假尿苷替代部分RNA序列的核苷酸,制造出一种“超级RNA”,使之既不会被Toll样受体识别逃过免疫系统的追杀,又能进入细胞引导合成目标蛋白。

K Karikó, Buckstein M , Ni H , et al. Suppression of RNA Recognition by Toll-like Receptors: The Impact of Nucleoside Modification and the Evolutionary Origin of RNA[J]. Immunity, 2005, 23(2):165-175.

其实以现在的眼光看,这个研究移除了mRNA从技术设想到医疗应用的根本技术障碍,即如何让RNA通过人体免疫系统的监视,成功进入细胞发挥作用。然而这篇本应引起轰动的重要科学发现和技术创新在刚发表的那几年并没有引起多少反响。毕竟当时学术界普遍没有意识到mRNA技术的重大意义,在一个他们看来并没有前途的研究方向上一骑绝尘也不过是一种偏执而已。

目前应用于mRNA疫苗中的几种核苷酸修饰方法(Andries O , Kitada T , Bodner K , et al. Synthetic biology devices and circuits for RNA-based 'smart vaccines': A propositional review[J]. Expert Review of Vaccines, 2015, 14(2):1-19.)

其实科学史上这样的事情并不鲜见,超前的思想和技术在旧有体系依旧好用的时代就是容易被埋没。比如柴油发动机(压燃式内燃机)的发明人鲁道夫·迪赛尔(Rudolph Diesel),他的时代汽油机已经足够好用,汽车性能也可以满足消费者的基本需求。虽然柴油常温下确实稳定,而且非常便宜,但柴油机自重较大,压燃式内燃机仍被认为完全没有意义。最后迪赛尔也因为自己的柴油机创业失败而破产,最终在渡轮上投海自尽。

鲁道夫·迪赛尔和他发明的柴油机,柴油机的英文名就叫Diesel

好在是金子总要发光,超前的理论技术只需要一个合适的契机就能证明自己。正如如今柴油机在重型车辆、大型发电机上大展拳脚一样,一场突如其来的疫情给了mRNA技术证明自己的舞台。

故事的转机还要从魏斯曼说起。他和卡瑞蔻合作以来科研经费的申请几乎全都石沉大海,正当团队面临断炊之际,他挺身而出去游说制药巨头,其中就包括疫情期间表现亮眼的Moderna、BioNTech两家公司。两位研究者虽然没能得到多少来自于政府和学校的科研资助,好在制药巨头慧眼识珠,给予他们充足的研究经费。

后来的故事大家都知道了,mRNA疫苗成为西方国家对抗新冠疫情的重要转机,从某种意义上说拯救了那些早期消极抗疫导致疫情肆虐到几乎不可收拾的国家。

写到这里,我真的由衷感到卡瑞蔻和魏斯曼的故事非常励志,同时也为迷茫中的人们指明了一个摆脱困境的方法——主动沟通交流:如果不是卡瑞蔻在复印机前的科研人寒暄,她或许就会和这位好搭档擦肩而过。同时,如果不是魏斯曼穷而思变,主动向制药巨头游说,他们二人的研究或许真的要面临断炊。而我们不仅要学习卡瑞蔻四十年如一日的坚持,更要学习她善于与人分享、合作。同时,魏斯曼穷则思变的活络思维也非常重要。

最后,再次向卡瑞蔻女士和魏斯曼先生致以崇高的科学敬礼,预祝他们未来能够获得诺贝尔奖评审委员会的认可。即使他们永远得不到诺贝尔奖,mRNA技术在我看来也是人类改造自我、治疗和预防疾病的实践史上最重要的进步之一。

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