日本新冠确诊断崖式下降，全球日增确诊下降超 50％，可能是德尔塔病毒在「自我灭绝」，疫情会自动消失吗？

知乎诸位医疗领域科学侠在国际疫情上的很多预测都是准确的，美国的爆炸，英国的反复，南亚的崩塌等等。

但相同的理论对于日本就没准确过，虽然有这各种不报瞒报，但日本就是比其他采取相同策略的国家好的多，那个人员超密的日本公共交通系统也没发生过大爆。

因此，俺认为新冠＋日本，是个玄学领域，不要试图用科学来看。而且这个玄学是日本独有的，不要去试图复制。要把日本当印度那样防着。

来了来了，知乎第一冤大头到场

我特么实在是好奇这人说了啥，我一开始怀疑是不是媒体非要搞个大新闻，这位教授本身不是这个意思然后给曲解了……于是斥巨资（5000日元）注册了这个会，去在线听了他的演讲：

听完我觉得亏大了，各位千万别去，媒体并没有太曲解他的意思……

（鉴于这个是人家的版权我就不好直接放出来了，拿其他的图来代替一下大概说明一下吧）

首先井上教授交代一下背景知识，nsp14是个冠状病毒用来修复自己基因组的基因，这个基因假如彻底坏掉的话病毒的很容易出现一些致死性变异（对病毒自己致死不是对人），然后这个病毒就没法复制下去了，这个蛋白总体来说就是干这个用的，所以大部分冠状病毒的nsp14是很保守的

上一段不理解没关系，你就理解成病毒有个蛋白能给自己“打补丁”就好了

以及APOBEC（3A/3B）是人类的一个蛋白，用来做mRNA剪切的,该家族的成员是 C-to-U 编辑酶，实验证明有可能切掉一些ssDNA和RNA，同时这玩意如果打偏了可能会导致一些不好的结果比如细胞凋亡或者致癌：

上面那段话看不懂没关系，你理解成这是个人类用来防御病毒的武器就好了

以及呢这个APOBEC的3A/3B有个突变，在东亚和南美分布较多（黑色），在欧洲较少[1]：

上面那段话看不懂也没关系，你就知道亚洲人和南美人这种武器更牛逼就是了

然后这是日本最近几波的爆发与nsp14变异的分布图：

中间那个黄色的，也就是A394V跟最后一波爆发的数据比较接近

下一个问题，A394V的变异可以导致病毒自身突变变多吗？答案是可以的，由于A394是一个C-U的突变，会导致它更容易被APOBEC攻击[2]

而井上教授也做了细胞实验发现确实nsp14的变异会让病毒更不稳定

到这为止还都只是正常的在列数据，没有什么

好了，我们来整理一下（超级白话版）：

人类有个对付病毒的玩意，在亚洲和南美人的不少人身上有更强的效果（仅针对冠状病毒而言），它可以干掉病毒自我修复的“补丁”，让病毒“失血而死”，好巧不巧病毒自己还有个突变让这个“补丁”更加容易被干掉，而这个突变是日本的流行种

然后这位井上教授突然话锋一转，来了一句：

APOBEC导致了nsp14变异，因此病毒就越来越减少了

我：WTF？！什么呀就突然把减少的原因归在这上面了？！

为什么这个结论很奇怪呢？

有几个逻辑链条跟不上：

1. A394V不是只在日本流行的，这是delta自带的一个变异，新加坡也有[3]，新加坡很早就发现了delta，那按理说新加坡应该也好了啊？结果你看最近：

2. 假如A394V有着如此之大的进化劣势，那它应该很快被其他毒株淘汰了啊？要知道之前默克做到3期的那个新冠新药莫纳匹拉韦就是促进病毒变异用的，临床效果不错，说明一旦促进变异对于新冠来说是致命性的，那它为什么还会爆发这么多轮呢？

3. APOBEC可以剪切nsp14没错，但这跟亚洲人的这个变异位点分布真的有关系吗？要知道日本的这个变异携带者不过才~25%左右，如果才这么点分布，那这个酶的整体“有效性”比不上莫纳匹拉韦吧？真的能止住疫情吗？

所以我认为，井上教授的这个结论下的有点草率，中间还缺好几个步骤的验证，就比如他这个自己的队列里面数据之间的逻辑链条就不完整；你说他错了吧也没错、你说他对吧、也有失偏颇……其实他如果措辞缓和一点比如说“这或许可以帮助找出疫情能缓和的原因”之类的，别直接用“死ぬ方向で向かっている”这么直白的说法，他这么说也就不能怪媒体搞个大新闻了……

以及，肯定有知友会质疑，日本的疫情一定是谎报了，怎么会就这么减少了呢？

最近每天就几十个的数据可能是谎报了，但重症患者减少了是真的，我们医院以及我问了其他医院的同学，ICU的占有率是真的下降了的；假如还是天天几万个的确诊，只是瞒着不报的话，ICU的病床可不会骗人，分分钟被拆穿了

你要问我疫情缓和最有可能的原因是什么？很简单，疫苗接种率上去了，轻症患者懒得去测核酸，重症患者降低了，这不就下来了么……

（这是一个价值5000日元，大概280RMB的答案，求点赞……）

为了值回票价，我去看看别的演讲……

以上

Reference

1.Kidd J M, Newman T L, Tuzun E, et al. Population stratification of a common APOBEC gene deletion polymorphism[J]. PLoS genetics, 2007, 3(4): e63.

2.Matyášek R, Kovařík A. Mutation patterns of human SARS-CoV-2 and bat RaTG13 coronavirus genomes are strongly biased towards C> U transitions, indicating rapid evolution in their hosts[J]. Genes, 2020, 11(7): 761.

3.Stern A, Fleishon S, Kustin T, et al. The unique evolutionary dynamics of the SARS-CoV-2 Delta variant[J]. medRxiv, 2021.

谢各位老铁邀。

日本这个关于Delta自爆的说法（以下简称“自爆论”），

是【国立遺伝学研究所】的【井ノ上逸朗】老师于10月15日在【日本人類遺伝学会第66回大会】暨 【第28回日本遺伝子診療学会大会】上提出来的。

——请品鉴^[1]：

由于大会还没流出任何文字和视频资料，

所以我们也不知道井ノ上老师到底吹了些啥牛皮，

唯一一个稍微详细一点的文字内容，

是某位井ノ上老师的熟人根据他讲话稿写的（神神叨叨的）博客……

——请品鉴^[2]：

（前略）
　そのため、RNAウイルスや一本鎖DNAウイルスはゲノムが小さい傾向にある。コロナウイルスは、正センスの一本鎖RNAウイルスで、30kbのRNAゲノムを持ち、RNAウイルスとしては異例の大きさである。これは、ウイルスのRNA依存性RNAポリメラーゼ（RdRp）が複製中に起こすエラーを修正する校正用3′-to-5′エクソリボヌクレアーゼ（ExoN、nsp14）をコードしているからに他ならない。その酵素なしで、コロナウイルスは長いゲノムを致死突然変異生成（Smitら、2013）から保護することができない。突然変異率は、4×10－6(乗)s/n/cで、プルーフリーディング酵素を含まないRNAウイルスの100分の1であるが、（Sanjuánetal。、2010）、それでも、2本鎖DNAウイルスの変異率の100倍である。
（后略）

但基本就是一堆空话，没啥实质性内容……

摊手~

不过大众媒体倒是传遍了……

果然在无情的疫情重压下，贩卖希望远比贩卖焦虑更能赚取流量~

——请品鉴：

这图文并茂的，还真像那么一回事儿啊~

总之现在市面上关于【自爆论】的信息就只有这么多，

没有会议纪要，没有发言稿，没有预印本，更没有经过同行评议的论文~

所以没办法，这次老夫只能先隔空对打了。

等以后有详情之后再进行进一步批斗吧。

咱们先看看啥是NSP14。

简单来说，这货是新冠病毒开放阅读框1ab（ORF1ab）基因下面一段非结构蛋白~

——请品鉴：

ORF1ab位于新冠病毒5'端（或者用人话说就是“左边”）；

大概占了基因组全长的三分之二，从5'端开始第1个到第21288个碱基全是它（新冠病毒统共就3万个碱基左右）；

ORF1ab包含了16个非结构蛋白（non-structure protein，NSP这个名字就是这么来的）；

其中NSP14位于第17778到19359碱基之间（或者按氨基酸计算的话，就是ORF1b:1437-1964之间）；

现在一般认为，NSP14的功能包括抑制宿主I型干扰素响应、抑制宿主蛋白质合成、复制校正（包括借此逃逸核苷类药物），以及mRNA加帽（详见这里^[3][4]）等。

所以确实是个挺重要的非结构蛋白。

如果真能把这玩意儿搞废掉的话，也确实能够干死新冠病毒。

但这玩意儿真的会自爆吗？

且听下回分解~

走几个简单数据。

首先，根据大咖Trevor Bedford老师的计算^[5]，

新冠病毒NSP14的非同义突变速率没有任何异常之处，

并且在整个新冠病毒基因组当中偏保守~

——请品鉴：

总之就是毫无异动的迹象~

并且，以上并不是说NSP14蛋白就不能发生突变。

正好相反，NSP14发生突变完全不是啥稀罕事儿。

截止2021年10月31日，GISAID数据库共有2545357条测序记录包含了至少一个NSP14突变，占总测序记录的53%（最近更是超过了92%，原因后面会说）；

接下来，根据【自爆论】媒体通稿里面的只言片语：

８月下旬のピーク前にはほとんどのウイルスが酵素の変化したタイプに置き換わっていた。このウイルスではゲノム全体に変異が蓄積しており、同研究所の井ノ上逸朗教授は「修復が追いつかず死滅していったのではないか」と指摘する。

咱不妨定向检索一下：

2021年8月1日开始，日本上传的56740条测序记录里面，有53932条测序记录都包含了同样一个NSP14突变，

即NSP14:A394V（或者又叫ORF1b:A1918V），

占比高达95%~

（而其他NSP14位点的突变都是占比不超过0.5%零星散发）

那么，想必【自爆论】提到的NSP14突变，就是NSP14:A394V了吧？

——请品鉴：

看起来还挺煞有其事的嘛~

再来走个更直观的例子得了。

下面这个视频是最近一个月，日本所有全基因组测序记录的可视化分析。

每一行代表一个测序记录；

右下角500-2500的数字则代表ORF1b基因的氨基酸位点（上面咱提到过，NSP14对应位点是1437到1964之间）；

在右边写着“NSP14”字样的范围内，如果出现彩色短线，则代表某个测序记录的NSP14蛋白发生了突变；

最后，老夫光标所指的位置就是NSP14:A394V突变位置。

——请品鉴：

所以咯，情况就是这么个情况，

如视频所示，日本近期几乎所有的病毒，都带有NSP14:A394V突变，

看来咱已经一把抓住了【自爆论】的重点，嘿嘿

但是啊，ちょっと待って……

各位可能之前没见过NSP14:A394V，跟它不太熟，

但老夫可是天天跟它打照面……

这货很早开始就已经是Delta的特征定义突变之一了~

或者用人话来说，

但凡是个Delta，就天生带了这货……

——比如说，请品鉴：

↑ 从2021年4月起，NSP14:A394V突变的全球流行率一路飙高，

最近已经占到了全球所有测序记录的92.6%。

惊不惊喜意不意外？

害，闹了半天，这玩意儿压根就不是在日本突变出来的，而是Delta与生俱来的。

现如今全世界九成以上的新冠病毒都有这个突变，并且还在继续蹭蹭蹭地涨~

——请品鉴：

都尼玛快要霸榜了……

就这，你跟我说自爆？

自爆尼玛币啊自爆！

最后，私以为，日本媒体和民众之所以会被这种离谱的谎言迷惑，

可能是对适应性演化方面一些初中程度基本常识缺乏认知~

首先，病原体没有超能力，不可能互相之间串通一气，更没法互相约定好，在10月中上旬的短暂窗口期内摔杯为号，全家自爆。

所以如果NSP14真的因为某种突变而搞自爆的话，就只有两种可能性。

要么是突然冒出来某种惊天地泣鬼神的选择压，以至于引发了全日本范围内所有病毒的趋同演化；

要么就是这个神秘的NSP14突变可以带给病原体逆天的适应性优势，以至于带有这个突变的变异株可以迅速横扫日本，一桶浆糊。

但显而易见，以上两个选项都不成立。

对于前一种选项，我们并没有观察到任何特别的选择压，日本毒株也没有发生除NSP14:A394V以外明显的NSP14突变；

而对于后一种选项……这玩意儿不是说好了自爆用的吗？为啥带了自爆突变的毒株反而能够过五关斩六将，横扫日本，一桶浆糊？

以及，现如今全世界九成以上的病毒都带有【自爆论】指认的那个NSP14:A394V突变，凭什么日本的病毒就要自爆身亡，其他地方的病毒却爆炸式增长？凭什么？

——就比如说新加坡吧，请品鉴：

↑ 新加坡：凭什么？

最后，既然【自爆论】号称带有NSP14:A394V的病毒都自爆了……那么为啥这玩意儿在日本的市占率反而越来越高？？？

——请品鉴啊：

截止2021年10月18日，全面霸榜可还行？

哦对了，顺便补充一句啊~

日本新增病例锐减有什么值得大惊小怪的吗？

Delta爆发不就是这个样子的，原地飞升，垂直掉落~

——比如各位不妨对比印度品鉴品鉴：

刚刚狠狠爆发过一波的不应期，

加上新鲜接种的疫苗，

再加上应不检尽不检的检测机制，

锐减才是正常结果，不锐减反而奇怪。

参考

1. ^ https://www.jshg-jsgdt2021.org/index.html
2. ^ https://marugametorao.wordpress.com/2021/10/13/covid-19%ef%bc%9asars-cov-2%e3%81%ae%e5%87%ba%e7%8f%be%e3%81%a8%e5%a4%89%e7%95%b0%e3%81%ae%e5%a4%9a%e6%a7%98%e5%8c%96/
3. ^ https://www.pnas.org/content/118/24/e2101161118
4. ^ https://www.pnas.org/content/112/30/9436?ijkey=cbf4d4425730720320baa8614c29fb1713e4920e&keytype2=tf_ipsecsha
5. ^ https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.09.11.459844v3.full.pdf

这几个月，似乎日本的总人口数减少的挺快……上个月又减少了9万……一个月9万……

去年还挺稳定的来着……

日本每个月会出炉当月人口provisional estimate和5个月前人口的final estimate。

5~6月之间的gap是因为5月的数据是final estimate而6月的数据是provisional estimate。

9月的provisional estimate是12521万， 10月是12512万。

2020年中的时候，欧洲不少国也曾降到不到100

1，波动是事物的普遍规律。

2，是波动就有周期和频率。

3，波动的频率与弹性常数（病毒传播力）和惯性（民众、社会防范能力）有关。

4，波动的幅值与激励（外部传入）的强弱，及与频率的相位关系有关。

若重叠，则共振，幅值会极大。

5，想躺平战胜病毒，绝无可能。

大家看不起的老首相歇菜了，小鲜肉新首相当选了，就来这套说法，而且是本土科学家以蒙古医学精神宣称的方式，蒙谁呢？

就这事吧，挺科学的一件事情，别整的跟玄学一样。

-------------今日吐槽

日本近日新冠感染病例新增数字有显著的下降，从9月最高的2万多降低到现在的200多，仿佛有什么魔力一样，各方都在讨论其原因，其中最抓人眼球的是日本国立遗传学研究所和新潟大学的团队发表的一项研究声明，称日本疫情得以减轻的原因极有可能是德尔塔变种的“nsp14”酶发生了变异，nsp14的变异，使德尔塔变种变得无法繁殖，最终导致病毒活性降低或无法传播。

这种说法看似很有道理，但其实深入探究一下就知道根本不符合基本的生物学常识。

要想了解什么是nsp14酶，首先要我们要从新冠病毒的蛋白构成讲起。

新冠病毒蛋白分为两种，结构蛋白和非结构蛋白以及辅助蛋白。结构蛋白很容易理解，它是构成病毒某些结构的蛋白，主要有突刺蛋白(spike，S)、膜蛋白(membrane，M)、包膜蛋白(envelope，E)和核衣壳蛋白(nucleocapsid，N)。

这些蛋白包裹着里边的RNA信息，构成了新冠病毒的主要结构。

但新冠病毒的基因并不是只有这几个结构蛋白构成。还包含了很多不会生成病毒的主体结构，但是具备很多复杂功能的非结构性蛋白。

比如我们经常提起的一个重要蛋白，RdRp酶，也就是病毒特有的RNA聚合酶，就是一种非机构蛋白，它也被称为nsp12。除了nsp12以外，新冠病毒还有很多重要的费结构蛋白，比如剪切蛋白nsp5

同时RdRp（nsp12）还会结合引物酶nsp8和辅助因子nsp7两个非结构蛋白，变成一个高效的RNA合成结构。除此之外还有负责校正RNA复制的nsp14-nsp10，以及负责复制过程中解旋的nsp13。目前一共发现了16个nsp，还有另外6种辅助蛋白ns。

是不是发现这些非结构蛋白对新冠病毒有着重要的意义？

没错，科学家很早就发现了这点，所以围绕着这些蛋白开发靶向药物，一直是科学家们努力的方向，如果能针对这些病毒特有的蛋白开发出靶向药物，特效药就像我们招手了。

其中有一款非常著名的药物就是瑞德西韦（Remdesivi），它采用的思路是在病毒复制的过程中，掺入一些看似是核苷酸但不是核苷酸的物质来欺骗RdRp酶，使得病毒在复制过程中被掺了沙子，这使得病毒在复制过程中会产生一些列的致死性突变，最后导致病毒的死亡。

那为什么瑞德西韦没有成为新冠病毒的特效药呢？目前来看罪魁祸首就是nsp14.

nsp14，其N端结构域具有错误校正外切酶活性，主要在RNA复制和转录过程中进行校正，防止致死性突变的发生，而C端结构域负责给mRNA加帽。

也就是说，nsp14可以与RdRp酶一起工作，把复制错误的部分纠正过来。也就是说它把瑞德西韦掺的沙子给挑出来了。

同时我以前也经常说新冠病毒突变率很低，也是因为nsp14的作用，他会修复很多导致新冠病毒死亡的致死性突变。

到这里大家就能大概理解nsp14的作用了，它是一个保险和纠错机制。那么，日本科学家所提出的假设，是nsp14发生了致命性的突变，导致功能失效，那么会发生什么情况呢？

大部分的病毒都还是能成功的复制和传播，只是在部分病毒复制过程中产生的致死性突变会失败，但是很有可能病毒的突变速度也会随之增加，按着物竞天择的逻辑，很可能会产生更为强大的病毒，而不是让所有病毒逐渐死亡。

所以nsp14更像是一把双刃剑，它使得新冠病毒更为稳定，不容易被瑞德西韦这样的药物所针对，但也使得新冠病毒变异减少，出现神奇突变的几率降低。

但怎么说都不出现日本科学家所表述的新冠病毒整体死亡的情况。

还有就是，不得不提的Delta毒株，现在全球Delta毒株是主要流行毒株，在科学家对其分析时发现了不同国家流行的Delta毒株有一些区别，在对比美国的Delta毒株和印度的Delta毒株中，研究人员发现，美国的Delta毒株带有 13 个额外的国家特定突变，而 印度的Delta毒株有另外3个不同的突变，这里值得注意的是，在美国的Delta独有突变种，就有NSP14突变。

而这一突变，并没有像日本科学家所提的，使得病毒复制出错更多，反而，这一突变会抑制宿主的翻译机制，导致关闭宿主蛋白质的合成，从而抑制了I 型干扰素 (IFN-I) 抗病毒反应。

也就是说，这种突变导致了病毒抑制剂关闭宿主先天免疫反应从而达到更高的感染和传播能力。所以我们观察到的nsp14的突变，不单没有使得Delta毒株变弱，反而更强了。所以按着道理讲，日本 遇到的nsp14突变，我觉得传播能力应该是增加了，而不是消亡，这也更符合物竞天择的道理。

那么，到底是什么使得日本的疫情快速衰退呢？这里边有多方面的因素。

首先是时间因素，在日本疫情高发的时候，刚好是奥运会，暑假以及盂兰盆节等几个出行高峰期，导致病毒传播迅速。而这段时间过去以后，病毒扩散的就少了。

其次是人们的警惕度提升了，因为前几个月大规模的爆发，导致普通人对病毒的警惕性提升，自我防护意识增强。这跟国内也一样的，没疫情的时候大家都松懈了，也不戴口罩了，等疫情来了就又重新带上了口罩。

当然前边2个都属于非医学干预NPI，还有一个很重要的因素是疫苗。

日本最近的疫苗接种率直线上升，而且是从6月到现在快速上升期。大部分的高危人群都完成了疫苗接种，这也有效的阻断了疫情的传播。

那么大家可能会有疑惑，新加坡的疫苗接种不是更高吗？为什么在日本新增骤然减少的时候新加坡反而爆发了呢？

大家对比下日本和新加坡的接种数据，其实就能发现一个差异。新加坡疫苗接种的更早，也更快。在7月的时候就达到了日本现在的接种水平，但我们知道疫苗产生的抗体会随着时间而降低。

通俗的解释就是日本疫苗打的晚，大家的抗体还比较高，而新加坡疫苗打过已经隔了几个月，抗体浓度下降了，已经不能有效的阻止病毒的传播了。

也就是说，如果按着这个原理，日本如果不能趁现在这个机会有效的控制住疫情的话，未来的3-4个月左右，也就是明年的2-3月份，很可能再次迎来一波疫情的爆发期。