如何解读新研究：海鲜市场非新冠病毒始发地，11 月或已开始人传人？

其实这篇文章揭开一个很尴尬的事情，那就是，我们当前关于病毒的溯源完全受制于了早期提交的武汉本地病毒基因数据（偏倚性太高了）。

1，华南海鲜市场依然是最大的引爆点，超级传播病毒就是从这里出去的

2，有武汉旅行史的广东人和美国人感染了进化上更加靠前的病毒，而这个病毒却在武汉提交的数据里没发现，这说明当时武汉提交的数据实在是过于特殊，不具有普遍性，而理论上，可能当地存在更多的被感染者，他们更早接触了病毒，但是和华南海鲜市场没有直接交集。

3，加大对武汉当地的一些数据广泛性查找，可以更好地定位到相对更早的病例，也就是很多人一直追问的0号病人，只有找到这个人，或者这一些人，我们才能真正找到武汉病毒的源头，然后彻底掐断传染源。这一点武汉是有能力的，他们有样本，有强大的二代测序能力。

文章解读在后文，重点分析在前。

—————外地起源论？no，依然是武汉。—————

估计很多人看到题目，已经浮想联翩了，比如美国的和广东的竟然比华南海鲜市场的病毒还古老等等，但是我要说，别着急。

1. 美国和广东的病毒，依然是来自武汉

尽管从进化上分析，我们发现美国的和广东的病例说携带的病毒属于较为古老的病毒，但是，这并不能说明病毒是其他地方的，事实上，这两个患者，他们的旅行记录表明 2019 年 12 月底至 2020 年 1 月初都来过武汉，然后他们都是1月份发病的。所以，他们是在武汉被感染的。上面的研究，只能佐证他们并不是被华南海鲜市场病毒感染的，而是来自武汉其他地方的病毒。而这也引出了一个本研究的根本上缺陷——病毒样本不完善

广东首例：

They had no history of contact with animals, visits to markets including the Huanan seafood whole sale in Wuhan, or eating game meat in restaurants.——柳叶刀[1]

美国首例：

Although the patient reported that he had not spent time at the Huanan seafood market and reported no known contact with ill persons during his travel to China——新英格兰[2]

2。研究存在的缺陷

事实上，尽管整个研究选择了93个样本的基因组，是迄今为止发表的关于新型冠状病毒疫情最大规模群体基因组研究，但是，这个研究样本还是不够全面。武汉样本样品采集时间局限于 2019 年 12 月 24 日和 2020 年 1 月 5 日。而那个时候，当地对于疫情的排查集中在了华南海鲜市场，而样本来自几家定点医院，换句话说，样本取样地不具备统计学上的无偏性，这导致最终的数据分析也必然受到了影响，也就是garbage in，garbage out。事实上，我们根据广东和美国的病例，完全可以推测出，武汉本地存在更古老的单倍型H13 和 H38。因此，要想完整的溯源，事实上对武汉后续发病例进行更广泛的基因组检测，这样才能更好地确定真正的源头。

3. 即使不是华南海鲜市场，也依然是武汉或者湖北

基于上述分析，其实我们可以看到，尽管大概率排除了华南海鲜市场为首发地，但是也不尽然，因为可能华南海鲜市场存在一些病例自愈了而没有被排查到。但是，即便抛开这个小概率事件，整个病毒的溯源来看，这个病毒集中爆发地，依然是存在于武汉或者湖北。

下图是文章里提到的路线，

简单地说，某些未知来源的病毒出现在了武汉，不过这个病毒应该存在于华南海鲜市场和其他地方，然后不断扩散到全世界。

而到目前为止，所有的病例，源头都可以追溯到武汉上，所以，武汉必然是当前疫情的第一个出发点。

至于武汉的病毒从哪里来？我们不得而知。它们究竟是如何出现在武汉，也不得而知，所以我们需要更多的、更全面的数据，而这些，就要期待研究人员和科研机构来贡献了。

有两种猜测：

1. 早期的病毒不会引发非冠症状

早期只是轻微传播，至少从目前来看，连祖先型的H13等都会感染人，那么，这个更古老的未知病毒，经历了一次重大的变异才忽然爆发出如此强大的杀伤力

2.早期的病毒是在宿主身上，它在武汉第一次感染了人

这个可能更靠谱一些，就是病毒可能一直在动物宿主身上并不断进化，然后在武汉的时候，这个病毒第一次传播到了人身上，然后从人传到了更多的人身上。

二，一些额外的期待

目前病毒已经发生了许多突变，下图是截至今天为止所有已经报道的病毒身上的突变，我们可以看到均匀的分布在全部基因组上[3]

而这些突变，可能引发一些潜在的威胁。

以中科院这篇文章为例，他们研究的120个突变的核苷酸关联了119个氨基酸密码子，其中79个密码子 (65.83%)改变了氨基酸类型，并有42个(53.17%)氨基酸理化性质都被改变。这是不容小觑的，蛋白是生物体内发挥生命理化作用的主要分子，氨基酸的改变，往往会引发蛋白质本身理化性质的改变，而这些改变，是否会影响新型冠状病毒的传染性、致病性等问题，都是值得重视的。

—————原文解读部分———————

一、华南海鲜市场是不是真正的病毒源头?

2月19日，中国科学院西双版纳热带植物园的研究人员在预印网站上分享了一篇对新型冠状病毒肺炎的溯源研究，在该研究中，作者提出了一个看法：华南海鲜市场并不是病毒的源头[4]。

这篇研究是怎么做的呢？

研究人员首先从公共数据库GISAID EpiFluTM里下载了来自亚、欧、澳和北美四个州12个国家的93个新型冠状病毒的全基因组数据，通过全基因组分析来进行溯源传染源和扩散路径的研究。依据其基因组上的变异位点对这些病毒进行分类，最后得出了58种单倍型，他们可以归纳成五大类，如下图所示

进一步，他们发现，这些单倍型中并不是完全平行，而是存在一个进化上的先后顺序，比如单倍型H3是比较古老的病毒，而H1则是相对较新的病毒。此外，这些病毒的扩散也不是均衡的，比如H1就是一个超级传播单倍型，它衍生出了几十个单倍型。

比较意外的是，他们发现，从武汉华南海鲜市场提取的病毒属于H1类型，就是上图中的下面那个大圈的中心病毒，这个病毒并不是最古老的病毒。从图上大家可以直观的看到，这个H1病毒，并不是很古老的病毒，它源于H3，而H3是H13病毒和H38病毒的后裔，而H38，理论上是蝙蝠病毒RaTG13直系后裔，通过一个未知的中间宿主mv1后形成的。

这意味着，来自华南海鲜市场的病毒并不是最早的病毒，比如更古老的病毒单倍型H13是在广东首例患者-一个来自深圳的病患发现的，而另一个H38病毒则是在美国首例患者——一个来自华盛顿州的病患身上发现。换句话说，这些外地出现的病毒，比华南海鲜市场本身的病毒版本还古老，这意味着，华南海鲜市场并不是最早的源头。

二、其实很早就有人推测华南海鲜市场并不是最早的源头

其实，这个结论并不新鲜，因为，很早的时候，就有研究提到了这个问题。2020年1月24日，顶级医学杂志柳叶刀发表了一篇关于武汉新型冠状病毒疫情的回溯性文章[5]，在这篇文章中，我们首次发现了疫情早期来源并不是华南海鲜市场。

最早报道的病例是12月1日，这个病例并没有华南海鲜市场暴露史，接下来12月10日新增的3例患者，有2例无华南海鲜市场暴露史。换句话，在早期爆发的4例中，有3例都是没有华南海鲜市场暴露史的，这就意味着，最早的源头，应该不是华南海鲜市场。

无独有偶，同样另一篇来自新英格兰医学的报道，也佐证了这个事实，如下图所示，浅色的柱状图表示无华南海鲜市场暴露史，而早期病例柱转图，都是浅色的[6]。

对此，science在1月17日刊发评论，指出，当时对于华南海鲜市场为疫情爆发地点的认识是错误的，疫情应该另有源头[7]。

至此为止，无论是来自病例的溯源，还是来自基因组学的证据，都佐证了一个事实，华南海鲜市场应该不是最早的源头。

1 Chan JF-W, Yuan S, Kok K-H, et al. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novelcoronavirusindicatingperson-to-person transmission: a study of a family cluster. Lancet 2020

2 HolshueML,DeBoltC,LindquistS,etal.FirstCaseof2019NovelCoronavirusinthe United States. N Engl J Med 2020

3 https://nextstrain.org/ncov

4 WB Yu et al.Decoding the evolution and transmissions of the novel pneumonia coronavirus (SARS-CoV-2) using whole genomic data

5 Chaolin Huang et.al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China, The Lancet, 2020

6 Li Q, Guan X, Wu P, et al. Early transmission dynamics in Wuhan, China, of novel coronavirus–infected pneumonia[J]. New England Journal of Medicine, 2020.

7 Cohen J. Wuhan seafood market may not be source of novel virus spreading globally[J]. Science, 2020.

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我来更新了~这个论文的使用的病毒样本量只有90多，按着我的理解，这个样本量偏低，小伙伴们要带着辩证的精神来阅读啊。

给大家讲一讲我以前看论文的经验，1区，尤其是CNS的paper要仔细看（讲啥的都值得看看，就当拓宽视野），2，3，4区的paper就搜着看（看你需求啊，找资料用），预印本的paper就凑合看（所有的预印本都是没经过同行评审的，可以理解为暂时还没有被认可的文章）。

至于为什么是以前的经验呢，最近每天都最少被逼看一篇预印本啊，没办法啊。

以下是原文

中科院的科学家怎么判断出华南海鲜市场不是病毒的起源地的？

昨天（2月21日）中国科学院西双版纳热带植物园与华南农业大学以及北京脑科中心的科研人员在中科院论文预印本平台（chinaxiv）发布了一篇论文，其主要使用了基因组学数据来追踪病毒在传播过程中的突变。^[1]

其得的主要结论有：

1. 在武汉大范围传播新型冠状病毒之前，在11月下旬应该就有部分患者被感染，可能因为是轻症患者所忽略。

2. 华南海鲜市场并不是最原始的病毒传播地点。

3. 病毒在传播的过程中只产生了突变，没有发生重组的现象。

那么我来不太科学的给大家解释下这个结论是怎么得出来的。

论文使用了基因组学的分析方式，来分析和判断的病毒的进化走向。

大家通俗的理解，就是如果有的病毒都是像电影里的情节那样，有一个最初的感染源，也就是说0号患者，那么其他所有人都将是被他所感染，也就是所有的病毒都会有个共同的祖先。

那么论文的作者收集了包含中国以及全球各地的96个病毒的完整基因组，用基因组学的方式来逆推这些病毒的共同祖先。论文中假设病毒的一个祖先叫mv1，它可能来自中间宿主（比如穿山甲）或者是0号患者。那么从它开始，病毒在传播的过程中会产生自然突变，因为大家是基于一个祖先进行突变的，所以这个过程是有迹可循，或者是有规律的。

那么经过那96个病毒的基因序列进行分析，论文作者发现，华南海鲜市场并不是最古老的病毒起源地，而广东（深圳）的发现的患者携带的病毒版本H13以及来自美国华盛顿患者采集到的病毒版本H38，他们的病毒版本都要比海鲜市场爆发的H1版本要老。而这两组患者都曾经去过武汉，他们从武汉感染的病毒更古老一些。

但这里有一点要注意，感染的晚不代表着病毒版本更新，比如你是被0号感染者感染，那么你即便是1月份感染的，那你感染的病毒版本也是很古老的。所以在整个病毒传播期间，是混杂着很多版本的病毒的。

上边这个图显示了作者对于这些病毒样本的分析，大家可以把这些编号理解为软件版本。比如说蝙蝠身上的最原始版本RaTG13，那么中间宿主版本就是mv1，从mv1更新到了H38，在从H38更新到了H3，H3更新到H1，而H1才是在华南海鲜市场大规模流行的病毒版本。

而经过流行病学的分析可以得到一些确认信息，如下图。

目前已经确认H3（图中被蓝色圈起来的三角形）是没有海鲜市场的相关史的，而H1（图中被红色圈起来的大圆点）是确认有海鲜市场相关史的。而刚才我们看的哪个更新路线能看出来是先有的H3后有的H1.也就是说，华南海鲜市场并不是病毒最早出现的地方。最少H3，以及H13和H38这3个版本都比它早。

那么追踪最早的病毒版本要怎么办？目前来看要追踪更多的H13和H38这两个病毒版本的来源。

至于结论1可以从病毒版本的时间上推断，11月可能是个保守数字，也够可能会更早（比如10月底）

结论3算是唯一的好消息了，检测了全球90多个样本的测序结果，发现病毒只是在复制过程中老老实实的突变，没有产生和其他病毒重组以至于大范围的变异。这样我们最少还是在面对一种病毒。

参考

1. ^ http://www.chinaxiv.org/abs/202002.00033

研究者结论：

一、SARS-CoV-2（新冠状病毒）的基因组变异较低，但仍在进行稳定的进化。

二、SARS-CoV-2感染人数先后于2019年12月8日，2020年1月6日，进行了两次扩张。

三、基因组学证据并不支持华南市场是SARS-CoV-2的发源地，是从其他地方传入的。

四、华南海鲜市场推动SARS-CoV-2的流行，于2019年12月初将其传播至全市。

研究者成果分析：

研究者利用GISAID-EpiFluTM数据库中的93个SARS-CoV-2（新冠状病毒）全基因组数据，得到了58个单倍型（基因类型），中国和国外分别有31个单倍型。

通过推断这58个单倍型的进化关系，然后绘制出了进化网络图。（由上往下）

58个单倍型又分成了5组：Group A、Group B、Group C、Group D、Group E。病毒进化（传播）顺序由上往下。

A-B-C组被认为是中心（即祖先超级散布者）单倍型。

H13，H3，H1，分别是Group A、Group B、Group C组核心单倍型。

而H56和mv2则是Group D和Group E的超级传播者。由于H1到Group E的链接缺失，所以假设了单倍型mv2的存在。

Group A和Group B中的H13和H38被认为是祖先的单倍型，最初的人传人传播源。H13和H38应该是通过一个假设的中间单倍型连接到外群bat-RaTG13-CoV（蝙蝠冠状病毒）的祖先单倍型。由此研究者假设了mv1亚型的存在，mv1亚型可能来自中间宿主或第一个受感染的人类（也就是所谓的0号）。

由于目前可用的样本不包括第一个确定的感染患者和12月初的其他患者，因此可能会遗漏最常见的祖先单倍型。

H13和H38都被认为是祖先的单倍型，往下传播主要有两个进化路径。

H13→H3→H1

H38→H3⇄H3→H1

两种情况都表明，H3是从祖先单倍型到H1的关键连接。

H13和H38都没有来自武汉（湖北）的样本，当前武汉华南海鲜市场的样本只有H1。

这是研究者判断武汉海鲜市场并不是传染源的主要根据。

H13只在深圳的5个样本中发现。

H38有三个来自同一个病人的基因组，他应该是在中国探亲时被感染的。H38的来源可以解释为H13的来源，即：H38→H13。H13也是H3的来源。

虽然H45出现在武汉，但却是在武汉工作的重庆病人。

当前，H3单倍型只有一个样本来自武汉，与华南市场无关，9个样本来自其他国家和地区。

值得注意的是，华南市场所有样本均为H1单倍型或其衍生单倍型（H2，H8-H12），表明短期内市场内存在循环感染。

华南市场的SARS-CoV-2有可能是从其他地方传播的，或者至少华南市场并不是SARS-CoV-2的原始来源地。

武汉市SARS-CoV-2在传播初期有快速传播和循环。H1（无卫星单倍型）和H3单倍型是武汉/湖北地区单倍型的祖先。

中国与其他国家的单倍型多样性存在显著差异，在其他国家的样本中发现的高单倍型多样性可能是因为取样日期大多在2020年1月22日之后，而在中国则是在这个日期之前（表S1和图S2）。此外，国际长途飞行中的低辐射水平33可能加速了SARS-CoV-2的突变率。

研究者的分析：

与已发表的SARS-CoV（非典）和MERS-CoV（中东呼吸综合征）基因组相比，SARS-CoV-2的基因组变异较低，没有明显的重组事件。

不过，SARS-CoV-2仍在经历稳定的进化。由于症状轻，致死率低感染者的免疫系统可为SARS-CoV-2的传播提供适宜的环境。SARS-CoV-2具有很强的传染性，它不仅能通过鼻和嘴的粘膜感染人类，还能利用眼睛的粘膜，这可能促进区域循环和大规模传播。

武汉等地可能发生了一些大的突变，但2020年1月23日以来对我国的严格检疫政策可能减少了一些突变株的流通和传播。

前两个月，大部分感染者与武汉有关，但中国境外的一些感染者可能与广东或其他地方有关。现有证据表明，SARS-CoV-2可能在2019年12月之前（可能从11月中下旬开始）已经在武汉的人群中广泛传播。

华南市场尚未被确认为SARS-CoV-2向人类传播的单一来源，武汉市尚未确定其他可能的SARS-CoV-2原始来源。

如果能从第一个确认感染者，以及12月初感染者的身上采集到冰冻样本，进行基因组测序进行系统流行病学研究，有助于确定武汉地区SARS-CoV-2的源发地。

同时，研究者预计，如果今后有更多的样本进行测序，武汉市部分感染患者样本中会发现H13和H38单倍型。

这对于寻找SARS-CoV-2的原始来源非常重要，因为H13和H38都是祖先的单倍型。单倍型进化网络可以在局部范围内恢复人与人之间的传播方向，并在较大范围内传播。

中心型单倍型可以看作是超级铺展型单倍型，顶端型是最新的后代单倍型。利用支路和支路的连接信息可以识别出传输方向。

例如：来自华南市场的确诊患者共享共同的祖先单倍型H1，这表明他们是从共同来源感染的，他们可能是市场上的超级传播者。

总的来说，得出海鲜市场不是病毒爆发始发地的结论，并不令人意外。

新冠的起源，要先从动物到人，甚至还可能更早。

美国的病人一共确诊十几例，就有五个祖先，h3,h13,h1,h56,mv2,其他国家病人只有二三个祖先，始祖h38来自美国，明明是美国人到了武汉传过来的。如果是武汉人传美国人，美国人不可能有这么多始祖。

现在就看一下另一个始祖h13(深圳）首例，是否有美国接触史，如有，则h13-h38的共同祖先零号病人——美国

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看了很多评论，现补充一些观点。

很多人说可能是h13,h38来到武汉，被武汉更古老的零号传染。

大家先看下时间线，

h13(深圳）,h38（美国）于12月底，1月初来到武汉，这时候武汉的华南已经发病，华南于12月31日封闭，全部都是h1和h1的后代h2-h8，连h3都看不到了。这时候华南的都已经进了医院发病了，也就是说，华南的爸h3,应该早于华南5-14天发病，h3的爸，h13,h38应该早于h3于5-13天发病，也就是武汉的h13,h38要不是早就发病了进了医院，就是已经死了，到哪里去感染深圳美国那两个人？

华南虽然是冠状病毒的孙子，但是在武汉是最早一批发病的，要不然也不会被误认为是起源。

分明是h13(深圳）,h38（美国）在美国感染了h13,h38,然后去了武汉，传染给了武汉人。

第二点：华南海鲜市场并非起源，为什么有大量病毒样本？而且全部在西区，好象故意嫁祸给野生动物？

众所周知，病毒在地面上5个小时就会失去活性。这大量样本，是否人为放置。这就不难理解为什么在美国深圳没有爆发，反而在华南爆发了。因为华南的病毒突然超十几倍的人为繁殖增多了。

第三点：大家都在武汉撤侨，为什么日本人大量感染，美国人感染极少，印度人感染为零？是否针对黄种人？

第四点：P4并无编辑病毒的能力，当初只是在论文上署名，真正完成实际操作，有能力有技术的人是美国人。