如何解读 11 月 30 日 Nature 发表的合成生物学新突破「半合成生物体」？
要理解这项研究的意义，我们需要从几个层面深入剖析：
1. 何为“半合成生物体”？为何说它是新突破？
传统的合成生物学： 过去，合成生物学主要集中在修改现有生物体，例如改变细菌的代谢途径，让它们生产特定的化学品（如药物、燃料），或者对基因进行编辑，赋予生物体新的功能。这就像是在已有的蓝图上进行精修和添加。
半合成生物体的概念： 这次的研究则更进一步，它不仅仅是修改，而是引入了非天然的构件来构建生命系统。最关键的突破在于，它将非天然的碱基对（unnatural base pair, UBP）成功地整合到了生命体的DNA中，并且这些UBP能够稳定地复制、转录，甚至翻译成蛋白质。这就像是为生命创造了一种全新的“字母”，并且让这个新字母能够参与到生命的“语言”中。
新突破的意义：
打破了生命编码的界限： 地球上所有已知的生命，无论是细菌、植物还是动物，其遗传信息都基于四种天然碱基（A, T, G, C）。这项研究通过引入第五种（或更多种）碱基对，极大地拓展了生命的遗传密码的可能性。这为生命编码带来了前所未有的灵活性。
创造了具有全新化学属性的生物： 当我们能够将非天然的化学基团引入DNA中时，也就意味着我们可以设计和合成具有全新化学功能的蛋白质。这些蛋白质可能拥有更强的催化活性、更高的稳定性、或者能够执行天然蛋白质无法完成的任务。
为生命科学研究提供了新工具： 这种半合成生物体可以被用作一个“平台”，用于研究DNA复制、转录和翻译等基本生命过程，帮助我们更深入地理解生命运作的机理。
2. 研究的关键技术和挑战
这项研究的实现并非易事，它克服了多项技术上的巨大挑战：
如何将非天然碱基对引入DNA？ 科学家需要设计和合成能够稳定配对的非天然碱基（例如，在天然的AT和GC之外，他们可能引入了XY这样的碱基对），并找到一种方法将它们高效地掺入到正在复制的DNA链中。这需要高保真度的DNA聚合酶来识别和插入这些非天然碱基。
如何确保非天然碱基的稳定复制？ DNA的复制过程需要高度精确，任何错误都可能导致生命系统的崩溃。让这些非天然碱基能够稳定地传递给下一代细胞，是成功的关键。这意味着DNA聚合酶必须对这些非天然碱基具有良好的“识别”和“延伸”能力。
如何让非天然碱基参与到蛋白质合成中？ DNA的信息最终是通过转录成RNA，再由RNA指导蛋白质合成。这就要求引入的非天然碱基也能够被RNA聚合酶识别并转录，并且最终在核糖体中被翻译成蛋白质。这涉及到适配子（tRNA）的改造，需要它能够携带对应的非天然氨基酸。
如何在细胞内维持非天然碱基的存在？ 为了让半合成生物体能够持续存在和繁衍，需要确保它们能够稳定地合成和储存这些非天然的DNA构件，而不被细胞自身的机制所清除或降解。
3. 这项研究的“具体内容”可能是什么（基于通用理解和对研究的推测）？
虽然我没有具体看到您提到的这篇《自然》文章的详细内容，但通常这类突破性的研究会围绕以下几个核心点展开：
新碱基对的设计与合成： 科学家可能设计并合成了一种新的碱基对，例如一个含有荧光团、反应性基团或者其他特殊化学属性的碱基，它能够与一个对应的天然或非天然碱基配对。
DNA聚合酶的改造或筛选： 为了能够高效准确地将这种新碱基掺入DNA，研究人员可能对天然的DNA聚合酶进行了工程改造，使其能够识别和容忍这种新碱基，或者从大量酶中筛选出具有此功能的天然酶。
适配子的工程化： 为了将非天然碱基的信息转化为蛋白质，研究人员需要对能够识别和携带氨基酸的适配子（tRNA）进行改造，使其能够识别包含非天然碱基的密码子（三个碱基的组合），并携带一个与之对应的非天然氨基酸（unnatural amino acid, UAA）。
基因表达与蛋白质功能验证： 一旦非天然碱基能够稳定地在DNA中存在并被翻译，研究人员会设计特定的基因，利用这些非天然碱基编码新的非天然氨基酸，并验证由此产生的蛋白质是否具有预期的化学性质或功能。例如，如果非天然碱基携带了一个荧光团，那么翻译出的蛋白质可能就会发出荧光，从而方便追踪或分析。
4. 潜在的应用前景
这项“半合成生物体”的突破，为合成生物学的未来打开了无限可能：
新型生物材料和药物的开发： 能够合成具有全新化学性质的蛋白质，意味着我们可以制造出具有特殊催化能力、光学特性、或者生物相容性的蛋白质，用于药物递送、生物传感、或者新型材料的生产。例如，可以设计出能够高效降解污染物的酶，或者具有独特光学性能的生物探针。
更强大的基因工程工具： 引入新的遗传密码，为基因编码带来了更大的自由度。科学家可以利用这些非天然碱基来标记特定的基因序列，或者创造出能够抵抗特定病毒感染的生物。
生命科学基础研究的飞跃： 通过操纵生命的遗传信息，科学家可以更深入地探究DNA复制、转录和翻译的细节，为理解生命的起源和演化提供新的视角。
生物安全和“活体生物计算机”的设想： 理论上，我们可以构建出在自然界中不存在的生命形式，这可能为生物安全提供新的屏障，避免基因泄露到自然环境中。同时，这种可编程的生命系统也可能成为未来“活体生物计算机”的基础。
总结来说， 这项关于“半合成生物体”的研究，是将生命科学推向了一个全新的维度。它不仅仅是技术上的精进，更是对生命“原材料”和“语言”的重新定义。通过将非天然的化学构件引入生命系统并使其能够稳定地运作和繁衍，科学家们正在解锁生命体的巨大潜能，为我们解决全球性挑战（如环境污染、疾病治疗、可持续能源等）提供了前所未有的工具和思路。这项研究的意义是深远的，它标志着我们正在从“改造”生命迈向“创造”一种全新的生命形式。
网友意见
谢邀。
大家不要猜了，不用氢键配对的非天然碱基，是因为基于氢键配对的非天然候选碱基对还不成熟，有各种各样的问题没法用，主要是保真性等方面不够高【1】。不是大家脑补的为了做“外星生命”，为了“生物安全”，为了……这种研究没有大家想得那么容易，想用什么就用什么，一般是什么能用用什么。找了几十年，好不容易找到又能复制又能转录还不容易错配的就赶紧用了，基于疏水作用的这壶水先开了，就提了这壶。
Long-standing efforts to develop two synthetic nucleotides that form a third, unnatural base pair (UBP) have recently yielded three promising candidates, one based on alternative hydrogen bonding, and two based on hydrophobic and packing forces.
【1】
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确实是合成生物学一项喜人的工作，是对之前非天然核酸研究的一项后续成果。和过去的研究比，比较亮眼的地方在于：非天然碱基有了自己对应的tRNA，并且在细胞内实现了表达。
至于携带哪种氨基酸则是讲故事的需要了，显然非天然核酸编码非天然氨基酸，可以更加“非天然”。
但是不得不说，从合成生物学角度，基因表达产物中非天然氨基酸的加入固然需要非天然的编码系统，但是非天然的核苷酸的意义却远远不应该局限于编码非天然氨基酸。因为密码子的简并性，实际上表达非天然氨基酸所需要的密码子库本来就是潜在冗余的。我不认为这种系统的主要意义在非天然氨基酸的引入和应用上。虽然在现在这种发展阶段，用非天然碱基编码非天然氨基酸是最直接的应用，“变现最快”。
这种系统还有什么意义呢？
很多人都提到了基础研究领域的意义，比如扩展了进化留下来的碱基库，有了人造的遗传信息编译途径，这方面的意义还可以发挥很多，比如“人造生命”啊，“人类要当上帝”之类，都是媒体套路。既然让我来答，我从未来应用潜力和实际科学意义角度来写一点。
1、高正交的基因工程系统
合成生物学和基因工程里有一个绕不开的话题就是正交性。所谓正交，通常指人工构建的遗传系统和宿主或工作背景（cell free）之间发生非预期相互影响的程度。
这个问题实际上困扰所有基因工程工作特别是定量生物学、合成生物学工作。因为区别于传统基因工程，合成生物学侧重对生物系统定量描述基础上的通用平台搭建，一个行为不可预测或可预测性不高的基因工程装置对合成生物学而言是失败的。而正交性问题是这种失败的重要来源，宿主细胞的环境与人工基因线路之间的各种复杂的相互作用使得目前我们还不可能做到100%预测一条基因线路在各种条件下的行为。比如，即使是在细菌中最简单的（启动子-RBS-GFP-终止子）这样一个转录单位，细胞的生长状态（时期）、使用的培养基种类、培养条件等等都可以轻易改变细胞内的GFP水平，启动子与其它转录因子之间非特异性的相互作用也可以造成不可预测的转录水平变化。
非天然核酸的一大意义可能是在未来构建一套和宿主本身的遗传系统“互不干扰”的系统。要开发出专用的非天然核酸聚合酶、tRNA、甚至核糖体。从而让人工的遗传系统尽可能少与细胞内的非人工系统“公用”资源。这样可以有效提高人工基因线路的正交性。
2、更加安全的基因治疗工具
这个应用潜力实际上基于上一条。一个高正交的系统不但自身的定量属性更好，对其它遗传系统造成的影响也更加可控。还是上面那个例子，一个有着全套专用资源的非天然碱基遗传系统，对宿主细胞本身的正常生命活动干扰也会更小。
以基因治疗为例，直接把DNA分子带入人类细胞的一大风险，在于可能发生的非特异重组和对细胞生命活动的干扰。而非天然碱基在这个方面更有优势，当然，目前非天然碱基和DNA碱基之间的“亲缘关系”还太近了。假设未来，非天然碱基可以独立形成一套遗传系统，在不需要天然DNA、RNA的情况下表达特定蛋白质，那么显然这种“人工基因”被用于基因治疗的安全性就会有所提升。
3、基于核酸的生物传感器的新来源
生物传感器是只利用生物大分子探测特定物质或理化指标的工具。过去，基于核酸的传感器已经有不少了。特别是通过SELEX技术筛选RNA分子，可以与各种物质特异性结合，已经有了一些喜人的成果，比如荧光RNA等。
将类似的分子进化技术用于非天然碱基也可以得到类似的效果，而非天然碱基本身与DNA碱基、RNA碱基在理化性质上的差别可能可以提供更多更高效的生物传感器。
最后介绍一下这个方向未来的趋势。
可以预见，以目前合成生物学届普遍浮躁的大跃进氛围，这篇文章后面跟着一大波卖噱头的成果，比如将某种核苷酸替换为非天然核苷酸的基因或基因组。然后大吹一番“人造生命”。
我个人认为从学术价值和应用角度真正值得关注的后续，在现阶段只有两个：
1、基于非天然碱基的密码子工程（特异的、高正交的密码子编码系统）
2、非天然碱基核酸的相应酶工程（特异性聚合酶、核糖体）
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注：本来在答案中把这种DNA称为Xeno nucleic acid（异种核酸，xeno means stranger or alien），结果今天和一位做XNA的同学聊起来，她告诉我做XNA的人不认为这属于XNA，XNA在维基百科定义为一定要糖骨架与天然核酸不同。虽然这种定义看了一下依据，也就是做XNA的人自己新给的定义，不过这种事儿既然人家地都圈了，我就把文中的Xeno nucleic acid都改为非天然核酸或者非天然碱基这种叫法。
话说回来，这样定义来看，个人认为糖骨架区别与天然核酸的非天然核酸更有科学意义。
【1】Malyshev DA, Romesberg FE (2015) The expanded genetic alphabet. Angew Chem Int Ed Engl 54(41):11930–11944
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