如何看待全球首个接受猪心脏移植病患死亡，距进行手术不足 2 个月？可能是由哪些因素导致？

综合美联社、《纽约时报》3月9日报道，人类历史上首个移植经基因编辑猪心脏的患者David Bennett已于周二去世，距其接受移植手术约两个月。院方并没有给出详细的死亡原因，仅表示他的状况在几天前就出现恶化。

没有说具体的病情，没有说推断的死因，也没有详细的尸检报告，只是含糊其辞地说了一句“几天前就出现恶化”，就认为异种心脏移植的尝试失败了并不合适。

因为即便是同种异体移植（从别人身上移植来心脏）也是一个九死一生（并不夸张）的高风险手术，感染、血管吻合口漏、恶性心律失常……任何一个细节或者意外都有可能导致之前的全部努力功亏一篑。而且成功与否不只在于手术当时，术后还要在ICU（一般是专科ICU）待相当长一段时间才能达到比较平稳的状态。更何况这次是转基因异种器官移植，说各种问题的复杂程度多一个数量级并不夸张。

未能控制住的异种排异反应的确是最有可能的原因，但在一台心脏移植手术（乃至任何器官移植手术）的致死性并发症名单上，排异反应也只不过是其中的一小条。

譬如在人类早期的肾移植尝试中，大量的患者是死于因为免疫抑制药物使用不当带来的感染甚至肿瘤上，即便他们体内被移植进去的肾工作得很好、哗哗产尿。甚至有时候患者的观念或宗教原因也可能导致移植的不成功，人类历史上的第一台同种异体阴茎移植也是成功了两个月后被切掉，原因并不是排异反应导致的形态或功能异常，而是因为患者在术后始终无法接受以一个陌生人的阴茎与自己的妻子同房。在人工心脏瓣膜诞生以前，因为宗教原因无法接受猪瓣膜移植甚至术后要求把移植入的猪瓣膜去掉的病例也不是没有。

所以，与其说这是一个尝试了两个月后失败了的异种心脏移植手术，不如说这是一个成功了两个月的异种心脏移植试验，记录和分析清楚这个过程中的病历资料和技术细节，将会是未来更多转基因异种器官移植的第一手探索资料，也期待能在未来一段时间的学术杂志上看到更多的细节资料。

如果说这一例手术当时的成功施行是人类器官移植史上的一座里程碑的话，那么今天患者的不幸离世并非意味着这一项工作回到了原点，而是刚刚走完了一项伟大工作实践中不可避免的挫折之路……中的一小段。

我相信这不是最后一次的挫折，我也相信这项技术终究会有推广应用的一天。

再更新两个让我小有感触的细节：

一个是在患者去世后，患者家属依然向医护团队表达了感谢，因为这项史无前例的尝试让患者得以陪同家人一起多度过了几个月宝贵的时间；

另一个是相关的研究者表示两个月的存活时间已经超出了预期。

摘出这两点的原因是因为我觉得在这项史无前例的尝试中，所有的人都值得被敬佩和感谢——不仅仅是相关的研究者，更有愿意拿自己的生命尝试新事物并坦然接受其背后巨大风险的患者和家人。

我觉得这个手术是成功的。

下面的问题只在于还需要多少次移植才能迭代出正式版本而已。

这里的迭代不是指具体的移植，而是培育新的转基因猪+移植的一个循环周期，所以还是比较慢的。有人说过心脏这种非体液交换的器官其实技术难度较低，我是一个外行不懂，但是希望这个进度对于其他器官的移植培养也有帮助。

2个月前，我就对“猪心移植”的新闻表达了担忧。一方面，目前编辑的基因都是围绕超急性排斥反应和猪基因组中潜伏的病毒进行的，同时给猪做了部分人类基因的导入。但是引起急性免疫排斥和后期的慢性排斥反应的基因靶点尚未做处理。所以发生器官排斥是理论上必然的事情，何时发生只是时间问题。

当然了，我也不是断定接受基因编辑猪心脏移植手术的David Bennett先生必然是因为排斥反应去世。要知道，即使是人体器官移植术后，也有很多并发症可以夺走患者生命，比如感染、出血、排异反应、器官衰竭等。

虽然结果并不美好，但是当我们回顾历史上著名的“Fae女婴”就不难发现这次基因编辑猪心脏移植手术的重大进步。

上一个动物心脏移植存活纪录——“Fae女婴”

1984年10月14日早上6点55分，“Fae女婴”（为保护其家庭隐私而被称为Baby Fae）出生。但是这个可怜的孩子却患有严重的先天性心脏病。为了尝试挽救她的生命，医生和她的父母决定尝试为她移植一颗狒狒的心脏。

这个想法看似疯狂，但确实有一定的理论依据。首先，狒狒的心脏和新生儿心脏大小接近，功率和能耗更接近患者需求。其次，更重要的是，新生儿免疫系统尚不完善，可能会对异种生物的心脏有更好的耐受性。

10月26日，手术取得成功，一颗狒狒的心脏取代了她自己衰竭的心脏。这一新闻当时在全球引起的高度关注，“Fae女婴”与病魔斗争的每一天都在被争相报道。术后两周时，她已经创造了异种动物心脏人体移植的存活记录。

然而，器官排斥还是突如其来的发生了。医生不得不加大免疫抑制剂的注射量，这虽然让狒狒心脏多存活了几天，但大剂量的药物还是摧毁了孩子稚嫩的肾脏，最终肾衰竭加上免疫排斥，终于让小小的心脏难堪重负。Fae女婴的生命定格在术后第21天。

然后我们再回头看一下David Bennett先生

一，为什么必须移植猪心脏

这次的新闻主角David Bennett先生，在同意接受移植手术之前，他已经充分了解了手术的风险。在接受手术前的六个多星期，他因为危及生命的心律失常入院，并通过体外膜氧合(ECMO)的心肺搭桥机维持生命。除了不符合移植名单的条件外，他还因心律失常被认为不符合使用人工心脏泵的条件。

Ps，人工心脏泵可以理解为心脏的假肢，就是通过电动机械泵辅助无力的心脏维持正常的泵血功能，最常见的就是左心辅助装置（LVAD，Left Ventricular Assist Device）：

所以这名患者的处境当时确实非常凶险，他的原装心脏已经几乎没有功能，而且已经完全没有了生理性心脏节律，甚至需要使用ECMO进行人工氧合——这个设备在新冠疫情初期大家应该通过媒体有所了解，可以理解为肺和或心脏失去功能后利用机器将病人血液抽出后通过薄膜与氧气结合再回输到患者体内。

所以说，对于这名患者而言，人类心脏移植、左心辅助装置都不能做。他唯一的选择就是一辈子连接在ECMO机器上，要么就是接受基因编辑的猪心脏移植。当然，抛开花费不谈，ECMO本身使用时间长了也可能出现凶险的感染、凝血功能紊乱。在充分了解了这些以后，患者自己也说：“要么死，要么做（基因编辑猪心）移植”。

二，这颗猪心脏做了哪些基因编辑

不同于之前报道的基因编辑猪器官，它不仅在“猪肾人体移植”的基础上敲除了更多的猪基因，还导入了一些人类的基因。但具体涉及到哪些基因，器官提供商“United Therapeutics”医疗科技公司和施行手术的医院均未透露。

但根据上次“猪肾人体移植”披露的一些信息来看，这颗基因编辑的猪心脏应该至少敲除了α-gal（α-半乳糖苷酶）基因，这是引起超急性排斥反应的重要靶点。人体内存在抗α-gal的天然抗体，这有点类似于非A型血的人体内存在抗A型血抗原的天然抗体，所以给他输入A型血后会立即引起血液凝集，出现严重的输血反应。

我在之前的回答中也提到过其他与超急性排斥反应相关的基因，比如：

CMAH基因，这个基因编码的酶所催化生成的N-羟乙酰神经氨酸(Neu5Gc)是起异种移植排斥反应的重要非半乳糖抗原。CMAH 基因存在和表达能够引起异种移植免疫排斥。

β4GalNT2基因，β4GalNT2基因编码的酶能够催化Sd(a)血型抗原，当猪的器官移植到灵长类动物后，Sd(a)血型抗原能被免疫球蛋白结合而引起免疫排斥反应。

ASGR1基因，ASGR1蛋白在猪血管内皮细胞表达，可以被受体的免疫细胞识别并攻击，引起急性的血管内凝血，造成猪器官的快速失活。同时，还可以诱发异种移植后受体发生血小板减少症。

用于人体移植的基因编辑猪心脏敲除的其他基因可能就包括但不限于这几个基因，以进一步降低超急性排斥反应的发生概率。

此外，一些注基因组中潜伏的病毒相关基因也很值得关注。最初，科学家在很多哺乳动物的基因组中我们都能发现一些奇奇怪怪，似乎没有任何含义的基因片段。但随着研究的深入，人们逐渐意识到这些基因片段和一些人畜共患病的病毒基因高度同源，说明这些基因片段很有可能是潜伏在动物基因组中的前病毒。前病毒指存在于宿主染色体内的，潜在的病毒染色体组。可以从一代宿主细胞转移到另一代细胞中而不使宿主破裂。

例如，人免疫缺陷病毒（HIV）感染人体后也会将自己的遗传物质整合到人的基因组中，在条件允许时启动复制。而且也正是因为它会在环境不利（如感染者规范联合服用抗逆转录药物）时龟缩到宿主基因组中，所以也导致了HIV感染的难以根除。

猪内源性逆转录病毒（PERV）类似于HIV病毒，它会将自己的遗传信息转化为DNA，整合到宿主的基因中，从而实现永久性的潜伏。一旦条件允许，这段基因就会开始转录、翻译，最后包装成成品病毒，感染受体使其患病。这种整合到宿主基因中的病毒遗传片段叫“前病毒”。其实这也是HIV感染无法完全治愈的原因所在。

好在杨璐菡博士已经于2015年通过“基因剪刀”，CRISPR-Cas 9完全剪掉了猪基因中的前病毒，这个技术已经成熟了。

最后，一些人类基因也可以导入基因编辑动物的基因组中，例如人CD55 、人CD59，这两个都是重要的人补体抑制因子，这种因子可减少超急性排斥反应和炎性反应的发生，可以理解为天然的抑制免疫调节剂，如果给猪导入人的CD55/59基因，就可以抑制异种移植的超急性排斥反应，保护异种移植组织器官。

之所以担心做了大量基因编辑后猪心还是会被排斥，则主要是考虑到人类同种器官移植排斥反应相关的ABO血型和HLA复合体介导的急性排斥反应（注意，不是前述的超急性排斥反应）。而如果要解决急性排斥反应，那么涉及到的基因位点就更多了。

不过医院表示，几个月后将在严肃科学期刊发表相关论文，披露更多细节。我们可以对此保持关注，相信他们会对具体的基因编辑细节、患者术后病情发展和患者死因进行深入的分析探讨。

三，基因编辑猪心人体移植是否操之过急？是否经过了动物实验验证？

在这次人体实验之前，基因编辑的猪心脏已经完成了灵长动物的移植试验，当时是将基因改造猪心移植给狒狒的实验，这个手术非常成功，狒狒存活了945天。相关论文发表在顶级期刊子刊上：

然而这个实验和真正的人体实验不同之处在于狒狒自己的心脏在工作，移植的猪心只是接在腹腔血管上，装在肚子里，没有行使心脏应有的功能。所以这仅仅是对基因编辑异种器官移植的耐受性进行了一个比较粗略的检查，那颗猪心并未真正“挑起大梁”。

而David Bennett先生的原装心脏已经严重损坏，住院后已经无奈安装上ECMO机器已代替损坏的心脏进行泵血。所以为他移植的基因编辑心脏不仅要能够活下来，还要挑起大梁。

所以我们注意到术后最初的新闻报道，患者并未脱离ECMO，而是让移植的猪心先稳稳当当活下来，没有明显排斥和衰竭的迹象再把大血管接到猪心上让它行使功能。

四，这颗猪心在移植后是否“挑起了大梁”？

术后一周，有新闻报道说患者脱离了ECMO机器，并下地行走。当时看到这个消息我是非常兴奋的，然而始终未能找到相关图片。从这个新闻之后就少有更多新闻的后续了。

直到几个小时以前，忽闻斯人已逝。在最新的新闻中，医生表示几天前患者病情突然加重，最后抢救无效不幸离世。但术后几周后患者得到了不错的生活质量，不仅“下地行走”，还能和家人一起吃饭、看超级碗比赛。

考虑到David Bennett长期的心脏病史、年长的多方面因素，他相比Fae女婴接受异种器官移植的条件更差，但存活时间更长，这无疑是一种进步。

但我们仍然要对这种进步抱有审慎的态度，因为很多技术细节还未公布，比如最重要的几点：

1，患者直接死因是什么？感染？排斥？药物引起的器官衰竭？

2，编辑的基因都有哪些？分别负责什么功能？

3，患者机体对异种器官的免疫攻击有多严重？

所有这些谜题只能寄希望于几个月后学术期刊上的严肃报道了。或许会有尸检、心脏组织切片检查、免疫学检查和详细的病史信息。

不可否认的是，人类这一次（大概率是）距离实用化基因编辑动物器官的人体移植目标跨进了一大步，我们这一代人也大概率是要见证这个技术实现重大突破甚至实用化的。

除了基因编辑异种器官移植，还有没有其他方法？

一，“奇美拉”

嵌合体动物技术，即所谓的“奇美拉”。我认为，与其对猪的多种基因进行编辑，取得基因编辑的猪器官，倒不如让猪长出人的器官来的更加方便。大体思路是对猪的受精卵进行基因编辑，使其无法长出某个器官，然后在早期胚胎阶段导入人的干细胞，最后由人干细胞在猪的胚胎内发育出人的器官。最后用于移植。

这就是所谓的嵌合体技术，感兴趣的朋友可以看我之前写的另一个介绍嵌合体的回答：

但这个技术路线最大的阻碍是医学伦理，斯坦福大学进行的人羊嵌合体胚胎也仅仅维持了28天，这个嵌合体胚胎就被销毁了，即便这个羊胚胎内只有不足万分之一的细胞是人类细胞。但是有科学家担心，万一某部分人体细胞发育成这只小羊的大脑，那么这只人羊嵌合体会不会有人的意识？这个缝合怪未来应该被看作是羊，还是人？如果在这个伦理问题上管控太松，未来可能会有我们无法预知的，更加棘手的伦理问题。

二，组织工程/生物3D打印

所谓组织工程，定义是：

从机体获取少量的活体组织，用特殊的酶或其他方法将细胞（又称种子细胞）从组织中分离出来在体外进行培养扩增，然后将扩增的细胞与具有良好生物相容性、可降解性和可吸收的生物材料（支架）按一定的比例混合，使细胞黏附在生物材料（支架）上形成细胞-材料复合物；将该复合物植入机体的组织或器官病损部位，随着生物材料在体内逐渐被降解和吸收，植入的细胞在体内不断增殖并分泌细胞外基质，最终形成相应的组织或器官，从而达到修复创伤和重建功能的目的。

简言之，就是用合成或者处理过的生物材料作为支架，然后将种子细胞接种到支架上，使之形成一种类似于生物组织的复合体，用来修复组织或器官的缺损。

而生物3D打印则是组织工程技术的进阶版本。将具有流动性的材料和种子细胞充分混合后直接按照器官的空间结构打印成具有功能的模拟器官或者组织。目前已经实现了肾脏、心脏、气管、皮肤的生物3D打印，但这些人造器官的功能、微观尺度的结构还颇为差强人意，还有很远的路要走。

但还有一种特殊的组织工程，就是用脱细胞器官接种种子细胞后形成器官。比如一位患者需要心脏移植，但难以配型。则可以用不符合移植条件的人类或猪心脏进行脱细胞处理，然后用患者干细胞扩增后加入脱细胞器官，最终使其重新成为有功能的器官。但是目前这种技术仅能够用于小鼠、兔子大小的动物。因为人的心脏实在是太过于巨大，组织工程器官的供氧很成问题^[1]。

尾声

2020年，中国器官移植发展基金会理事长黄洁夫曾公开表示，每年因终末期器官衰竭而苦苦等待器官移植的患者约有30万人，而每年器官移植数量仅约2万例，移植的缺口很大，“器官移植目前是挽救终末期器官衰竭患者的重要医疗手段，但没有捐献就没有移植”。

器官移植的供体缺乏问题在全球范围内都是非常严峻的，开发同种器官移植的替代技术可以说是绝境中的无奈。

然而我们是这样一群古人类的后代：当面临绝境时，他们选择孤注一掷向命运发起挑战，而不是温和地走入那良夜，如同待宰的羔羊。这种不屈不挠的勇气和善于改造世界的智慧在我们的基因里奔流不息。

那个要把人类送上月球的男人曾经说过：

请记住Fae女婴，请记住David Bennett。

我们熟悉加加林、阿姆斯特朗，也应该记得科马洛夫和挑战者号航天飞机。

向所有探索者致敬

参考

1. ^ Zia S , Mozafari M , Natasha G , et al. Hearts beating through decellularized scaffolds: whole-organ engineering for cardiac regeneration and transplantation[J]. Critical Reviews in Biotechnology, 2015:1.

两个月前，世界首例猪心移植手术成功的消息刷爆全球，两个月后，随着移植者的离世，仿佛一切又回到了原点。

可能的原因有很多，但按正常的推断，最核心的原因肯定还是非自体器官排异。

两个月的时间，你可以说，人类在异种器官移植（Xenotransplantation）上要走的路还有很长很长，但你也同样可以说，在这条路上，人类已经向前迈出了很大一步。为何怎么说？

因为在异种器官移植领域，上一次被称为里程碑的事件，还是1984年的事，当时一名来自加州的婴儿，带着狒狒的心脏活了21天。

说起异种器官移植，最早可以追溯到17世纪，​已​历经400多年的发展的技术，目前面临最大的一个问题，依然是免疫排斥问题。

实际上，对于这次移植，很多人其实是报以很大期望的，因为手术用到的供体猪是经过基因编辑的，大家都知道，器官移植需要配型。而这里的配型往往还是指人与人之间的器官配型，而之所以要配型，其实就是为了解决免疫排斥问题，用白话讲就是，我们自己身体的一种保护机制，不喜欢外来的物质，所以当机体识别出移植的器官不是我们自己的时候，就会当成是有害入侵物进行攻击。所以你看，人与人的器官移植尚且如此，还别说是不同物种的器官移植了。那要怎么解决这个问题呢？研究人员的第一想法，肯定是，如何对移植的外来器官进行“粉饰”，从而麻痹机体的识别，让机体把移植器官当成是自己身体的东西。

那这次是如何粉饰的呢？简单来说，就是用基因编辑技术，把猪最具有“猪”性的几个基因（最容易被免疫识别）敲除掉，同时又在猪的基因组上植入了一些人类的基因，让其更有“人”性。以此来麻痹机体的识别。

至于为什么用猪做供体呢？其实主要原因就两个，一是相对于灵长类动物，猪的相对成本要低很多很多。第二点就是，猪的饮食习惯与人相似，所以器官功能包括尺寸也和人比较接近，所以猪的器官可以得到更广的应用。

比如之前就有猪的肾脏和心脏瓣膜被移植给人的案例，包括烫伤移植猪皮也相对比较普遍。而且，就算从基因层面，人类与猪的基因组差异其实也并不大，绝大多数的人类基因，在猪的基因组中也同样存在，且同源性蛮高。

虽然这次的移植者只存活了60天，但毫无疑问对于异种器官移植的尝试和研究仍然会加速推进，因为我们的短期目标就放在哪里，目前，从猪移植到非人灵长类动物的异位心脏、肾脏和胰岛的存活天数最高也分别超过了900天、400天和600天^[1]。

最后，说说社会经济学意义，那就是如今人类再生医学发展的一个重要方向，就是想要让动物作为人类器官的主要供体，因为一旦使器官移植供体的数量大增，那些需要器官移植的病人可能就不需要等合适的配体了，器官移植的成本也可以极大​的​下降。虽说伦理层面依然充满争议，但背后的价值与意义，不言而喻。

仅仅去年，美国就一共进行了超过4.1万例器官移植手术，其中约3800例都是心脏移植手术。但全国仍有超过10.6万人在等待移植，每年有数千人在获得器官之前死亡，还有数千人甚至没有被列入名单，因为被认为能够等到何时配型的器官时间太长。

参考

1. ^ Gianello P . Xenotransplantation: past, present and future[M]. 2013.

目前官方没公布尸检结果，就没必要猜致死因素了。

据说会以论文形式提供这次心脏移植数据，坐等后续。

讲下这次转基因猪心降低免疫排斥的背景：

用于移植到人体的猪心，

首先敲除了猪GGTA1、CMAH、B4GALNT2和SLA四个基因中的三个，敲除了猪的“抗原糖链条形码”和免疫识别基因，让人体认不出这是猪心；

敲除了一个猪心脏生长基因；

又在猪里面加入多个 人体免疫抑制基因，降低免疫排斥；

最后使用的是无PERV的猪，没病毒，更安全。

具体来说说原理：

人体对猪心一定会有免疫排斥。一旦人体发现这是猪的细胞，不是我自己的，就把猪细胞杀死了。如果让人体识别不了“我”和“非我”，猪心就可以蒙混过关。

细胞识别“我”和“非我”，主要靠两点：

一.是细胞蛋白或脂类上有糖链，一种糖链条形码，是证明是“猪”还是“人”的标志之一。这些条形码有不同糖基化修饰，比如α-1,3-半乳糖苷修饰、N-羟乙酰神经氨酸修饰、β1,4-N-乙酰氨基半乳糖修饰等等，它们有不同糖基化组合，形成了丰富多样的糖基化条形码，区分“我”和“非我”。最常见的抗原譬如说Galα1-3Galβ1-4GlcNAc-R，这个抗原中就有α-1,3-半乳糖苷修饰。

二.是细胞表面有信息递呈系统，把糖链条形码扫给免疫细胞。细胞有一种叫作组织相容性复合物MHC I的蛋白，可以看作手机，把糖链条形码和多肽条形码扫一扫，就能扫给免疫细胞，如果发现不是自己的细胞，就开始免疫排斥。

抗原+抗原递呈，组成了免疫系统前端最基础的部分。

--

这次的猪心，操作了十个基因来降低免疫原性。

由于没有披露具体基因，只能根据现有科研进展猜测敲了那些基因。其中猜测最权威的版本是NEJM，我就按NEJM的版本来介绍。

1. 首先去除了猪的糖链条形码：

比如敲除GGTG1，使细胞无法形成含有α-1,3-半乳糖苷的糖链，就没法形成带这个修饰的糖脂和糖蛋白。由于这个修饰特别重要，人体识别它的抗体占人总抗体的1%，敲掉这个修饰能大大降低人、猪免疫反应。

但是这样够吗？

远远不够，光敲除GGTG1的猪心移植到猴子身上只能坚持几周，随后还会因免疫排斥而移植失败。

另外，可以再敲除两个糖链修饰基因：

一个是CMAH，在糖链上加上N-羟乙酰神经氨酸修饰。一个是B4GALNT2，在糖链上加上β1,4-N-乙酰氨基半乳糖修饰，它们也构成了糖链条形码的一部分。

当这这些被基因敲除后，猪的糖链条形码会进一步被削弱，导致人体不太能识别出这是猪心。

--

2. 可以进一步敲除递呈抗原的蛋白：

细胞表面的糖链能让人分清人和猪，但一些细胞内部的抗原蛋白，要传递到细胞表面才能被人体免疫细胞识别。

这里有一种蛋白叫第Ⅰ类猪白细胞抗原（SLA），放在人身上类似于MHC Ⅰ，用于把蛋白和糖链条形码递呈给免疫细胞，就好像一部扫条形码的手机。

敲除SLA，没法向免疫细胞递呈条形码，让人体尽可能不认识这是猪心。

就这样就结束了吗？

并没有。

--

3.在猪中表达多个人体免疫抑制基因，降低免疫排斥。

会免疫排斥，过表达点免疫抑制基因就可以了。

我没查到这次的转基因猪心插入了哪些免疫抑制相关基因。但有一张NEJM的免疫抑制基因表，插入的免疫抑制基因基本在这里面。

在猪中插入这些基因，可以进一步降低免疫排斥。

--

4.敲除猪心脏增长的基因。

--

5. 使用了无PERV的猪，更安全：

猪的基因组往往会插入一种叫PERV的病毒基因，PERV是猪的HIV。基本所有的猪都有PERV，这种猪没法移植到人身上。

所以这里用了没有PERV的猪。

有两种方法可以得到这种猪：

一种是把猪基因组里的PERV敲除，但是一头猪往往有几十个拷贝的PERV，敲除又涉及到大规模基因编辑，有安全性问题。

另一种是交配，不断选PERV更少的猪出来，最后可以得到没有PERV的猪。国内目前就有用这种方法得到的猪。

不知道这次的无PERV供体猪是哪种，但很可能是基因编辑猪。

--

总结：

用于移植到人体的猪心，

首先敲除了猪GGTA1、CMAH、B4GALNT2和SLA四个基因的三个，敲除了猪的糖脂和糖蛋白上的糖链条形码 和免疫递呈基因，让人体认不出这是猪心；

又在猪里面加入多个人体基因，抑制免疫；

敲除一个猪心脏增长的基因。

最后使用的是无PERV的猪，也就是没病毒的猪，更安全。

由此得到了可以用于人体移植的猪心。

如果盲猜的话可能还是排异的问题。

心脏移植手术的患者中，大部分都会遭遇一次排异反应，这次使用的异种供体，那可能性可能会更高。

但是从院方发言人的表态来看，在患者去世时没有发现显著的原因，所以还是要等更系统全面的检查结果。

很多人觉得，这个手术做下来患者就活2个月，是不是手术做的没意义。

但反过头说，如果不做的话，可能2天都活不下去，2个月对于院方和患者可能都是一个超乎预期的时间了。

异种器官移植可能不一定是未来的器官移植的最终解决方案，但对于当下来说，仍然是一个不可放弃的方案。其他可能的解决方案很多，比如3D器官打印等等，说不准谁最后能解决这个医学难题，但路总是要一步一步走出来的，相比30多年前哪个移植了狒狒心脏的女孩，我们的技术已经进步了很多，但仍然不够。

科研和临床的进步都是漫长，且伴随着各种风险前进的。

真的很遗憾！

首先致敬这位患者，为医学事业做了贡献。

这次患者存活了2个月，已经有了很大的进步。1984年，一个濒临死亡的婴儿曾移植了一颗狒狒的心脏，活了21天。后来几十年，研究者在狒狒身上进行了大量的猪心移植手术，存活时间最长的超过900天^[1]。

不得不说，人与狒狒的差异还是十分巨大的。

人与人之间的心脏移植已经取得了不错的预期生存率：

• 中国一年的生存率在97%左右，三年生存率大于90%，五年生存率大于85%。不仅高于国际平均水平，也高于美国。当然，这不是技术差距，因为中国每年心脏移植手术大约500例左右，而美国每年是2000~3000例。中国拥有更多患者死于心脏衰竭，而没能器官移植的机会。

心脏存活率也存在两性差异（以下是10年前国际平均数据）：

• 1年:88.0%(男性)，86.2%(女性)
• 3岁:79.3%(男性)，77.2%(女性)
• 5岁:73.2%(男性)，69.0%(女性)

可以看出，人类异种移植还需要较长的路要走。

全球首例接受猪心脏的患者之所以选择猪心移植，是由于他心力衰竭和心律不齐，不符合人类心脏移植或心脏泵的条件，所以不得不选择猪心。

为什么要用猪的心脏，而不用其它灵长类的呢？

其实，医学研究者，最开始考虑的的确是黑猩猩，它们不仅和人类有着最近的亲缘关系，器官大小相近，而且血型也匹配。但由于黑猩猩是濒危动物，所以才选择其它物种替代。

后来研究者拿狒狒尝试过，但心脏过小，O型血罕见，生育期长，这些都不合适。

除此之外，其它灵长类也和人类有着很多共患疾病，会增加疾病传播风险。

而猪相对来说，和人类有着较近的系统发育，但又远到足够降低大多数共患基因疾病风险（大约8000万年的亲缘差距）。

除此之外，猪心脏大小适中，妊娠期相对较短，产仔数较大，易于繁殖，容易获得，价格低廉，适用基因编辑工具CRISPR……总的来说，二师兄几乎是完美的异种器官来源。

而在非人体试验中，科学家已经通过把猪移植在狒狒身上，进行了很多的尝试。例如本次给患者进行手术的医生，在此之前，已经给50只狒狒做过猪心移植手术^[2]，可达到两年的生存周期。

患者死亡的具体原因正在等待解剖结果，但它可能是极其复杂的综合原因，总体上来说，可能有以下几点：

1、异种感染：

“人畜共患病”病原体（包括内源性逆转录病毒）是异种感染的最大威胁，这些微生物和内源性病毒可能导致致命感染，同时异种感染也会导致器官排斥。

但作为如此重要的器官移植手术，异体病原体应该会得到最大程度的解决。例如，本次移植的猪心脏便淘汰了数十个内源性逆转录病毒，

2、器官排斥：

异种移植的排斥反应，往往比人与人之间严重很多，甚至可能导致立即死亡。

主要反映为：

• 超急性排斥反应、急性血管排斥反应、细胞排斥反应，以及慢性排斥反应。

快速、暴力的超急性排斥反应源于异种反应性天然抗体(XNAs)^[3]，以疫球蛋白M为主，反应过程会导致移植器官内皮损伤、炎症、血栓形成和坏死，其通过体液免疫迅速传遍全身。

所以，这又称为全身炎症反应综合征，，宿主可在术后几分钟到一个小时内死亡。

XNAs发生超急性排斥反应时，靶向的是一种半乳糖（galactose-alpha-1,3-galactose，缩写αGal）

这种半乳糖的酶在绝大多数非灵长类都存在，当然也在猪身体内存在。所以人体会把猪身上的αGal视为抗原。人失去了相关蛋白表达的GGTA1基因，所以会把猪身上的相关蛋白视为具有严重威胁的入侵抗原体。

本次异种移植，医生提前修饰了猪心脏细胞中表达半乳糖蛋白的GGTA1基因（同时修饰的还有CMAH和β4GalNT2基因）。患者术后三天反应良好，且存活了两个月，可见修饰相关基因后，取得不错的效果。

但也不能绝对保证没有发生超急性排斥反应，因为该反应也有很高比例在3个月内发生，甚至在几个月1年后发生。

急性血管排斥反应大致在术后2~3天发生，原因比超急性排斥反应复杂很多（有的也与XNAs有关）。该反应需要从头合成蛋白质，通过猪心脏内皮细胞和患者的抗体、巨噬细胞和血小板之间发生相互作用。

这种反应表现主要表现为炎症反应，如巨噬细胞浸润和自然杀伤细胞浸润，从而进一步导致血管内血栓形成，以及血管壁的纤维素性样坏死 。

细胞排斥反应同样是由XNAs引发的，基于细胞免疫，强度受限于不同种动物之间肽的差异。

慢性排斥反应原因更为复杂，机制也不是十分清楚，主要表现为低水平的特异性免疫持续破坏，引起血管炎症，导致硬化、变窄，最终导致供体器官的衰竭。

不过慢性排斥反应发生的时间，主要在几个月之后。

本次猪心脏移植所修饰和敲除的10多个基因，还包括参与逃避自然杀伤细胞和抗炎基因的，以及与补体、凝血级联相关的基因。其实医学研究者已经尽量针对性解决人类已知可能器官排斥的原因。但患者依旧死亡，的确令人遗憾。

总的来说，患者死于任何原因都有可能：有可能是人类已经了解的，也有可能是人类尚未了解的。

这例手术其实颇为严谨，为了让猪心脏适应人类身体，除了修改包括GGTA1基因在内的10基因，敲除或灭活生长基因在内的4个基因。为了让人体免疫系统能耐受外来组织，还插入了6个人类的基因。

作为首例猪心脏移植患者，在移植后三天情况良好，当初医学界一度振奋。

这个手术的成功，被认为解决人类器官危机更近了一步。但人类究竟是打开了半扇大门，还是大门依旧还关闭着的，需要等验尸结果。

如果是明确的可以敲除或修饰的几个基因，那么其实相当于真的打开了半扇大门，解决之后，有望全部推开。

当然，其实还有一种比较悲观的可能，那就是，即便解剖了，也对死亡的具体原因没有完全研究清楚，或者明明知道排异但不确定是哪些机制、哪些基因组，那说明人类尚未找到猪器官移植的真正大门，依旧还需要一段较长的路要走。

如果明确了排异相关的基因，但众多且复杂，不容易处理，那至少还算知道门的所在，关键还是看这个门是否能打开，未来可以重点攻破。

猪心首次移植在人类身上，的确是跨时代的意义，它打开了全新的格局。

希望研究者能尽可能找到最全面的死因，这样异种移植有可能打开一个崭新的世界。

总的来说，找出死亡原因是无比重要的。

其实，作为猪器官移植的第一人，本身就带着“小白鼠”的性质，虽然很遗憾，但他也算是为了人类的医学事业做出贡献了。

致敬。

参考

1. ^ Gianello P . Xenotransplantation: past, present and future[M]. 2013.
2. ^ "In 1st, US surgeons transplant pig heart into human patient". Associated Press. 2022-01-10. Retrieved 2022-01-10.
3. ^ MD Dooldeniya, Warrens A N . Xenotransplantation: where are we today?[J]. Journal of the Royal Society of Medicine, 2003, 96(3):111-7.