用于治疗系统性红斑狼疮的生物制剂，有哪些？
近些年来，生物制剂的出现，为狼疮治疗带来了新的希望。这些药物就像是“特种部队”，能更精准地瞄准免疫系统中的特定靶点，来阻止或减缓自身免疫攻击的进程。它们的作用机制各有不同，但核心都是为了调控失控的免疫反应。下面我们就来聊聊目前用于治疗系统性红斑狼疮的一些主要生物制剂，以及它们大概是怎么工作的。
1. B淋巴细胞清除剂：
利妥昔单抗 (Rituximab)
利妥昔单抗可以说是最早进入我们视野的针对狼疮的生物制剂之一。它的目标是CD20分子，这个分子主要存在于成熟的B淋巴细胞表面，而B淋巴细胞在狼疮的发病机制中扮演着重要角色，它们会产生大量的自身抗体，这些抗体就是攻击自身组织的“罪魁祸首”。
利妥昔单抗会与CD20结合，导致B淋巴细胞的死亡。就好比给“叛变”的士兵打上了标记，然后把它们清除出去。通过减少B细胞的数量，特别是产生自身抗体的浆细胞的前体，利妥昔单抗可以有效地降低自身抗体的水平，从而减轻炎症和组织损伤。
它主要用于治疗对常规治疗反应不佳或病情严重的狼疮患者，尤其是在伴有关节炎、皮疹或血液学异常时。不过需要注意的是，利妥昔单抗并不能完全清除所有B细胞，一部分记忆B细胞是保留的，这有助于身体在未来面对感染时仍能产生有效的免疫反应。另外，它的效果可能需要一段时间才能显现，并且可能会增加感染的风险，特别是机会性感染，所以在使用期间，医生会密切监测患者的免疫功能。
2. 细胞因子抑制剂：
细胞因子，就像是免疫系统内部的“信使”，它们传递信息，协调免疫细胞之间的活动。在狼疮患者体内，很多细胞因子处于失衡状态，过度活跃，进一步推动了炎症和自身免疫的进程。
贝利单抗 (Belimumab)
贝利单抗是一种专门针对B淋巴细胞刺激因子 (BLyS) 的单克隆抗体。BLyS是B细胞生存和成熟过程中非常关键的一个因子，它就像是B细胞的“生长激素”。当BLyS水平升高时，它会促进B细胞的增殖和分化，最终产生更多的自身抗体。
贝利单抗通过与BLyS结合，阻止BLyS与其受体结合，从而减少了B细胞的存活和分化，特别是那些产生自身抗体的浆母细胞。这样做可以降低循环中的自身抗体水平，减轻对身体组织的攻击。
贝利单抗是第一个被批准专门用于治疗系统性红斑狼疮的生物制剂，它主要用于治疗患有活动性、免疫介导的狼疮且对标准治疗反应不足的患者。在临床试验中，贝利单抗显示出能改善疾病的总体活动度，减少皮损和关节痛，并可能减少激素的使用。然而，与所有生物制剂一样，它也可能增加感染的风险。
阿那白滞素 (Anifrolumab)
阿那白滞素是另一种较新的生物制剂，它靶向的是I型干扰素 (IFNI)。I型干扰素在狼疮的发病机制中起着核心作用，它们可以激活多种免疫细胞，促进炎症反应，并促进自身抗体的产生。许多狼疮患者的体内，I型干扰素的信号通路是异常活跃的。
阿那白滞素是一种单克隆抗体，能够结合到I型干扰素受体亚基1 (IFNAR1) 上。IFNAR1是I型干扰素与其受体结合的关键部分，一旦IFNAR1被阿那白滞素结合，I型干扰素就无法发挥其促炎作用，从而中断了信号传导通路。
阿那白滞素主要用于治疗对其他治疗反应不佳的活动性狼疮患者。临床试验表明，它能够显著减少疾病的活动度，特别是对皮肤和关节症状有较好的改善，并且也能降低患者对激素的依赖。但同样需要警惕其可能带来的感染风险。
3. 其他潜在的靶点和未来方向：
除了上述几种已经广泛应用的生物制剂，还有一些其他生物制剂正在研究中，或者在特定情况下可能被使用，它们靶向的分子或通路也各有侧重：
IL6抑制剂： 如托珠单抗 (Tocilizumab)。IL6是一种重要的促炎细胞因子，在多种自身免疫疾病中都发挥着作用，包括狼疮。阻断IL6信号通路可以减轻炎症。托珠单抗已经获批用于治疗类风湿关节炎等疾病，在一些难治性狼疮患者中也有使用。
JAK激酶抑制剂： 这类药物不是传统的单克隆抗体，而是小分子抑制剂，它们能阻断细胞内信号传导通路，包括那些与细胞因子信号相关的通路。一些JAK抑制剂正在临床试验中，有望为狼疮患者提供新的选择。
其他细胞因子抑制剂： 例如针对IL17、IL23、TNFα等细胞因子的药物，虽然在类风湿关节炎等疾病中应用广泛，但它们在狼疮治疗中的具体作用和获益仍在进一步研究和探索中。TNFα抑制剂在某些类型的狼疮（如伴有关节炎者）中可能有一定的疗效，但并非首选。
需要强调的是：
个体化治疗： 生物制剂的选择并非一成不变，需要根据患者的具体病情、累及的器官、既往治疗史以及个体对药物的反应和耐受性来决定。医生会根据详尽的评估来制定最适合的治疗方案。
监测和副作用： 生物制剂的治疗并非没有风险。由于它们会影响免疫系统的功能，因此会增加感染的风险，包括细菌、病毒和机会性感染。此外，还可能出现输液反应、过敏反应、药物相互作用等。因此，在使用生物制剂期间，必须在医生的严密监测下进行，定期复查血常规、肝肾功能、免疫指标等，并及时向医生报告任何不适。
并非治愈： 目前的生物制剂，以及其他的狼疮治疗方法，主要是为了控制疾病活动度，减轻症状，预防器官损伤，提高生活质量。它们还不能完全治愈狼疮。患者需要长期随访和管理。
药物可及性： 很多生物制剂的价格都比较昂贵，其可及性也受地区和医保政策的影响。
总的来说，生物制剂的出现，为系统性红斑狼疮的治疗带来了革命性的变化。它们为那些对传统疗法反应不佳的患者提供了新的希望，也为我们理解和干预狼疮的发病机制提供了新的视角。随着医学的不断发展，我们相信未来还会有更多更有效、更安全的生物制剂问世，为狼疮患者带来更好的预后和更美好的生活。
网友意见
很多系统性红斑狼疮（SLE）患者在风湿科看病的时候，都会发现有很多类风湿、强直性脊柱炎患者使用生物制剂，它们高效、“低毒”，在难治性病例中发挥了很好的作用。有时候SLE患者也会想，啥时候能有治疗狼疮的生物制剂呢？帮助我们更好的控制病情，减少激素用量？
其实，风湿科医生很早就尝试使用生物制剂治疗SLE，最常见的就是CD20单抗——美罗华（利妥昔单抗）。但因临床试验未达到最终的临床重点宣告失败，未获得SLE治疗的适应症。
随着科技的进步，医学的发展，医学科学家做出了新型的生物制剂，并在临床验证了疗效。2019年7月全球第一款SLE生物制剂——贝利尤单抗获批在中国上市，标志着中国的SLE治疗进入生物制剂时代。
2021年3月12日，中国自主研制的新一代SLE双靶点生物制剂——泰它西普，被NMPA（国家药监局）批准上市，成为全球首个拥有SLE适应症的“双靶点”生物制剂，标志着SLE的“生物制剂”不断进化，变得更快、更强。
有适应症：可以理解为，治疗“红斑狼疮”被写进了说明书；
无适应症：可以理解为，治疗“红斑狼疮”没写进了说明书
下面，我来分别说说这几种生物制剂：
一， 贝利尤单抗（商品名：倍力腾）
贝利尤单抗是一种B细胞活化因子（BAFF，又称B淋巴细胞刺激因子(BLyS)）的靶向抑制剂，是一种重组的完全人源化IgG2λ单克隆抗体。适用于在常规治疗基础上仍具有高疾病活动、自身抗体阳性的系统性红斑狼疮（SLE）成年患者。
SLE的发生与B细胞异常活化高度相关，B细胞的异常活化可以产生多种致病性自身抗体，进而引起人体多处组织和器官损伤，形成SLE的典型改变。
而B细胞的生存需要BAFF（Byls）参与。BAFF可以帮助维持B细胞存活。简单地理解——对一些B细胞来说，得BAFF（Byls）者生，无BAFF者死。
在SLE患者中，过高的BAFF（Byls）会为原本应该发生凋亡的自身反应性B细胞提供继续存活的信号，进而使不断产生自身抗体，导致组织炎症和损伤。
不难理解，减少了BAFF（Byls），就减少了抗体产生，也减少了自身抗体的产生。
贝利尤单抗通过与BAFF（Byls）结合，靶向性“消灭”BAFF因子，阻断BAFF与B细胞上的受体的结合，从而抑制自身反应性B细胞的存活，让更多的自身反应性B细胞发生凋亡。达到减少自身抗体产生，减少疾病活动的目的。
目前研究表明：贝利尤单抗可以降低ds-DNA定量、改善补体C3、C4水平，帮助激素减量，帮助改善病情活动活动度，减少狼疮复发及严重复发概率，使SLE患者更加稳定。同时，他不增加严重感染发生及不良反应发生的整体概率。
因此，可以这么说，贝利尤单抗是SLE的“稳定剂”。
但是，贝利尤并非单独用药，而是在常规治疗的基础上联合用药。他可以帮助SLE患者更稳定，活得更安全，但却不能在危及生命的重症患者中，起到“一锤定音”的作用。换句话说，其更多的发挥了“锦上添花”的作用——也因此，其药物地位，也并非生物制剂在类风湿中有的这么高。
二，泰它西普（商品名：泰爱）
在贝利尤单抗上市后，医学科学家们着手开始研制其他类型的生物制剂，希望能有更快、更强、更好的生物制剂——泰它西普应运而生，于2021年3月12日，由国家药品监督管理局批准上市。
与贝利尤单抗不同，泰它西普是一种Blys（BAFF）和APRIL的双靶点靶向抑制剂。适用于在常规治疗上仍有高疾病活动性、自身免疫抗体阳性的SLE患者。
泰它西普不仅是我国自主研发的创新用药，更是全球首个双靶点治疗狼疮的生物制剂——妥妥的“国货之光”
泰它西普可以看做是贝利尤单抗的升级强化版本
之所以这么说，是因为泰它西普不仅可以“消灭”BAFF（Blys），还可以“消灭”BAFF的好兄弟——“APRIL”。使B细胞清除的范围更广、更快。因此，药品起效的速度似乎也更迅速，作用也更强大。
所谓“双靶点”，就是他同时可以消灭掉两个与SLE发生发展的相关致病因子。对应的，“单靶点”就是一次只能消灭掉一个与SLE发生发展的相关致病因子。
很显然，同时作用于BAFF（Blys）和APRIL两个相关靶点，可以更好的清除导致狼疮的犯罪细胞，作用更强；由于对浆细胞也能够直接起作用，能够一定程度的直接抑制抗体生成，作用更快
一句话：贝利尤单抗能干的，泰它西普能干；贝利尤不能干的，泰它西普也能干。因此，在临床上，泰它西普也能减少自身抗体产生，减少疾病活动，成为SLE的“稳定剂”。同时，起效更快，作用似乎更强。
通过临床也能够发现，泰它西普的有效率，似乎较贝利尤单抗更高
当然，贝利尤单抗上市时间更早，因此医生对它的使用经验也更充分。泰它西普虽然从药理作用、临床试验数据显示“更有效”，但在全球来看，贝利尤单抗累计的数据更多，泰它西普还需要用更长的时间，用更多案例，更多的数据，来供检验。
同时，泰它西普价格目前不占优势，即便在满足慈善赠药的情况，也要比贝利尤单抗贵上一截——谢医生是真心希望泰它西普能够早日降价，造福更多的SLE患者。
三，利妥昔单抗（商品名：美罗华）
利妥昔单抗 (rituximab) 是一种靶向 CD20 的单克隆抗体，1997年11月由美国FDA批准上市。最早是用于血液病（淋巴瘤等）的治疗。他的作用，就是清除成熟的B细胞，减少自身抗体的产生。由于SLE也是一种与自身抗体高度相关的疾病。风湿科医生将该药“借用”，用于SLE的治疗。有些严重的或难治的SLE患者可能听过或使用过该药。
但由于其Ⅱ / Ⅲ期临床研究，安慰剂组和利妥昔单抗组在中、重度 SLE 患者中的主要 / 次要终点上无差异 ，因此，没有被批准治疗SLE——换句话说，它没有拿到“适应症，也就是说明书上没有写“可以治疗系统性红斑狼疮”字样。
当然，我们临床还是经常拿他治疗难治性狼疮，一些重症、难治性狼疮的治疗中，会有他的身影。有些效果还是不错的。虽然缺少“名分”，但利妥昔单抗毕竟也算是临床最常用的狼疮生物制剂之一，所以还是值得拿出来说一下。这几个药物，就构成了我们开头那张“SLE进化史”的题图。
当然，临床还有些更少见的使用于临床的生物制剂，比如：阿巴西普、乌司奴单抗 、依帕珠单抗等等，他们大多数还处于试验阶段，或者少量凭借临床经验被用于特殊患者。我就不一一介绍了。
总之，治疗SLE的药物从激素、免疫抑制剂，逐步的也开始涌现出生物制剂，从利妥昔单抗的“借用”开头，到目前泰它西普，让治疗SLE的“生物制剂”从一枝独秀，逐步走向“百花齐放”，变得更快更强。能看到SLE治疗的药物越来越多，作为风湿科医生无疑是开心的。这让风湿科医生和患者有了更多对抗疾病武器。也让我们更加坚信：SLE的明天，一定会越来越好。
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