如何评价近日浙大胡海岚课题组发表在Nature上关于抑郁症研究的两篇论文？有哪些亮点？
论文的核心内容与亮点分析
这两篇论文可以说是相互呼应，共同揭示了抑郁症发病机制中一个非常关键的环节：奖赏回路的异常以及特定脑区神经元在其中的作用。
论文一：聚焦于“厌恶学习”和“逃避”行为
核心发现： 这篇论文主要关注的是抑郁症患者常常出现的“厌恶学习”和“逃避”行为。简单来说，就是面对不愉快的经历时，他们不仅难以从中学习如何避免，反而可能产生一种强烈的逃避倾向，甚至在面对微小的负面刺激时也表现出夸张的逃避反应。
研究模型与关键脑区： 课题组利用小鼠模型，通过精巧的设计来模拟抑郁症的某些核心特征。他们发现，在小鼠表现出抑郁样行为时，内侧缰核（medial habenula, MHb）区域的神经元活动出现异常。
具体机制： 进一步研究发现，MHb区域的特定类型的神经元，在抑郁模型小鼠中表现得“过度活跃”。这些神经元是连接嗅球（olfactory bulb）到腹侧被盖区（ventral tegmental area, VTA）奖赏通路中的一个重要节点。当这些MHb神经元过度活跃时，它们会抑制VTA的多巴胺能神经元，而多巴胺是与愉悦感、动机和奖赏学习密切相关的神经递质。
亮点：
“厌恶信号”的精准定位： 这项研究首次将MHb与抑郁症的“厌恶学习”和“逃避行为”紧密联系起来，填补了这方面的研究空白。之前很多研究可能更多关注奖赏系统的功能低落，但这项工作指出了“厌恶信号”的放大也是一个重要因素。
揭示了反向抑制的机制： MHb神经元对VTA神经元的抑制作用，非常巧妙地解释了为何在抑郁症中，即使有潜在的奖赏信息，个体也可能因为过强的厌恶信号而无法产生积极的反应，甚至产生逃避。这就像一个灵敏度过高的警报系统，一点点风吹草动都会让你紧张逃跑。
为靶向治疗提供了新思路： 如果能找到调节MHb神经元活动的方法，比如通过特定药物或脑刺激技术，就有可能减轻患者的逃避行为和对负面刺激的过度敏感。
论文二：聚焦于“无助感”和“放弃”行为
核心发现： 这篇论文则更进一步，深入探讨了抑郁症患者常见的“无助感”和“习得性无助”（learned helplessness）以及由此导致的“放弃”行为。简单说，就是即使有机会摆脱困境，患者也提不起劲去尝试，最终选择“躺平”。
研究模型与关键脑区： 在这篇研究中，课题组进一步追踪了与奖赏和动机相关的脑区。他们发现，腹侧被盖区（VTA）的多巴胺能神经元功能出现障碍是关键。具体来说，是VTA的多巴胺能神经元在面对“丧失奖赏”或“失败经历”时，其活动下降，并且传递的信号变得不那么“有价值”。
具体机制： 研究人员发现，在抑郁模型小鼠中，VTA的多巴胺能神经元发出的投射到前额叶皮层（prefrontal cortex, PFC）的通路功能受损。前额叶皮层是负责执行功能、决策和目标导向行为的重要区域。当VTA到PFC的多巴胺信号减弱时，小鼠就失去了对奖赏信号的有效处理和利用能力，导致它们在面对需要努力才能获得奖赏的任务时，很快就放弃。
亮点：
多巴胺能通路功能异常的“病理图谱”： 这项研究非常清晰地勾勒出了抑郁症中VTA到PFC多巴胺能通路的功能缺陷。它解释了为什么患者会丧失动力、觉得“什么都没意思”，甚至在有机会改善时也提不起劲。
“习得性无助”的神经基础： 论文揭示了“习得性无助”并非仅仅是心理层面的感受，而是有具体的神经环路损伤作为基础。这种损伤使得个体对负面经验产生错误的归因，认为自己无法控制环境，从而导致长期的消极状态。
连接了“厌恶”与“放弃”： 结合第一篇论文，我们可以看到一个更完整的图景：MHb过度活跃产生的强烈的厌恶信号（论文一），会抑制VTA的多巴胺能神经元（论文二），进而影响VTA到PFC的通路，导致奖赏信号的减弱和动机的丧失，最终表现为逃避和放弃。这两篇论文共同描绘了一个从“负面情绪放大”到“动机缺失”的神经回路层面的因果链。
整体评价与深远意义
科学的严谨与创新： 胡海岚课题组的研究一直以其精湛的实验设计和深入的机制探索而著称，这两篇《Nature》论文也毫不例外。他们不仅使用了先进的光遗传学和电生理学技术来操纵和记录神经元活动，还通过精妙的行为学范式来评估小鼠的抑郁样行为，确保了研究结果的可靠性和说服力。
对抑郁症理解的范式转变： 这些研究可能正在推动我们对抑郁症的理解从单纯关注“奖赏缺失”转向更全面的视角，认识到“厌恶信号的放大”和“动机/奖赏信号的有效处理障碍”同样至关重要。这可能解释了为什么一些抑郁症患者即使在外部环境改善后，也难以恢复正常的生活状态。
未来的治疗潜力： 最令人兴奋的是这些研究的转化潜力。如果能够精准地调控MHb的活动来减轻厌恶信号，或者激活受损的VTAPFC通路来恢复动机和奖赏感，那么就有可能开发出全新机制的抗抑郁药物或治疗手段。这可能是一种“治本”的方法，而不仅仅是缓解症状。
“神经科学讲故事”的典范： 这两篇论文共同构建了一个非常清晰、逻辑严密的“故事”，从一个行为表型（逃避/放弃）出发，层层剥离，最终定位到具体的脑区和神经环路，并揭示了其功能异常的机制。这种深入浅出的研究方式，对于公众理解前沿科学非常有益。
总结来说， 浙大胡海岚课题组这两篇《Nature》论文无疑是抑郁症研究领域的一大突破。它们不仅在基础科学层面深化了我们对抑郁症发病机制的认知，将关键的脑区和神经回路联系起来，更重要的是为未来开发更有效、更具针对性的治疗方法提供了重要的线索和希望。作为对这个领域的关注者，我觉得这真是令人振奋的消息。
网友意见
很好奇胡老师的学生没有上知乎吗?为什么不来答题.
题主可以看看知识分子专栏上的文章, 再看看这两篇文章的摘要,就大概知道这两篇是怎么回事了.
这些年没再跟踪过精神疾病相关的研究.也没有资格评价. 几年前还在知乎上积极答题的时候,评价过胡老师的早期一篇science.
觉得那会儿话说的太大了.
但是想说点相关的题外话,所以还是在这里写点看法吧.
---------------------------先说说题内话的分界线 关于这两篇文章本身----------------------------
这十几年中国科研的进步真是有目共睹.
我本科的时候,200x年,我们学校(有点挫也不算太差)能发3分文章的实验室都已经是优秀实验室了.今非昔比. 不仅仅是为胡老师高兴. 这些优秀的科学家,对于提升中国的科研实力以至于中国科学家在国际上的话语权都做出了不可磨灭的贡献.
由衷的佩服.
发nature,除了数据质量高,逻辑连贯,故事讲的漂亮以外,一定是问题很重要或者正赶上热点. 精神疾病相关的问题不是热点,而是一直都很重要.
这两篇文章重要之处,一在于氯胺酮,再在于外侧缰核(脑袋里面的一个核团).
为什么氯胺酮重要? 迅速起效,对于难治性抑郁症患者也有效
抑郁症的治疗一直都是个让人挠头的难题.
常规的药物治疗(比如单胺类靶点药物)起效慢,一般要连续吃一个月才能有效.而且常常疗效不好.
医生也不知道为什么疗效不好,解决方案大都是换种药再试试.
即使这样,也有很多的抑郁症患者是对药物没有反应的. 这类病就专门起了个名字叫难治性抑郁症.
结果在小范围的临床实验中发现,氯胺酮把这两个问题都解决了. 小剂量(亚成瘾剂量)吃一次就能迅速缓解症状,还能对付难治性抑郁症. 而且还不是作用于单胺系统,简直是抑郁症治疗的希望之星.(BTW,单胺系统一直是抑郁症机制研究和抗抑郁药物研发的主流靶点,现在也不例外)
所谓的迅速,第一篇报道发现是3天内,后继报道发现是2小时内. 所谓的对付难治性抑郁症,别的药都不行他行. 这种神药,不火也没办法.只可惜氯胺酮还有个名字叫k粉.
第一篇临床报道是在2000年,谷歌学术显示有1800+的引用,可见其影响力和热度.
外侧缰核呢,也类似.通过深部脑刺激外侧缰核,可以迅速缓解难治性抑郁症.
只是深部脑刺激需要外科手术,有创, 不得已不会使用.
2010年发表,引用364.
胡海岚课题组这两篇文章重要性就在于给了氯胺酮/深部脑刺激的快速抗抑郁一个很好的神经机理上的解释:外侧缰核的簇状放电, 并找到了一个关键分子: 一种在胶质细胞上的内向整流钾通道(就是一种在细胞膜上的离子通道). 数据,故事的组织,和文章架构很有说服力.
-------------------题外话之一的分界线,关于depression 的动物模型------------------------------
抑郁症的模型不等于抑郁..
在正文中,作者用了很多depressive/depression-like, 只是在标题上用了depression.只看科普文或者只看标题就是被误导.
这两篇文章用了四种动物模型,强迫游泳,糖水偏爱,慢性应激,和脂多糖模型
强迫游泳,始创于上世纪70年代末,因为这个模型对大多数抗抑郁药物敏感而且符合习得性绝望理论(更重要的是易于操作工作量小),得到了广泛应用.
糖水偏爱,则认为代表了抑郁症中的快感缺失这一症状.
慢性应激,始于200x年的一篇science文章,认为相比于急性应激更能体现真是的抑郁症状态.
但是,模型被称为是depressive-like,必然有其道理.
强迫游泳的问题:
传统抗抑郁药SSRI类的,在病人中大概要一个月以上才能有效果(甚至无效),在强迫游泳中半个小时就能有效果.在病人中2个小时起效的氯胺酮,在强迫游泳中也能迅速起效.
所以这到底是不是一个抑郁模型,一直都有学者在怀疑.
但无可置疑的,强迫游泳在实际的科研中,是对抑郁症相关研究贡献最大的动物模型(可能没有之一).
只是如果胡lab能够在加上传统的慢速起效抗抑郁药作为对照,就更漂亮了.(更能确定外侧缰核的簇状放电是氯胺酮抗抑郁靶点而非慢速起效传统抗抑郁药物的靶点)
糖水偏爱的问题:
个人不喜欢这个模型,觉得重复性不好.而且不只是个人体会.和其它同行交流的时候,很多人也觉得这个模型重复性差.
甚至在我写过一篇关于疾病动物模型的回答之后,还收到过私信问这个模型重复不出来的事情.
简单地说,喜欢矿泉水不喜欢可乐的人,不一定是抑郁症(大概率不是抑郁症).
为什么吃喝不愁的实验老鼠就是抑郁症?它们又不是风餐露宿饥一顿饱一顿的野耗子.
慢性应激的问题:
应该说是目前最理想的纯行为学抑郁模型(工作量也最大,在这篇文章中造模要持续两周).
但是,与慢性应激相对应的机制,只能看作是’抑郁症易感因素’相关的机制,而非抑郁症本身的机制.
打个简单的比方:集中营是慢性应激.但是存活下来的人也只有很小的比例有抑郁症.
那么凭什么说慢性应激后的耗子就都是抑郁症呢?
脂多糖模型:不了解,不多说了
强调一下,学术界人士,大都理解应该在多大范围内解读自己的成果,也理解科研方法的局限性.所以一般不会太强调文章的局限性而打乱故事的逻辑性. 所以在此强调动物模型的局限性并非对文章质量的批评.
但是科普很难做到精确解读,也很难理解科研前沿的非确定性.
尤其是看到文章的抑郁症或者临界抑郁症朋友,寻求安全,成熟的医疗方法,遵医嘱.
--------------------------题外话之二的分界线,关于动物疾病模型-------------------------
动物疾病模型是为了最大程度上模拟人类疾病.精神类疾病很大程度上要靠行为学模型来模拟,没有很直接的评价指标.我们可以精确评价动物的心率,血糖,但不能精确评价动物的焦虑抑郁.
知友 @Lolita 能很直觉的发现模型的不靠谱之处,从业人士更应该了解其中的局限.
参加过一些动物行为学的会议,很多研究者吧动物疾病模型玩出了花儿来自娱自乐.给人的感觉是沉浸在自己的手段里面,忘记了最终的目的.( 胡老师这两篇文章的一个出色之处也在于,把火力集中在神经机制上,没有在模型上玩花活.) 但有一个关于野生动物行为学的学术会议给我的启示很大: 有个课题组在野外追踪有精神障碍样行为的羚羊, 很久才能遇到一只. 那为什么在实验室里面精神疾病的造模可以成批进行呢?
我想到有两种解释:1,实验室的动物都能活下来,野外有精神障碍的都死掉了; 2,我们认为的精神障碍标准其实不是精神障碍. 我认为,第二种解释可能更合理一些.
科研工作者,不仅要看到前沿研究的重要性,也要看到前沿研究的局限性,才能够真正推进一个领域的前进.
作为一个被现实打击到快要失去动力的人,还希望神经科学能够快速发展,神经科学工作者们都能够快乐而且有所收获吧.
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