如何看待羟氯喹、阿奇霉素联合治疗临床试验证明新冠病毒转阴率100%？

我认为其中锌的作用很值得关注。本人是伦敦大学学院药物化学博士毕业在即，最近研究了一些资料提供一种新冠解药疗法筛选的思路。若有不足请批评指正。请注意，本文仅提供一种科研思路，而不是临床处方。本文也面向大众，我尽可能用通俗的语言解释其中道理。

新冠肆虐全球之际，世界各国的病人急需有效而安全的治疗方案。而针对新冠病毒的新药短期内不可能从头研发出来，因为药物不像计算机程序或者材料，性能达标就可以立刻投产。安全性是药物过不去的砍，再有效的初期药物也会因为对健康的人有不可知的严重毒性而导致临床实验失败。涉及人生安全的东西永远不能含糊。但即使新药研发不现实，老药新用却是当下最好的解决思路。任何已经上市的药物，其安全性以及药理都已经有非常严谨的科学评估，大体上对人体都可以视作是安全的。所以如果有一种有效地筛选老药的思路，那么这完全可以立刻投入到临床中进行试验。

近日美国报道了一种治疗新冠的‘特效’疗法。该疗法使用羟基氯喹，阿奇霉素，硫酸锌。三种并不是特异性针对病毒的药物尝试治疗了700人（包括重症），其中699人痊愈，1人因为没有遵循给药规程而死亡，总体治愈率99.9%。

标题的100%是3.28的数据，新数据4.3号出来说有一人死亡所以治愈率变成99%

理性的讲这并不是一个系统设计过的临床双盲试验，所以其真实有效性必然不会如同99%这个光鲜亮丽的数字。我也不是做临床分析的因此不纠结真假问题。但这个试验非常有值得讨论的地方。首先氯喹跟羟基氯喹中国法都有报道，有小规模临床试验证明对病毒RNA转阴有效，其中法国加入了阿奇霉素，使其效果更好：

可以明显看到加入阿奇霉素提升了疗效

这篇法国论文被批评比较多的是他的样本容量小（36人）而且样本筛选原则是病毒RNA呈阳性（并不是全部由于新冠病毒而导致的病症，而且也存在因为病毒弱化了免疫导致了并发感染的可能）但这并不能否认它提出了一个潜在的解决方案只是需要更多时间去验证。

而美国医生在基于法国成果的基础上加入了硫酸锌并且使用了700个样本，其实验结果虽然没有对照组但是基于这个样本容量，我们有理由去研究其中值得可取的地方。氯喹本身就有抗冠状病毒作用，在2004年就已经有文章:

​

该文认为的机理是其干扰拮抗了ACE2​ （新冠病毒的一个进入细胞主要的受体通道蛋白）的末端糖基化。

阿奇霉素在治疗跟预防普通肺炎已经有非常广泛的应用。但今天我想重点讨论为什么在美国医生的治疗体系内，要加入硫酸锌。无论是氯喹，阿奇霉素，还是硫酸锌，他们单独拿出来的主要用途从来都不是治疗病毒感染，也没有首选用于抗病毒的临床应用。之所以组合在一起对新冠病毒有效，我推断有一个重要的原因就是：氯喹/羟基氯喹跟阿奇霉素都是锌离子载体，他们可以反复的把锌离子运进细胞，提高了锌离子的浓度。而细胞内锌离子浓度达到一定值就会有抗菌抗癌抗病毒等作用。正常情况下锌离子穿透细胞膜只能通过离子通道蛋白，受到调控。而锌离子结合上生物利用率高的药物分子以后，会被更快速高效的转运进细胞内部，达到某个抑制浓度而起效。也因此，单独使用硫酸锌其抗新冠作用并不能有效体现，而单独使用氯喹或者阿奇霉素则有一定效果，除去他们本身其他的药理作用，这两者可以把人体里现有的锌更有效的运到细胞内，如果再加上额外的锌补充剂则强化了这一效果。

那么从文献回顾的角度，我们需要找到文献证明以下几点：

1.锌离子有抑制冠状病毒的作用

2.氯喹有锌离子转运作用

3.阿奇霉素有锌离子转运作用

锌离子的抑制病毒作用在2010年有文献做出相关研究

​

​

如果用术语讨论太多生物学的东西恐怕大家也没动力继续看下去，总之这篇2010年文章用很靠谱的对照试验证明了锌离子对一系列病毒RNA复制的抑制，包括SARS冠状病毒在内。其使用的让细胞内增加锌离子浓度的药物pyrithione （吡硫 锌，又名ZTP，海飞丝的去屑有效分，抗真菌） 就是一种锌离子载体 （ionophore），可以反复运载锌离子（Zn2+）进入细胞。

离子载体小分子药物携带锌离子进入细胞示意图

​首先我们确定了，锌离子可以抑制病毒，那么氯喹是不是锌离子的离子载体呢，还真是：

​

​该文章发表于2014年，是研究锌离子浓度对抗癌的影响的，因为不涉及病毒所以这里的活性试验不做讨论。基于这两个研究，结合最近的报道，强烈的证据表明，氯喹跟硫酸锌联用可能可以提高治疗效果。这两个试验是完全不同的小组，在不同的年份各自独立完成的。科研往往就是一些看似毫无关联的东西，你有一定的格局将他们联系到一起，那么就会诞生新的科研项目。就看你发现不发现。

对于阿奇霉素，顺着这个思路，并没有找到直接的研究，但是找到一些间接的证据。

金属离子跟药物之间的作用力称为配位键，如果一个药物分子跟锌离子形成强度刚好的配位键（不能太强也不能太弱，太强的比如螯合物，金属离子被束缚着无法脱离。），那么它就有潜力跟锌离子结合，分离，重复这个过程从而搭载，运载锌离子。并不是所有的药物都有这个特性，必须一些富电子特定的结构才可以做到，富电子的结构比如羟基,羰基，硫醇，氨基等。

一开始我也并没有想到阿奇霉素跟锌的关系，于是猜测是否跟阿奇霉素同源的大环内酯类抗生素也会比较有效，但是除了阿奇霉素，并没有它的同类物的报道，临床用到阿奇霉素了也不可能想不到它的兄弟姐妹们比如罗红霉素，克拉霉素。。。在一番调查后我注意到一点，在常用的大环内酯类抗生素里，只有阿奇霉素的使用说明上写了，“含铝、镁的抗酸药物能降低阿奇霉素口服制剂的血药浓度峰值。’ 搜索了一下并没有这个问题具体机制的阐明。这个机制是有可能因为只有阿奇霉素有跟金属离子配位的靶点，导致了这一现象。要想证明是因为阿奇霉素跟金属结合导致的，就必须先确定这个现象不是因为由抗酸药导致的酸性减弱产生的（抗酸药不一定含有金属）。 继续调查， 这篇文章证明了，只有含金属抗酸药（中和胃酸）可以导致，而不含金属的西咪替丁（抑制胃酸分泌）则不导致。在酸性都降低的情况下，阿奇霉素浓度在金属抗酸药作用下还是会减少。原文“There were no statistically significant differences in Tmax or AUC0–48 after administration of azithromycin alone or with antacid, but mean values of Cmax were reduced by 24% (P = .015). Thus, although Cmax was decreased, the extent of absorption of azithromycin was not affected by coadministration with an antacid.” “Thus, cimetidine administered 2 hours before a dose of azithromycin had no apparent effect on the serum concentrations of azithromycin.”

那么阿奇霉素有没有形成金属配合物的能力，答案是有的

第一个证据是阿奇霉素被用于轻金属的表面防腐，有几篇文献，我挑一篇作为例子：

​

原文中说道：IR spectroscopy of the corrosion product with the inhibitor confirmed the formation of metal ion inhibitor complex。 这句话里的inhibitor就是指阿奇霉素，他们用红外探测到了表面的阿奇霉素跟金属离子形成了配合物。证明了阿奇霉素对锌能形成配位键。

第二个证据是有一篇文章专门制作了各种阿奇霉素的金属配合物，研究其抗菌性

​

阿奇霉素可以跟多种金属形成配合物

​我们可以看到阿奇霉素完全有能力运载锌离子，是一个锌离子的配体。

在知道它可以形成金属配合物以后，我们可以尝试解释这样一个问题，为什么大环内脂类只有阿奇霉素有效，文章作者并没有探讨这个，但它给出的络合结构图让我有了如下推断

​

阿奇霉素结合金属离子需要用到右侧紫色圈内部的类糖结构，这个结构也是其发挥正常抗菌效应重要的一部分，大多数大环内酯类都具有。大环内酯类抗生素在碱性条件下效果较好，酸性条件会导致该圈内结构的分解，从而被削弱药性。圈内结构一旦分解就可能丧失金属结合能力。

而只有阿奇霉素，有文章指出（我真的看到了，但是手残忘存了）阿奇霉素药效之所以强力有一原因就是阿奇霉素区别于其它同类的结构可以让紫圈内的结构难以分解，因此血液中能保持较高活性跟浓度，代谢缓慢。这里如果联系到新冠病毒，那么的确大环内酯中只有阿奇霉素对运载锌离子有实质性的帮助，其他的大环内酯类因为圈内结构分解太快，而起不到稳定的效果。（这段都只是推理哈，推理）

综上所述，我很有理由认为，阿奇霉素跟羟基氯喹/氯喹的加硫酸锌的连用，其有效性有一部分可以归功于作为离子载体转运了达到可抑制新冠病毒浓度的锌离子。至于对重症是否有效我不可知，但是如果有相关科研揭示其中机制，把我所有的假设转化成数据跟发表的结论，配合相关临床试验研究出合适有效的剂量配比，那么必然会造福正在病床上受苦受难的人们，也为设计新药提供了一种思路。因为这三者都不是直接作用于某个病毒的蛋白，所以传统的针对病毒蛋白的计算机药物筛选，会完全漏掉这个机制，导致筛药盲区。如果相关研究跟上一定会出一些有用的东西，及时当下不能转化成疗法，对以后解决瘟疫问题也有帮助。离子载体也是非常火热的抗癌抗菌药物设计思路。我现在在伦敦因为疫情在家里，同时也在赶毕业论文，无法自己做实验去验证这些东西。我是一个普普通通的博士生，没有影响力，厚着脸皮希望觉得我说的有道理的人们，帮忙转发。我提供这些思路也是传递正能量跟爱，在困难面前想办法去解决问题而不是逃避，只有疫情早一天过去，大家才能真的重回幸福快乐。

（如果看到这里还没看累，请继续看我对于用这个思路做出的筛药跟防疫建议）

谢谢

Albert.Wesker.S

4.7.2020 于伦敦

------------------------------------------------分割线-----------------------------------------------------------------

对于处在疫情中的海外小伙伴们：

我的分析说明，仅仅补充锌是效力有限的，我们在不吃药的情况下，就必须想办法找到平时日常饮食中或者保健品中，有可能成为锌离子载体，帮助把我们吃下去的锌输送到细胞里的物质。这会有效地提升我们对于病毒的免疫力，并且出现了轻症的同学，也可以用这种安全的办法来对抗症状。

所以我们在补充锌的同时 （补锌剂H&B非常好买，而且一瓶吃很久，不用屯，一定按照说明书剂量吃）
我想来想去，从化学结构的角度讲，维生素B族都很可能是潜在的锌离子载体。

而我这里想推荐的一个组合就是维生素C加锌补充剂，维生素C结构上是有可能跟锌配合并且作为离子载体，而大剂量VC 跟锌则有临床试验证明其对流感跟呼吸道疾病的有效性

​

作为日常防疫，复合维生素片吃下去就很好，坚持天天吃。如果没有复合维生素片，H&B1000mg VC 片，一天吃一半或者一粒，在补充不超过10 mg的锌片。

如果感觉自己有炎症，喉咙痛，或者发烧，VC可以加大剂量，我个人用过4g每天。锌的摄入量翻倍即可。

对于科研工作者而言：

我们可以从已经上市的老药中以锌离子载体的标准去筛选出来潜在的抗新冠药物。老药的安全性已经的到验证，那么使用相关的实体生物化学手段很快可以找到一些候选药物。在这里我推荐一篇具体讲离子载体的文献

​

其中，能形成金属络合物不代表它就能定义为离子载体，离子载体范围不局限于金属，并且必须有反复运载能力的才能被称作ionophores, 络合物中的Chelation（螯合物）可以抢夺离子导致细胞内金属离子降低，而不能反复运载离子的定义为metal shuttle.

​

作者给出了一些离子载体的案例，其中我特别想说的就是 Dithiocarbamates. 因为，有一个案例是使用其离子载体治疗癌症的。具体的故事是，很久以前一个癌症晚期的患者因为没救了天天酗酒，于是医生开了二硫仑戒酒药，结果有一天患者出车祸死了，尸检发现癌症消失了。于是到现在也大量展开了对于二硫仑药理的研究。而重磅的莫过于17年NATURE正刊发表了一项研究结果，显示二硫仑在体内代谢成Dithiocarbamte以后，通过络合铜离子进入癌细胞，定向发挥杀伤作用。即使不服用二硫仑，把它直接做成铜配合物喂给小鼠也有强力抗癌效果，只喂食铜补充剂无效。这里很明显有离子载体作用。这说明类似的机理跟思路用在抗癌上是可行的，抗病毒没有理由不行。

​ 该思路对于新冠的辅助治疗以及预防也有可预见的潜力。

这样大规模的搞很容易筛选出抗阿奇霉素的超级菌啊…后面似乎没有备用的抗生素了吧…

知乎还在讨论“如何看待”，美国人已经开始干了。

“在周日的新闻发布会上，库莫说，纽约州为该试验获得了75万剂氯喹，7万剂羟氯喹和1万剂Zithromax。

FDA 批准了氯喹（一种抗疟疾药物）和羟氯喹（用于狼疮和关节炎）作为可能的冠状病毒治疗方法用于临床试验，而Zithromax是一种品牌抗生素。”

这么大规模的量早已超出试验的范畴，是事实上的大规模使用。用网络游戏的话，叫“不删档内测”，和“公测”没什么区别。

我一直认为张文宏是最了解世界疫情的人，我们不用担心美国。

钟南山：到现在为止，针对这一病毒依然没有特异性的治疗药物。新冠肺炎一旦发展到危重症，治疗会非常困难。

目前看来，10%重症转化率还没有方法避免。各类药物作用只是缩短非重症的转阴时间。

建议非临床或药物研发方面的知友不要发表结论性意见，尤其不要给出用药建议。