如何评价《Science》 公布的 2021 年度十大科学突破？ 第1页

NIF 打出 1.3MJ 确实是巨大突破，比之前的能量释放直接高了一个量级。不过激光聚变作为能源而不是物理研究的话进度是远不如磁约束的。主要是因为从能量输入激光器直到弹丸吸收激光这整个过程中堪称悲剧的能量转化率，NIF 一次放电的能量输入应该差不多 200MJ，折算一下 Q 值连 0.01 都没有。

当然在物理上激光等离子体领域还有很多东西不清楚，这里的条件实在过于极端（高温、强场、高密度），而且和磁约束不一样的是它不存在稳态，所以实验测量要麻烦很多。随着对激光等离子体相互作用的理解不断深入，这一数字肯定还有非常大的提升潜力。

磁约束的话，今年的主要新闻可能就是 MIT 展示了他们的高温超导，据说真的可以做出来 20T 的磁场强度；以及 JET 时隔二十几年终于重启了氘氚放电。不过强场在大装置上的效果要等到 SPARC 真的建起来之后才能得到验证，JET 今年氘氚放电的结果也还没发出来。虽然肯定都是一些值得乐观的结果，但在点火一级的装置真的给出足够好的结果之前，还是保持谨慎乐观更稳妥一些。

也许二十一世纪不一定是生命科学的世纪，但是2021年一定是生命科学的年度。

在刚刚Science杂志公布的2021年度十大科学突破里，生命科学相关领域整整占据了七个，里边包含着像蛋白质模型预测、泥土DNA，新冠特效药物等内容，但让我最看重的，还是CRISPR疗法对人类的疗效被临床证实这一标志性的事件。

CRISPR在2020年拿到了诺贝尔化学奖，其原因是开创了一种全新的基因编辑方式。但我认为CRISPR对于人类最大的意义更在医疗上，未来很有可能CRISPR会拿到诺贝尔医学奖。

为什么这么说呢？我们人类的医疗走到现在这个层面，有几个难题是一定要被攻克的，其中的一个难题就是先天遗传类疾病。

每一个人从出生，甚至是从受精卵的那一刻开始，他的基因组构成就已经确定了，有一些疾病就注定无法避免，而对于这种先天性的疾病，当下的医疗手段非常匮乏，主要是后天的药物和医疗干预，来尽量减少这种先天性的基因缺陷造成的损伤，但往往效果都不太理想。

而CRISPR真正给我们提供了一条全新的通路，当年CRISPR在张锋的改造下可以用于哺乳动物的基因编辑的时候，就打开了一个治疗先天性基因缺陷带来的疾病的大门。

而这条路并没有让我们等太久，在2021年6月，新英格兰医学杂志就报道了（NTLA）和再生元公司的科学家治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTR）的CRISPR基因编辑疗法NTLA-2001在Ⅰ期临床试验中取得积极结果：单剂NTLA-2001导致血清中的转甲状腺素蛋白（TTR）水平平均下降87%，最大可达96%。而传统疗法最好的效果也只有80%，而且需要患者长期接受治疗才能保持这个数值。

这是首批支持体内CRISPR疗法安全性和效果的临床数据，也正式开启了CRISPR治疗的医学新时代。他意味着我们可以通过一次静脉注射CRISPR系统，在患者体内精准的编辑特定细胞，来进行遗传类疾病的治疗，让这些先天就携带的遗传疾病不再是无法治疗的绝症。

虽然这项研究目前治疗的患者还不够多，甚至也有担心在未来的治疗中产生脱靶或者其他潜在的风险，以及能否长期的保持疗效还有待观察，但从无到有，这是0到1的突破，这为全世界无数的遗传病患者带来了新的希望，甚至对整个人类的未来都带来了不可忽视的影响。

还是继续说下默克的这个药吧

2期结果：

在感染早期使用可以更快地清除人体内病毒，缩短有传染性的时间。

3期的中期分析：

与安慰剂相比，轻度或中度 COVID-19 患者的住院或死亡风险降低了约 50%。

我都分析了，现在公布了最新的数据结果：

莫纳皮拉韦将住院或死亡风险从安慰剂组的9.7%(68/699)降低到莫纳皮拉韦组的6.8%(48/709)，绝对风险降低3.0%，相对风险降低30%(相对风险0.70)。

还是那段话：

Molnupiravir是一款RNA聚合酶抑制剂，针对RNA病毒的广谱抗病毒药物，冠状病毒方面，它的前辈还有利巴韦林、瑞德西韦。这类药物把自己和RNA聚合酶结合，病毒RNA就结合不上去了，最后合成的就是假病毒，没有感染性。

一般情况下，广谱的抗病毒药物效果可能达不到某些朋友想象的那样，「吃下去就能很快见效，然后得到明显改善」，只能说在早期服用可以改善整体预后。

而且过于广谱的RNA聚合酶抑制剂还可能干扰人体细胞的运行。

讲下2021年十大科学突破中的: CRISPR基因编辑上临床。

包括两个基因编辑成体疗法，一个是治疗眼科疾病的Edit-101，2021年出部分临床1期结果，数据比较嘤嘤嘤；另一个是治疗肝脏疾病的NTLA-2001，2021年也出了部分临床1期结果，数据很不错。

具体来讲一下（内容复杂，可以只看粗体结论）：

1. Edit-101，第一个基因编辑成体治疗，来自于Editas公司，基因编辑靶点Cep290，治疗眼科疾病先天性黑矇症10：

先天性黑矇症10（LCA10）疾病原理：

这个疾病是因为眼睛感光细胞的Cep290基因突变，导致CEP290蛋白缺失。

你可以把CEP290看作是个快递公司，连接了感光细胞的毛毛，和感光细胞的胞体。缺少了快递公司，感光细胞缺乏生活的动力，就此躺平，人也就看不见东西了。

Edit-101基因编辑疗法原理：

Edit101这个基因编辑疗法具体针对的是IVS26这种突变类型的Cep290。

IVS26是Cep290内含子里一个突变，突变后影响可变剪接，影响了CEP290全长蛋白表达。那怎么办呢？把IVS26周边区域整个切掉就完事了。

具体来说，就是通过AAV（一种病毒）把基因编辑工具Cas9和两个sgRNA递送到眼睛里，这些工具切掉眼睛感光细胞里基因Cep290的突变区域，从而恢复Cep290表达。

Edit-101的动物实验IND结果还不错，没看到明显毒性：

2020年，Editas公司在Nat Medicine上刊登了Edit-101动物实验IND的结果。数据显示，Cep290基因在眼睛里的编辑效率不错，CEP290蛋白在感光细胞表达了，整体疗法也没什么能检测到的毒性。

但LCA10这个眼科疾病有个大坑，没有能模拟人类疾病表型的小鼠模型。没法知道恢复CEP290表达后，究竟让多少感光细胞看到光，无法准确衡量药效。具体效果只能看病人用了以后怎么样。

随后，Edit-101上了人。

Edit-101的临床1期结果比较差，药效不强：

2021年Editas公布了Edit-101的部分临床1期结果，低剂量组两个病人，无效；中剂量组三个病人中有两个病人能看到一定效果，效果也是乱七八糟。有一个病人一个多月还有效，三个月就没效了，目前把这个病人算作那两个有一定效果的病人（蜜汁微笑）。

至于最终Edit-101临床1期表现如何，还要等高剂量组结果，药效结果估计很悬。

只能说，Edit-101是第一个CRISPR/Cas的成体基因编辑疗法，是一次不错的尝试。

2.第二个CRISPR/Cas的基因编辑临床NTLA-2001，来源于Intellia公司，基因编辑靶点Ttr，治疗肝脏疾病转甲状腺素淀粉样变性（ATTR）。

转甲状腺素淀粉样变性（ATTR）疾病原理：

TTR是转甲状腺素蛋白，病人的TTR蛋白折叠错误或表达过量，淀粉样变性沉积在全身，导致发病。主要症状是心衰，突变的TTR蛋白沉积在心脏，一般发现时是50-60岁，心衰5年左右，人就不行了。另外，突变的TTR沉积在神经系统，也容易产生多发性神经病变。

NTLA-2001基因编辑疗法原理：

NTLA-2001原理很简单，TTR不好，那就把这个基因敲掉。之前另一个公司Alnylam做过siRNA敲低。只不过Intellia通过基因编辑敲除Ttr，敲得更干净。

NTLA-2001的动物实验结果还不错，又安全又有效。

先讲安全性。

NTLA-2001有个重要特点：用纳米脂质体包裹Cas9 mRNA和sgRNA，进入细胞瞬时表达出Cas9进行切割。

瞬时表达，减少Cas9蛋白在细胞存在时间，有两个好处：

1.基因毒性更小：瞬时表达的Cas9蛋白不会持续切割，降低了Cas9脱靶风险。

2.免疫原性更低：Cas9蛋白存在的时间短，引发免疫反应概率低。

再讲有效性。

NTLA-2001把TTR蛋白敲低到10%以下。

TTR敲低，是不是一定能治疗ATTR这个疾病？

很早之前Alnylam公司已经证明通过敲低TTR，可治疗TTR变性引起的周围多发性神经疾病。连对应siRNA药物Alnylam的Onpattro (Patisiran)都已经在2018年上市了。

Intellia的CRISPR/Cas比siRNA强，药效上没什么问题。

NTLA-2001一期临床，目前公布的药效指标还不错：

目前NTLA-2001一起临床低剂量的两组病人结果已经出来了，看样子TTR蛋白降得非常低，基本0.3mg/kg这个剂量就没太大问题。

TTR蛋白敲低就有药效，这是之前临床证实过的。NTLA-2001这个临床实验，药效上很稳。

总结：

2021年一项重大科研进展是CRISPR上临床，主要指Edit-101和NTLA-2001这两个基因编辑管线出临床结果。

很遗憾，很多人可能意识不到现代生物医药行业正在发生哪些重大变化。

很多人对药物的观念还停留在小分子药物上。有些人可能已经在生活中见到过抗体药。而医药公司已经在开发核酸药物，甚至有核酸药物已经上市了。

在大家不熟悉的地方，有很多悄摸摸的进步。

科技的力量。