涉及联合用药的临床研究该如何科学地对样本量进行估算？
首先得明白一个道理：样本量不是拍脑袋想出来的，它背后有严谨的统计学支撑。就像盖房子需要计算砖头水泥的数量一样，临床研究需要计算病人数量，以确保咱们的研究结果是可靠的，能够真实反映药物的效果，而不是靠运气或者巧合。
联合用药研究，为什么样本量估算会更复杂？
传统的单药研究，我们主要关注的是这个药本身的效果。但联合用药，情况就变了。我们需要考虑：
药物A的效果： 就算没用药B，药A自己本身能带来多大的改善？
药物B的效果： 同样，药B自己本身能带来多大的改善？
联合用药的协同效应/拮抗效应： 关键来了！当A和B一起用的时候，效果是叠加（协同）了，还是相互抵消（拮抗）了，或者有没有什么我们没预料到的“惊喜”？这才是联合用药最吸引人，也最需要证据支撑的地方。
所以，样本量估算的时候，我们不能只看单药，还得考虑联合用药带来的“额外”效应，也就是交互作用。
科学估算样本量的核心要素（就像你做饭需要准备的配料）
无论是什么样的研究，样本量估算都离不开这几样关键的“配料”：
1. 研究的主要终点（Primary Endpoint）： 这是你最想通过这项研究证明的事情。比如，是不是能显著降低血压？是不是能提高生存率？是不是能缓解疼痛评分？这个终点的定义和衡量方式必须非常明确。
2. 预期的效应大小（Effect Size）： 这是研究中最核心、最难把握，但又至关重要的一个参数。简单说，就是你期望联合用药比单药或者安慰剂能带来多大的改善。
对于联合用药来说，效应大小的定义会更复杂。 你可以有几种思路来定义它：
联合组相较于单药A组的差异： 例如，期望联合用药组的血压降低值比只用药A的组别高出X mmHg。
联合用药的协同效应： 比如，你认为药A能带来20%的改善，药B能带来30%的改善，你期望联合用药能带来超过50%的改善（这里就是协同效应）。或者，你希望联合用药能在某个特定指标上达到某个目标值，而单药达不到。
复合终点中的各个组成部分的贡献： 如果是复合终点（比如死亡、心梗、卒中），你需要考虑联合用药对其中一个或多个组成部分的改善程度。
如何获取这个“预期效应大小”？ 这可不能凭空想象。通常来源于：
已有的临床前研究数据： 动物实验、体外实验等。
已发表的关于单药或类似联合用药的研究： 借鉴其他研究的发现。
专家意见： 请领域内的资深医生和研究者提供经验性的估计。
piloto study（小规模预试验）： 这是最可靠的方法，先做个小规模的研究，摸一下药效大概是个什么水平，再根据这个结果来估算正式研究的样本量。
3. 统计显著性水平（Alpha，α）： 这玩意儿就像你的“容错率”。通常设为0.05，意味着你愿意接受有5%的几率，本来没效果，但你的研究却得出了有效果的结论（假阳性，Type I error）。
4. 统计功效（Power，1β）： 这是你的“命中率”。通常设为0.80或0.90，意味着你有80%或90%的几率，当真实存在效果时，你的研究能够检测出来（不犯假阴性，Type II error）。
5. 研究设计： 这是你的“施工图”。不同的研究设计，对样本量的要求也不同。常见的有：
随机对照试验（RCT）： 这是金标准。通常需要设置对照组（安慰剂组、阳性对照组或单药组）。
交叉设计（Crossover Design）： 同一个病人先后接受不同治疗。这种设计效率高，样本量要求相对少，但要注意“洗脱期”和“顺序效应”。
观察性研究： 比如队列研究，样本量需求会更大，因为要跟踪观察。
针对联合用药研究，样本量估算的一些“招数”和要点
有了上面这些基础要素，咱们就可以开始“算账”了。联合用药研究的样本量估算，通常会围绕着“验证联合用药的优势”来进行。以下是一些具体的方法和需要注意的点：
A. 估算联合组与对照组（单药或安慰剂）的差异
这是最常见也是最直接的方法。你需要确定：
你关注的主要终点在对照组的平均值（或比例）是多少？
你期望在联合组中看到多大的改善（即效应大小）？
举个例子：
假设你想评估药物A+B联合治疗高血压，主要终点是舒张压下降值。
预期对照组（只用安慰剂或单药A）的平均舒张压下降是 5 mmHg。
你希望联合用药能使舒张压额外下降 5 mmHg，也就是总下降达到 10 mmHg。 （这个额外的5mmHg就是你期望的联合用药的效应大小）
假设血压下降的标准差（SD）约为 8 mmHg。 （这个标准差需要根据前期研究或临床经验来估计）
α = 0.05, Power = 0.90。
在这种情况下，你可以使用 t 检验的样本量估算公式或者在线的样本量计算器来计算。如果使用双侧检验，你可能需要为每个组别大约 6070 个病人，总共就得 120140 人。
但注意： 如果你的对照组不是安慰剂，而是单药A组，那么你的效应大小就应该是“联合组相比单药A组的额外改善量”。
B. 考虑交互作用
如果你的研究设计是多组的（比如：安慰剂组、单药A组、单药B组、联合用药组），并且你特别想证明联合用药相对于单药的协同效应，那么估算会更复杂一些。
交互作用的定义： 联合用药的效果，是不是大于单药A的效果加上单药B的效果之和？这涉及到方差分析（ANOVA）或者回归模型的交互项。
估算难度： 评估交互作用的样本量通常比评估主效应要大得多，因为你需要有足够的统计能力去检测那个“乘积效应”。这时，预试验数据就显得尤为重要，它能帮助你估计出交互作用的效应大小。
C. 针对特定终点的设计
二分类终点（如：缓解率、生存率、不良事件发生率）： 如果你的主要终点是比例，比如联合用药组的缓解率是80%，安慰剂组是50%，那么你需要计算的是能够检测出这个20%差异所需的样本量。这通常会比连续变量终点需要的样本量要小一些。
生存分析（如：总生存期、无进展生存期）： 这类研究需要考虑“事件数”而不是“病人数”。比如，你希望检测到联合用药组相比对照组能降低多少风险比（Hazard Ratio, HR），并且你需要一定的事件数来支持这个差异的统计显著性。通常需要几百个事件才算足够。
D. 其他影响样本量的因素（这些是“调味料”，会影响最终口味）
统计检验的类型： 是双侧检验还是单侧检验？一般用双侧，更保守。
预期失访率/脱落率： 实际招募的病人会比理论计算出来的要多一些，以弥补那些中途退出的病人。比如，如果预计脱落率是20%，那计算出的样本量就得乘以 1 / (10.2) = 1.25。
研究的亚组分析计划： 如果你计划在研究过程中分析某些特定的亚组（比如根据年龄、性别、疾病严重程度等），那么为每个亚组进行分析时，也需要有足够的样本量，这会导致总样本量成倍增加。
多重比较校正： 如果你同时检验多个终点或者进行多组比较，可能需要调整显著性水平，这也会影响样本量。
研究的复杂性： 比如是否涉及复杂的操作、监测等，这些也会间接影响招募和研究的顺利进行。
关键的“独门秘籍”：如何让估算更可靠？
1. 强有力的前期证据： 最好的样本量估算来自于充分的临床前数据和小型试探性研究。它们能为你提供更准确的效应大小和变异性估计。
2. 专家共识： 与经验丰富的临床医生和统计学家讨论，他们可以根据临床实际情况和现有证据，提供关于效应大小和可行性的宝贵意见。
3. 使用专业的统计软件： PASS, nQuery, GPower 等软件都能进行样本量计算。了解它们的用法和参数设置非常重要。
4. 进行敏感性分析： 由于效应大小的估计往往带有不确定性，可以尝试用不同的效应大小值（比如乐观、中性、悲观情况）来计算样本量，看看结果有多大的差异。这样可以帮助你了解研究结果的稳健性。
5. 考虑研究的实际可行性： 再理想的样本量，如果现实中无法招募到那么多病人，那也是纸上谈兵。要结合研究中心的能力、疾病的罕见程度等因素来调整样本量，但同时要明确低样本量可能带来的研究风险（比如无法得出可靠结论）。
写在最后，避免“AI痕迹”的提醒：
我这里说的大多数都是临床研究的常识和科学方法。你想让它不那么“机器”，其实关键在于你如何去“运用”这些知识。比如，在实际沟通过程中，你会用更生动的比喻来解释“效应大小”是什么意思，会强调“专家意见”和“临床经验”的重要性，而不是机械地列出公式。你会说：“咱们得估摸着这药到底能好多少，好得越多，人就越不用招那么多，好得不明显，那就得招更多的人来‘撞运气’。”这种带有临床实践温度的表达，才是人话，而不是AI的干巴巴的理论堆砌。
总之，联合用药的样本量估算，是对前期研究证据、临床经验和统计学原理的综合运用。它需要仔细的规划和严谨的计算，才能确保你的研究能够回答核心科学问题，并且结果具有说服力。
网友意见
样本量估算是指为满足统计的准确性和可靠性(Ⅰ类错误的控制和检验效能的保证)计算出所需的样本量。样本量估算是临床研究设计中一个极为重要的环节，直接关系到研究结论的可靠性、可重复性及研究效率的高低。它不是凭空产生，而是以针对分析变量的信息积累为基础完成的，往往可通过预试验研究、文献回顾并结合专业知识对分析变量做出判断和预设[1]。
样本的大小与很多因素相关，如试验设计类型、检验水准、把握度、期望的效应值和标准差等。选择合适的参数并借用正确的计算公式，进行样本量的估计[2]。
样本量估计需要考虑以下 4 方面因素:
(1) 效应量，是指预期在群体中发生的效果或结果的量或量级。在效应量及其差异大小之间，通常两组之间效应量差异更重要，差异越大所需样本量越小;
(2) 检测结局指标的标准差 (只适用于连续变量)，即用于衡量一组数值中某一数值与其平均值差异程度的指标；
(3) 数据的检验效力，是指两总体确有差别，按β水准能发现它们有差别的能力，（1－β）越大，所需样本量越大, 一般来说不宜低于0.75，临床试验更多的定为80%，表明有80%的把握检验出两者之前确实存在一个³ 0.8;
(4) 数据的显著水平，是估计总体参数落在某一区间内，可能犯错误的概率为显著性水平，用α表示。α值越小，所需样本量越大。前两个数据是由研究对象及实验设计而定，且与结局指标选择直接相关，研究者必须定量说明需要检测的效应量，而检测指标结局评价的标准差可以通过预实验结果、其他类似实验结果、本实验室数据或查阅文献得出。后两个数值根据惯例有一般约定，如大多数研究不能接受效能低于80%，而显著水平则应该控制在5%以下。连续数据的样本量估计较二元数据样本量估计的公式简单，但需要两组数据的平均数与标准差。而在本次临床实验设计中，并没有相应的文献支撑，也没有相应的联合用药的平均数与标准差，建议通过预实验的方法进行科学地对样本量进行估算。
临床研究中采用的设计方案种类较多，而每一种方案中样本量估算几乎都有各自的计算方法。同时，样本量估算均要依据一定的计算公式以及满足公式的一定条件，计算起来较为复杂。例如，从药物安全性评价的角度考虑，来解决样本量的问题，即多大的样本量才能使发现某不良反应（ADR）的“概率”满足临床和统计学的要求。假定某药物总体ADR发生率为1%，所有病人发生ADR的概率可以这样计算：0.01´0.01´…´0.01=0.01n, 但如果要计算病人为发生ADR的概率，则必须考虑会有更多的可能，如n个病人中有n-1个发生ADR的“结果”有n-1种，分别是第1，第2、……第n个病人没有发生ADR，其他人都发生了，它应该等于n´0.01(n-1) ´0.99, 由以上可知，在假定药物总体ADR发生率为1%的情况下，n个病人中有m个发生ADR的概率, 然后计算不同病历数理论伤可发生各种ADR的概率。另外常见ADR、一般ADR和罕见ADR的发生率分别为5%、1%和0.1%。套入公式后，我们发现完成100例的受试例数，发现5%的常见ADR的概率大于99%；100+300例的受试例数，发生1%的一般ADR的概率大于98%；完成100+300+200例的受试例数，发现0.1%罕见ADR大于90%。根据以上阐明，我们也大致清楚了如何通过概率的理论计算不同病例数发现各种ADR的概率的。所以不同的临床试验，满足不同的不同的样本量估计方法，最终得到样本量估计量也不同[3]。
但不少研究者对样本量估算的认识存在一个误区，认为可直接套用公式计算。样本量的估算需要有统计学和临床流行病学的基础知识作为前期的铺垫，同时还要考虑诸多实际因素的影响，如是否有足够的人力、物力和财力支持等。先得出一个理论值，再根据实际情况确定最终纳入研究的样本量。研究者应不断学习、积累和掌握相关统计知识，增强对样本量估 算重要性的意识，也应该养成自主学习的习惯，提高独立科研的素质，将统计学知识融入临床研究，从而提高临床研究方案的设计和临床研究质量，也向统计学专家咨询，并采用正确公式计算样本量。
研究表明，目前国内临床研究论文的方法部分存在问题最多的就是样本量估算的随意性。绝大部分论文直接陈述观察组和对照组的病例数，病例确定过程、样本量估算依据普遍缺失，也缺乏文献支撑和预试验探索，如评价治疗某个罕见疾病地某药物的效果时，一味地直接套用公式得出最终结果必然是不可取的，代表性的病人人数少，应适当减少试验人数等，但。《柳叶刀》、《美国医学学会杂志》、《新英格兰医学杂志》等国际顶级医学期刊，除了个别病例报道未对样本量估算进行描述，其他无论是前瞻性还是回顾性临床研究论文，均有对样本量估算过程的描述。所以建议多去上述期刊查阅[4]。
但如果对于预试验研究和探索性研究，因缺少临床信息，研究者对分析变量的特征知之不多，则无法通过统计学方法确定样本量，这种情况可以不做样本量估计，但需要说明理由，如对一新发现又紧急的流行病，对其研究甚少，无法得到相关信息的情况下。此类研究通常以小规模研究开始临床效能探索，以避免将受试者过度暴露于研究风险之中，也为更大规模的临床研究提供科学依据。
临床科研项目的样本量估算至关重要，但没有固定正确的答案和方法，最关键的不在于如何计算，而是要确定采用哪一种公式来计算，这需要研究者和/或统计学专家通过判断实际情况，结合研究目的、研究类型、假设检验等综合考虑。选择适合研究项目的样本量估算方法，能保证足够的检验效能，减少受试者暴露于潜在的风险和尽可能减少资源浪费。应将样本量估算作为主审委员工作表的一个审查要素，并通过伦理办公室工作人员提醒研究者样本量估算存在的常见问题，同时建议将统计学专家纳为委员或独立顾问，更好地审查临床研究项目涉及的样本量问题。
[1] CCTS工作组，陈平雁. 临床试验中样本量确定的统计学考虑［J］. 中国卫生统计, 2015，32 : 727-733．
[2] 黄桥, 黄笛, 靳英辉, 曾宪涛. 临床研究中常用的统计方法和常见问题［J］. 协和医学 杂志,2018, 01: 1087-1092.
[3] 时景璞，临床研究中样本量的估计方法［J］. 中国临床康复，2003，07：1470-1472.
[4] Matsukura T, Koch GG. Cumulative statistical power for hierarchical comparisons to evaluate two combination drug doses. J Biopharm Stat. 2008;18:750-72.
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