如何看待meta-analysis的意义？

在这里我想分享一下科研人员完成Meta分析，得到结果后，怎么解释这个结果。

Meta分析的结果为多个原始研究的“观察”结果的合并，所以整个meta分析过程涉及“研究同一问题的多个原始研究的收集”，“这些原始研究的数据”以及“这些数据的合并”。相对应的，我分成发表偏倚，真实性以及异质性，以看待meta分析结果。

1. 发表偏倚

首先，我们得确定收集的多个原始研究就是所有可获得的相关研究。不然，研究人员可能会漏掉一些影响最终评价的研究，使得meta分析存在偏倚。这就需要我们重新审视检索策略，是否漏掉已发表的研究；是否考虑了虽无论文发表，但已完成，有数据发布的研究（如http://Clinicaltrial.gov的研究）；是否考虑有相关数据的会议论文等。

其次，我们得确定是否某个方向的结果被掩盖（如阴性结果的研究未被发表，使得meta分析结果倾向于阳性）。漏斗图可在一定程度上检测这种偏倚是否存在。假如漏斗图发现有发表偏倚，我们还需看这是由小样本研究引起还是由纳入研究质量差所引起，还是无法判断。

如果是小样本研究比较多的话，对于使用固定效应模型的meta分析，其实是没有影响的。因为小样本研究在固定效应模型的meta分析中，占比重小，对结果影响小。而使用随机效应模型的meta分析，对于每个研究的权重上，添加了异质性，使得其小样本研究相对于固定效应模型的小样本研究，比重增加，可能会对结果有影响。所以有必要做敏感性分析，看随机效应模型跟固定效应模型的结果是否有显著不同，是的话，随机效应模型的结果就很可能有偏差了。

假如是纳入质量比较低的研究偏向了一边，那么用最终的结果很可能是有偏倚的。此时可以做敏感性分析，把低研究质量的研究剔除后，做新的meta分析，与之前的meta分析对比，看低文献质量的研究是否对结果影响很大。是的话，最终结果就不能用包含了低质量研究的meta分析结果了。

如果排除了小样本研究及文献研究质量低带来的影响，那么我们在讨论的时候得提到发表偏倚存在，结果应用要谨慎了。

2. 真实性

首先，我们得确定我们得到的原始研究的数据反映了真实的疗效情况，即需文献质量评价。临床研究如没有满足某些流程（如RCT随机化不佳），会使得我们得到的估计值偏离了临床真实的效果。RCT的评价推荐使用Cochrane Risk of bias工具，而不是Jadad。有研究对165篇RCT进行评价，发现用Jadad时有40篇RCT为高质量研究，用Cochrane工具仅2篇RCT为高质量研究。Jadad不足之处，请见引文（Jo JK et al. Randomized Controlled Trials in Endourology: A Quality Assessment. Journal of Endourology. 2013; 27: 1055-1060）或Cochrane Handbook。这里我们评价的是，是否存在偏倚风险，而不是具体有没有进行该项操作。例如操作者与参与者没有进行盲法，他们都知道Participant用什么药，但是假如我们考察的是死亡率这个指标，因为一般他们都不知道哪个药会影响死亡率，所以在盲法上，这个研究对于死亡率这个结局指标而言是低偏倚风险的。

其次，我们发现文献质量不佳时，我们得估计偏倚的大小及方向，估计其对结果的影响。有一些Meta-Meta-Analysis考察不同的偏倚风险对结果影响何如，例如有研究发现，没有使用盲法的比使用了盲法的研究得出的OR值平均要高9%，我们可以估计结果被影响的程度何如。但大多数情况下，我们也只能估计一下影响的方向。

最后，我们得确定结果的样本量是否足够得到一个精确的结果，使得我们有信心下结论。

完成了Meta分析后，我们得到研究结局的估计值及可信区间。我们可通过可信区间及样本量大小判断研究结果是否精确，即估计值及可信区间是否足以对研究问题下定结论。

1. 可信区间是否跨过决策值

Meta分析里二分类变量的结局的无效值为1（连续型变量的无效值为0）。Meta分析结果的95%置信区间跨过无效值，此时Meta分析结果不够精确，无以对研究问题下定性结论。

因为在系统评价Meta分析里，我们只需要得到定性的结果判断有无，所以用的是无效值。然而我们面对的是临床问题，所以我们的判断更应是有无临床意义。而临床选择何种干预措施，除考虑临床结局外，还得考虑副作用，经济成本，可及性及患者意愿等。以氯吡格雷与阿司匹林为例，假设Meta分析结果发现氯吡格雷比阿司匹林显著减低卒中风险，OR值及其95%置信区间为0.91（0.83,0.99）。按照前面精确性的概念，因为其没有跨过无效值，该结果应该是精确的。然而，因为氯吡格雷比阿司匹林价格昂贵太多，以目前的价格，其相对于阿司匹林降低卒中风险至少0.1（举例）临床人员才愿意推荐氯吡格雷。此时Meta分析的结果包含了决策阈值0.90，所以研究结果仍然为不精确。

2. 样本量大小是否合适

小样本量研究可存在抽样误差和不稳定性。小样本量的Meta分析只能分析所针对人群里的部分人群，而这部分人群可能与总人群在基线上，或者结局上会有偏差，即预后不平衡。尽管可信区间告诉我们研究效果的评估为精确，但是样本量不足够大到满足预后平衡，该可信区间不可信，即研究结果仍不精确。另外，有些小样本研究，例如某些研究问题早期的初步研究（Pilot Study），是用以考察大样本研究是否有意义以及将要进行大样本研究时的注意事项。这些小样本研究可能不成熟，会导致研究结果不稳定。尽管利用这些小样本研究得出的Meta分析结果显示为精确，但我们也会怀疑其结果的真实性。

我们可以考察系统评价总病例数是否达到具有充分检验效能的常规样本量试验所需要病例数，即考察是否满足最优信息样本量。最优信息样本量是由第一类误差的概率α、第二类误差的概率β、非暴露组发病率以及暴露因素引起的相对危险度估计值四个参数决定的。

计算的网页如下Power/Sample Size Calculator

3. 异质性

在讲之前，我觉得得先介绍一下异质性这个概念。异质性为纳入研究间的所有差别，而这些差别可以体现在Participant, Intervention (Comparison), Outcome & Study design这些方面。也有人把这些异质性分类为临床异质性（P,I,O）和方法学异质性（Study Design & Risk of bias)。这比较直观，只是一个定性的过程。当然，研究间有点小差别是没有关系的，只要不影响我们对结果的判断就没有问题。我们需要一些定量的判断，看Meta分析结果是否被研究之间的差别所影响，我们可以使用统计学的方法估计异质性大小如何，这为统计学异质性。

我们得确定我们要合并的数据，是否足够同质，可合并。首先，看纳入文献的基本特征在PICOS上是否有显著差别。差别不大，则可忽略。差别稍大，但我们为了看平均效果，可用随机效应模型；差别特大，我们不应合并。例如，我们发现某种干预措施A与安慰剂相比，对于年轻，中年，老年人有不同的疗效。此时，假如我们考虑的是A对中年人的疗效，那么年轻人，老年人的研究我们就可能需要排除。假如我们考虑的是A对大多数人平均疗效，如果他们之间的差别没有太大，或者方向没有差别（都比安慰剂好，或都比安慰剂差），我们是可以忽略他们的差别，应用随机效应模型，给出A对总体人群的平均作用。假如我们考虑的是A对大多数人平均疗效，那么如果他们之间的疗效方向有差别（有部分比安慰剂好，另一部分比安慰剂差），或者方向一致但差别很大，我们给出的A对总体人群的平均作用是没有意义的。

其次，看统计学异质性。使用Q或P值，确定是否有显著异质性。使用I方及T值，评价异质性大小。统计学发现了显著异质性，第一步，确保纳入排除标准及数据提取没有问题。第二步，利用亚组分析，meta回归或敏感性分析，尝试解释异质性。第三步，看纳入的研究异质性有多大，我们该忽视它们之间的差别，还是要剔除某些研究。

当然，统计学上没有发现异质性，不代表研究没有异质性。异质性还受精确度影响。所有研究都不精确，95%置信区间都很大，相互覆盖，尽管他们真值有差别，但是统计学是检测不出这些差别的。此时，我们还得根据纳入的文献的基本特征来分析可能存在的异质性。

建议感兴趣的童鞋们细读Cochrane Handbook及Introduction to Meta-Analysis里。关于临床人士怎么看meta分析结果，建议看GRADE证据质量分级。