如何看待默沙东披露新冠口服药数据称，可将轻中度患者住院或死亡风险降低 50%？还有哪些值得关注的信息？
这项数据的意义重大，主要体现在以下几个方面：
为轻中度患者带来希望： 过去，对于轻中度患者，主要的治疗手段是支持性治疗，等待身体自行康复。而现在，Molnupiravir的出现，为这部分人群提供了可以直接干预病情、降低重症风险的选项。这意味着更多人在感染初期就能得到有效的治疗，减少了发展成重症的概率，也减轻了医疗系统的负担。
减轻医疗系统压力： 新冠疫情最严峻的时期，医院不堪重负，ICU床位紧张，医护人员疲惫不堪。如果Molnupiravir能够有效地减少住院患者的数量，尤其是在疫情高峰期，将极大地缓解医疗系统的压力，让更多需要重症监护的患者得到及时救治。
改变疫情管理策略： 拥有有效的口服药物，对于国家的防疫政策也可能产生深远影响。在疫苗接种的基础上，口服药物的普及可以使社会在面对病毒传播时，更加从容和有准备。这或许意味着我们能够更灵活地应对疫情的起伏，而不是过度依赖封锁等更具破坏性的措施。
为疫苗接种提供补充： 尽管疫苗是预防新冠重症和死亡最有效的手段，但并非所有人都能接种疫苗，或者疫苗的效果可能随着时间推移而减弱。Molnupiravir作为一种治疗药物，可以成为疫苗接种策略的重要补充，为那些未接种疫苗者或疫苗效果不佳的人群提供额外的保护。
然而，在欢欣鼓舞的同时，我们还需要关注以下几个方面的信息：
1. 疗效的细致解读：
基线风险： 50%的降低是相对于安慰剂组的基线风险而言的。我们需要了解安慰剂组的住院或死亡率是多少。如果安慰剂组的住院或死亡率本身就很低，那么50%的相对风险降低意义就相对有限。反之，如果安慰剂组的风险较高，那么50%的降低就非常可观。
绝对风险降低： 除了相对风险降低，我们更应关注绝对风险降低。例如，如果安慰剂组有2%的患者需要住院或死亡，而Molnupiravir组是1%，那么绝对风险降低为1%，这与50%的相对风险降低相比，更直观地反映了药物的实际效益。
人群差异： 试验数据是否显示在不同年龄、性别、基础疾病（如糖尿病、心血管疾病、免疫缺陷等）的患者中，药物疗效是否存在差异？对于老年人和有基础疾病的高风险人群，其疗效是否更显著？
变异株的有效性： 临床试验数据是在特定病毒株流行期间收集的。随着病毒的不断变异，例如奥密克戎及其亚型，Molnupiravir对这些新变异株的有效性如何？这需要后续的研究来验证。
2. 安全性与副作用：
长期安全性： Molnupiravir的作用机制是通过诱导病毒RNA复制过程中产生错误，从而阻止病毒复制。理论上，这种机制可能引起一些潜在的脱靶效应。虽然短期安全性数据显示良好，但其长期安全性，尤其是对生殖细胞的影响，需要更深入的研究和长期的随访。
已知和未知副作用： 临床试验中观察到的副作用是什么？这些副作用的发生率如何？是否有严重的、未曾预料到的副作用？对于特定人群（如孕妇、哺乳期妇女、儿童、肝肾功能不全者）是否安全？
药物相互作用： Molnupiravir与其他常用药物是否存在相互作用？这会影响患者的用药选择。
3. 用药时机与剂量：
最佳用药窗口： 药物的疗效通常与用药时机密切相关。Molnupiravir的最佳用药时机是什么？是在出现症状后的多少小时内使用效果最好？是否越早使用效果越好？
剂量优化： 临床试验采用的是特定剂量，是否有必要对剂量进行进一步优化以达到更好的疗效或更低的副作用？
4. 生产与可及性：
产能： 默沙东的生产能力能否满足全球市场的需求？尤其是在大规模疫情爆发时，药物的供应是否充足？
定价与可及性： 药物的价格将直接影响其在全球范围内的可及性。对于发展中国家和低收入群体，是否能够负担得起？是否有相关的授权或许可协议，以促进仿制药的生产和降低成本？
监管审批： 各国药品监管机构对其审批的进展和考量是什么？这些都会影响药物的最终上市和使用。
5. 与Paxlovid（奈玛特韦/利托那韦）的比较：
Paxlovid的疗效与安全性： Paxlovid作为另一款广受关注的新冠口服药，其临床试验数据表明能将住院或死亡风险降低约89%。我们需要将Molnupiravir的数据与其进行横向比较，了解在不同人群和不同临床场景下的优劣势。
药物相互作用： Paxlovid由于含有利托那韦，存在广泛的药物相互作用，使用时需要仔细评估。Molnupiravir在这方面的表现如何？如果相互作用较少，那它在某些情况下可能更具优势。
6. 耐药性问题：
病毒耐药机制： 任何抗病毒药物都存在病毒产生耐药性的风险。Molnupiravir的耐药机制是什么？病毒出现耐药性的可能性有多大？耐药株的传播情况如何？这需要持续的监测和研究。
总而言之，默沙东新冠口服药Molnupiravir公布的50%风险降低数据是一个重要的里程碑，为我们抗击新冠疫情提供了新的希望。但我们不能仅仅停留在这一数据本身，而是需要更全面、更深入地了解其疗效、安全性、用药指南以及在整个疫情应对策略中的定位，才能更好地发挥它的作用，最终战胜疫情。
网友意见
相信读这则消息的很多学界或者投资界同仁可以看得懂更为正式的消息来源，我在此提供一下网页链接，方便大家一键点阅。
- 官方新闻公告： Merck and Ridgeback’s Investigational Oral Antiviral Molnupiravir Reduced the Risk of Hospitalization or Death by Approximately 50 Percent Compared to Placebo for Patients with Mild or Moderate COVID-19 in Positive Interim Analysis of Phase 3 Study
- 药物原理综述： Molnupiravir: coding for catastrophe
- 临床IIa期论文：Molnupiravir, an Oral Antiviral Treatment for COVID-19 （感谢 @啊博后 评论区指正，III期出了之后再补个链接）
关于公司
首先聊一下两家公司。没错是两家公司，除了默沙东之外还有一家Ridgeback Biotherapeutics。我之前和同学聊天的时候，发现默沙东的存在感可能并没有阿斯利康、葛兰素史克、辉瑞、强生等一众其它药厂那么强，所以感觉还是要说明一下的。
关于默沙东
默克最早是一家一战前在德国创立的化工企业，准确的来说就是给药企生产原料药的企业。到1917年时，由于美国和德国开战，默克的美国子公司被美国政府收购，此后开始自立门户，但仍保留原有名称，因此这家企业在北美仍叫做默克。然而在北美以外的地方，由于与原本的母公司的名称起了冲突，因此美国默克只能“屈尊”自称“默沙东”（Merck Sharp & Dohme），以示与德国默克（Merck KGaA）的区别——两家企业都是药企。
我个人对默沙东的印象比较深刻的有亮点。第一，治疗过敏与感冒的开瑞坦就是默沙东的一款知名药物，很多人应该有所耳闻。第二，默沙东在美国出版的《默克手册》是迄今最古老也是最畅销的英语医学教科书，因此在医学界算是有比较高的声誉。此外，我其实一直很好奇，为什么现在的医学科普不能搞这种人尽皆知、免费借阅的手册？我认真建议有关方面可以考虑建设这类的公众数据库，方便公众和医生都能接触到更新的医学知识。该手册也有中文版，可以点击此处参阅。第三，评论区 @陈祎光道 提到了，乙肝病毒疫苗是默沙东低价转让给中国大陆的，具体可以参见中国青年报的报道。
关于Ridgeback
相比起默克悠久以及辉煌的历史，Ridgeback的历史则短暂得多，2018年才成立，以至于传媒往往在标题中无视它。其创始人Wendy Holman是宾夕法尼亚大学沃顿商学院毕业，在开办药企前，一直是做医药方面的投资，但让她徒手造出新药是不可能的。首席医学官Wendy Painter才是那个把药物带给Ridgeback的人。具体看了一下专利，应该是涉及到她丈夫George Painter之前在Chimerix做的研究。
资料显示，George Painter就是位于北卡罗来纳州教堂山附近的Chimerix的CEO，同时也是亚特兰大的艾默理药物研发所主任。因此，本药物的研发代码EIDD-2801的EIDD正是代表艾默理药物研发所（Emory Institute for Drug Development），专利的发明人就包括EIDD所长George Painter；也不难理解为什么本次研发过程中北卡罗来纳大学教堂山分校的地利之便。
媒体报道指出，George Painter一开始研究是为美国国防部研发针对委内瑞拉马脑炎病毒的特效药，以应对潜在的生化武器威胁。当发现其针对RNA病毒的疗效后，则联系了范德堡大学和北卡罗来纳大学教堂山分校的专长冠状病毒研究的科研人员，转而进行新冠病毒的研究。随后又在2020年3月将专利授权给自己妻子任职的Ridgeback。
不过有意思的是，就单论此个案，美国初创公司的创业团队成员背景看起来比国内更加多元化，并没有出现学校和专业扎堆的情形，但这可能是拜美国优质高等教育资源丰富所赐。值得一提的是，参考目前预印本文章的作者隶属单位，相信本项临床研究主导的是北卡罗来纳大学教堂山分校——没错，就是那个被QS都快搞出前100名的美国高校——还是那么厉害，respect；研发单位艾默理大学更是被排出100名外（只是默默吐槽QS）。
关于药物
药物的名称是Molnupiravir，本质是核苷酸类似物，靶向抑制SARS-CoV-2 RNA依赖RNA聚合酶 (RdRp)。首先要明确，新冠病毒，即SARS-CoV-2，是一类RNA病毒，掠夺人体细胞的RNA来复制自己的RNA序列，因此RNA聚合酶在新冠病毒复制和转录过程中起到重要作用。所以Molnupiravir的原理简而言之就是，喂给新冠病毒一堆很像正常RNA的物质，以至于它没办法利用原本的RNA进行自我繁殖。
和瑞德西韦对比
在此之前，大名鼎鼎的Remdesivir同样是核苷酸类似物，其预期的作用机制是阻止RdRp工作，令整个病毒复制的过程中断，从而导致RNA链中断，也就是Forbes说的“复印机中的阻塞物”：把病毒复制比作复印，RNA是油墨，RNA聚合酶是喷墨头，Remdesivir则是卡在了RNA聚合酶上，进而卡住了整个复制流程。然而，如果RNA聚合酶突变了，也就是喷墨头的形状变了，Remdesivir可能就卡不进去了；此外，过量的Remdesivir是有毒副作用的，本质上病毒时借用人体的RNA合成自己的东西，人体也会摄取到这些RNA伪造品，进而可能发生伤害。但无论可能是什么原因，目前来看Remdesivir并不是一个针对新冠的有效药物。
与之对比，Molnupiravir并非用来卡纸的伪造油墨，三磷酸盐形式的Molnupiravir反而是更为顺滑的油墨，以至于RNA合成很难中断，因此病毒原有的序列校对机制难以发现其存在，这些被掺入的核苷酸替代物因此被新的一轮病毒复制作为模板继续利用，而这一伪造的模板打破了原本的碱基配对，导致病毒新一轮复制出错，即产生了突变，并在此后的复制中不断累积。当突变不断累积，以至于整个病毒RNA序列无法维持，病毒便无法维系下去了——因此，其机制和Remdesivir存在很明显的差异，是一个非常有意思的过程。
可能存在的问题
然而，同Remdesivir的问题一样，人体也会摄取到Molnupiravir产生的RNA伪造品，在人体利用Molnupiravir进行RNA链复制的时候，人体自身是否也引入了突变？如果有，这类突变能否被人体自我修复吗？尽管目前报告的药物耐受性良好，我们仍然很难预知所有突变的后果，因此有专家指出：“参与试验的人被要求避免异性性行为或使用避孕措施。虽然这是一些其他药物的常规实践，如癌症化疗，但它暗示：如果有人怀孕，这种药物有可能导致出生缺陷。”因此，该药物的副作用仍待进一步研究，但所幸的是，目前的数据显示副作用并不大。
此外，我来稍微纠正个可能存在的误解，50%的患者缓解不代表患者有50%的缓解。也就是说，并不是使用了这个药物就能病好一半，而是这个药物减少了50%的住院病人；具体而言，接受药物治疗的患者中有7.3%的患者在入组29天内住院或死亡 ，而安慰剂治疗的患者中有14.1%的患者在入组29天内住院或死亡。所以这个50%的比例对真实药效有点夸张，具体到整个人群中的改善比例其实并不大，只是针对需要住院的患者可能非常有帮助。相比起国产灭活疫苗的70%+的保护效力（此处是指避免感染），该药物的保护效力还是差了不少的；因此，我认为疫苗在预防感染以及轻症应当仍不可或缺，但该药物在重症治疗方面可能非常有用。
但需要注意一点，新冠疫苗的重症保护大概一半都在90+%，而该药物重症或死亡率换算1-7.3%=92.7%实质非常接近国产灭活疫苗的重症保护率——当然不是同一个试验，统计方法和口径有差别，可能还需要进一步研究——但我们可以想象，在某些国家，如果完全不施打疫苗，无视轻症病例，用该药物治疗重症病例，可能会产生和疫苗保护相似的降低死亡率和住院率的效果。不过，实际对症治疗的时候，我们其实不知道该药物对哪一半病人有效，还要赌一把是否有效，其实还是挺难决策的，因此需要有药物经济学团队对药物和疫苗的成本收益比进行更进一步的研究，以帮助医生判断什么时候值得使用该药物。因此，个人认为说取代疫苗还为时过早。
相关专利
- WO2016106050A1 N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
- WO2019113462A1 N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
另附WTO所写的Preliminary patent landscape of selected priority COVID-19 candidate therapeutics：IP/C/W/670
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