如何评价Nat Biotech上同时发表四篇新型双碱基基因编辑器文章？
《Nature Biotechnology》杂志近期一口气发表四篇关于新型双碱基基因编辑器（Base Editors）的文章，这无疑是基因编辑领域一个令人振奋的里程碑事件。这几篇论文的出现，不仅仅是技术的迭代升级，更预示着基因编辑在精确度、效率和应用范围上的巨大飞跃，其深远影响值得我们细致探讨。
首先，我们要认识到双碱基编辑的出现本身就是基因编辑技术的一大进步。传统的CRISPRCas9系统，虽然带来了革命性的基因编辑能力，但其原理是引入DNA双链断裂，这可能引发一系列不确定性的修复过程，带来脱靶效应和基因插入/删除（Indels）等问题。而双碱基编辑，顾名思义，能够在一个DNA分子的特定位点上，将一个碱基直接、高效地转化为另一个碱基，而无需引入双链断裂。这种“点石成金”式的精准度，大大降低了引入非预期的基因改变的风险，为基因治疗提供了更安全可靠的工具。
此次《Nature Biotechnology》一口气推出四篇相关文章，可以从以下几个维度进行评价：
一、技术创新性与多样性：
这四篇文章很可能代表了双碱基编辑技术在不同方向上的探索和突破。我们可以推测：
不同类型的碱基转换： 双碱基编辑最初主要集中在CG到TA的转换（Cytosine base editing），以及AT到GC的转换（Adenine base editing）。这四篇文章或许展示了在这些已知转换类型上的优化，例如更高的效率、更低的脱靶率；或者更令人兴奋的是，它们可能首次实现了新的碱基转换类型，比如CG到AT或GC的转换，这将极大地拓展基因编辑的应用场景。
催化剂的改进： 双碱基编辑器通常由一个脱氨酶（如CDA1或AID）和一个定向DNA结合的蛋白（如Cas9切除双链DNA功能域或Cas12a的切除功能域）组成。这四篇文章可能在这些关键组件上进行了优化，例如开发了更高效、更稳定、脱氨酶活性更高或特异性更强的脱氨酶；或者采用了新型的核酸酶模块，能够更精确地将脱氨酶引导到目标位点。
导向策略的升级： 如何将碱基编辑器精准地导向目标DNA序列是至关重要的。这四篇文章可能提出了新的导向RNA（gRNA）设计策略，或者引入了其他辅助因子，以增强编辑器的定位能力和编辑效率，减少脱靶。甚至可能探索了脱氨酶与特定表观遗传修饰酶的融合，实现更复杂的基因调控。
递送系统的革新： 即使技术本身再强大，如何有效地将基因编辑工具递送到目标细胞和组织也是临床应用的关键挑战。这四篇文章中很可能有关于新型递送载体（如病毒载体、脂质纳米粒等）的研究，或者优化了递送的策略，以提高编辑器的细胞内递送效率和生物分布。
二、对基因治疗前景的巨大推动：
双碱基编辑技术的成熟和多样化，对于解决一系列单基因遗传病具有划时代的意义。许多遗传病正是由于DNA序列中的一个碱基突变所致，例如囊性纤维化（CF）、镰状细胞性贫血（SCD）等。能够直接、精确地纠正这些致病点突变，无需破坏基因组的完整性，将使基因治疗的成功率和安全性大大提高。
单基因遗传病的精准治疗： 这四篇文章的成果，可能为针对特定单碱基突变引起的疾病提供了更为精细的治疗方案。这意味着我们可以直接“修复”致病基因，而不是依赖于基因沉默或基因插入等间接方式，从而从根源上解决问题。
拓展治疗的范围： 如果新的碱基转换类型得以实现，那么更多类型的遗传病将可能被纳入基因治疗的范畴。例如，一些由错义突变引起的疾病，可以通过精确的碱基替换得到纠正。
降低脱靶风险，提高安全性： 减少非预期的DNA改变是基因治疗最核心的安全考量。双碱基编辑器显著降低了双链断裂带来的潜在风险，使得基因治疗在人体内的应用更加令人放心。
三、对基础研究的深远影响：
除了临床应用，这些新型双碱基编辑器同样为生命科学的基础研究提供了强大的新工具。
基因功能研究的精确工具： 研究人员可以利用这些编辑器在细胞或动物模型中，对基因的特定位点进行精确的点突变，从而更深入地研究基因的功能和调控机制。这使得对基因的功能解析更加细致入微。
疾病模型构建的升级： 模拟人类疾病的动物模型，特别是那些由单碱基突变引起的疾病，可以通过更精准的基因编辑来构建，从而获得更接近真实病理状态的模型，有助于药物研发和治疗策略的探索。
表观遗传学研究的补充： 虽然双碱基编辑器主要作用于DNA序列本身，但通过与脱氨酶变体的融合，它们还可以被用于研究DNA的化学修饰，如DNA甲基化，从而为表观遗传学研究提供新的视角和工具。
四、行业竞争与技术迭代的加速：
《Nature Biotechnology》作为生命科学领域的顶级期刊，同时发表四篇重磅文章，这本身就说明了当前基因编辑技术领域的竞争之激烈以及技术更新换代的迅猛。这可能反映了不同的研究团队在双碱基编辑领域取得了各自的创新成果，并且这些成果已经达到了发表的高水平。这种竞争态势必然会进一步推动整个基因编辑领域的快速发展，鼓励更多的创新和突破。
五、需要关注的挑战与未来展望：
尽管成果令人振奋，我们仍需要保持审慎和前瞻性的视角。
脱靶效应的进一步评估： 即使是双碱基编辑器，脱靶效应仍然是需要严格评估的。这四篇文章很可能对脱靶进行了深入研究，但大规模临床应用前，仍需更全面的、长期的评估。
递送效率和靶向性： 如何在体内实现高效、精准的递送，仍然是基因编辑技术走向临床应用的关键瓶颈。未来的研究需要在递送技术上取得突破。
免疫原性问题： 基因编辑工具（如Cas蛋白）的免疫原性可能影响其重复使用或引起不良反应，这方面也需要进一步的关注和研究。
伦理和社会议题： 随着基因编辑技术的日益强大，相关的伦理和社会议题也需要被持续地关注和讨论，特别是涉及生殖细胞系的编辑。
总而言之，《Nature Biotechnology》同时刊登四篇关于新型双碱基基因编辑器的文章，是一次重大的科技事件，标志着基因编辑技术在精确度、效率和应用广度上迈上了新的台阶。这些研究成果不仅为治疗遗传性疾病带来了新的希望，也为生命科学的基础研究提供了强大的新工具，必将加速整个基因编辑领域的创新和发展。我们有理由相信，在不久的将来，这些新型基因编辑器将会在实验室研究和临床治疗中发挥越来越重要的作用。
首先，我们要认识到双碱基编辑的出现本身就是基因编辑技术的一大进步。传统的CRISPRCas9系统，虽然带来了革命性的基因编辑能力，但其原理是引入DNA双链断裂，这可能引发一系列不确定性的修复过程，带来脱靶效应和基因插入/删除（Indels）等问题。而双碱基编辑，顾名思义，能够在一个DNA分子的特定位点上，将一个碱基直接、高效地转化为另一个碱基，而无需引入双链断裂。这种“点石成金”式的精准度，大大降低了引入非预期的基因改变的风险，为基因治疗提供了更安全可靠的工具。
此次《Nature Biotechnology》一口气推出四篇相关文章，可以从以下几个维度进行评价：
一、技术创新性与多样性：
这四篇文章很可能代表了双碱基编辑技术在不同方向上的探索和突破。我们可以推测：
不同类型的碱基转换： 双碱基编辑最初主要集中在CG到TA的转换（Cytosine base editing），以及AT到GC的转换（Adenine base editing）。这四篇文章或许展示了在这些已知转换类型上的优化，例如更高的效率、更低的脱靶率；或者更令人兴奋的是，它们可能首次实现了新的碱基转换类型，比如CG到AT或GC的转换，这将极大地拓展基因编辑的应用场景。
催化剂的改进： 双碱基编辑器通常由一个脱氨酶（如CDA1或AID）和一个定向DNA结合的蛋白（如Cas9切除双链DNA功能域或Cas12a的切除功能域）组成。这四篇文章可能在这些关键组件上进行了优化，例如开发了更高效、更稳定、脱氨酶活性更高或特异性更强的脱氨酶；或者采用了新型的核酸酶模块，能够更精确地将脱氨酶引导到目标位点。
导向策略的升级： 如何将碱基编辑器精准地导向目标DNA序列是至关重要的。这四篇文章可能提出了新的导向RNA（gRNA）设计策略，或者引入了其他辅助因子，以增强编辑器的定位能力和编辑效率，减少脱靶。甚至可能探索了脱氨酶与特定表观遗传修饰酶的融合，实现更复杂的基因调控。
递送系统的革新： 即使技术本身再强大，如何有效地将基因编辑工具递送到目标细胞和组织也是临床应用的关键挑战。这四篇文章中很可能有关于新型递送载体（如病毒载体、脂质纳米粒等）的研究，或者优化了递送的策略，以提高编辑器的细胞内递送效率和生物分布。
二、对基因治疗前景的巨大推动：
双碱基编辑技术的成熟和多样化，对于解决一系列单基因遗传病具有划时代的意义。许多遗传病正是由于DNA序列中的一个碱基突变所致，例如囊性纤维化（CF）、镰状细胞性贫血（SCD）等。能够直接、精确地纠正这些致病点突变，无需破坏基因组的完整性，将使基因治疗的成功率和安全性大大提高。
单基因遗传病的精准治疗： 这四篇文章的成果，可能为针对特定单碱基突变引起的疾病提供了更为精细的治疗方案。这意味着我们可以直接“修复”致病基因，而不是依赖于基因沉默或基因插入等间接方式，从而从根源上解决问题。
拓展治疗的范围： 如果新的碱基转换类型得以实现，那么更多类型的遗传病将可能被纳入基因治疗的范畴。例如，一些由错义突变引起的疾病，可以通过精确的碱基替换得到纠正。
降低脱靶风险，提高安全性： 减少非预期的DNA改变是基因治疗最核心的安全考量。双碱基编辑器显著降低了双链断裂带来的潜在风险，使得基因治疗在人体内的应用更加令人放心。
三、对基础研究的深远影响：
除了临床应用，这些新型双碱基编辑器同样为生命科学的基础研究提供了强大的新工具。
基因功能研究的精确工具： 研究人员可以利用这些编辑器在细胞或动物模型中，对基因的特定位点进行精确的点突变，从而更深入地研究基因的功能和调控机制。这使得对基因的功能解析更加细致入微。
疾病模型构建的升级： 模拟人类疾病的动物模型，特别是那些由单碱基突变引起的疾病，可以通过更精准的基因编辑来构建，从而获得更接近真实病理状态的模型，有助于药物研发和治疗策略的探索。
表观遗传学研究的补充： 虽然双碱基编辑器主要作用于DNA序列本身，但通过与脱氨酶变体的融合，它们还可以被用于研究DNA的化学修饰，如DNA甲基化，从而为表观遗传学研究提供新的视角和工具。
四、行业竞争与技术迭代的加速：
《Nature Biotechnology》作为生命科学领域的顶级期刊，同时发表四篇重磅文章，这本身就说明了当前基因编辑技术领域的竞争之激烈以及技术更新换代的迅猛。这可能反映了不同的研究团队在双碱基编辑领域取得了各自的创新成果，并且这些成果已经达到了发表的高水平。这种竞争态势必然会进一步推动整个基因编辑领域的快速发展，鼓励更多的创新和突破。
五、需要关注的挑战与未来展望：
尽管成果令人振奋，我们仍需要保持审慎和前瞻性的视角。
脱靶效应的进一步评估： 即使是双碱基编辑器，脱靶效应仍然是需要严格评估的。这四篇文章很可能对脱靶进行了深入研究，但大规模临床应用前，仍需更全面的、长期的评估。
递送效率和靶向性： 如何在体内实现高效、精准的递送，仍然是基因编辑技术走向临床应用的关键瓶颈。未来的研究需要在递送技术上取得突破。
免疫原性问题： 基因编辑工具（如Cas蛋白）的免疫原性可能影响其重复使用或引起不良反应，这方面也需要进一步的关注和研究。
伦理和社会议题： 随着基因编辑技术的日益强大，相关的伦理和社会议题也需要被持续地关注和讨论，特别是涉及生殖细胞系的编辑。
总而言之，《Nature Biotechnology》同时刊登四篇关于新型双碱基基因编辑器的文章，是一次重大的科技事件，标志着基因编辑技术在精确度、效率和应用广度上迈上了新的台阶。这些研究成果不仅为治疗遗传性疾病带来了新的希望，也为生命科学的基础研究提供了强大的新工具，必将加速整个基因编辑领域的创新和发展。我们有理由相信，在不久的将来，这些新型基因编辑器将会在实验室研究和临床治疗中发挥越来越重要的作用。
网友意见
16年CBE出来，定点把DNA的C变成T，是开创性工作；17年ABE，把A变成G也很创新。这几年各种单碱基编辑器都是在原有两篇文章上的缝缝补补，比如提高编辑效率，扩大缩小编辑窗口，降低DNA和RNA脱靶，改变PAM。
今年NBT一下子出四篇类似概念的文章，把ABE和CBE功能整合到一个蛋白上，就觉得……这也能一次水四篇？NBT不愧是高分大水刊（大误）。
从实验思路来讲，构建双碱基编辑器不难，把目前常用的的腺嘌呤脱氨酶和胞嘧啶脱氨酶都加到nCas9上，换不同linker，看哪个组合同时拥有两种编辑活性。麻烦的是组合多，工作量比较大。
光做出双碱基编辑器是个体力活，没有biological insight还比较难发NBT。关键是这种C变T，A变G的工具有什么用。这四篇文章提到的概念很清晰：DNA产生大量突变，在不双链切割DNA的情况下把序列变乱。比如Bcl11a增强子区域变乱后，该基因表达降低，幼儿表达的血红蛋白就不再受到Bcl11a抑制，表达出来的血红蛋白可以治疗地中海贫血或镰刀型贫血。
由此可知，双碱基编辑器主要用来打乱序列，特别可以打乱启动子 增强子这类基因调控区域，影响基因表达。
但这些工具也有问题：一是工具太大，包不进一个AAV，治疗时递送细胞很困难；二是脱靶很强，目前CBE用YE1 rAPOBEC1才比较安全，这四篇用的胞嘧啶脱氨酶比较放飞自我。总体来讲，NBT真是个大水刊（柠檬精已上线……）。
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