如何看待瑞德西韦获得美国 FDA 治疗新冠肺炎的孤儿药认证？

瑞德西韦（Remdesivir）获得美国食品药品监督管理局（FDA）的孤儿药认证，这背后牵涉到药物研发、审批流程以及其在新冠疫情早期扮演的角色等多个层面，值得我们仔细探究。

什么是孤儿药？

首先，理解“孤儿药”的概念至关重要。在美国，孤儿药（Orphan Drug）是指用于治疗或预防罕见疾病的药物。罕见疾病的定义是影响人群少于20万人的疾病。由于患病人群少，这些疾病的治疗研发往往经济回报不高，私营制药公司投入研发的动力不足。

为了鼓励制药公司投资于这些“被遗忘”的疾病的药物研发，美国国会在1983年通过了《孤儿药法案》（Orphan Drug Act）。该法案为获得孤儿药认证的药物提供了多种激励措施，包括：

为期七年的市场独占权： 在药物获得批准后，其他公司在七年内不得销售同一种药物用于相同适应症。
研发税收抵免： 允许企业将部分临床试验费用的50%申请税收抵免。
研发补助金： FDA可以向研发罕见病药物的研究者提供赠款。
加速审批通道： FDA为孤儿药的申请提供优先审查和额外的咨询服务。

瑞德西韦与孤儿药认证的“不寻常”之处

将瑞德西韦的孤儿药认证放在新冠肺炎这个大背景下审视，确实会引发一些思考。

1. 新冠肺炎的“罕见性”问题： 新冠肺炎在全球范围内造成了巨大的流行，患病人数远超20万人。按照通常的定义，新冠肺炎并非罕见病。那么，瑞德西韦为何能获得孤儿药认证呢？

这里需要注意的是，孤儿药认证的申请并非由FDA主动赋予，而是由制药公司（在本例中是吉利德科学公司）提交申请，并由FDA根据其判断来决定是否批准。FDA在评估孤儿药申请时，会考量以下几点：

疾病的罕见性： 即使是当下的大流行病，如果某个疾病在没有有效治疗手段的情况下，对特定人群（例如某些特殊脆弱群体，或者在特定地理区域）构成“罕见”的威胁，或者其治疗方法本身是前所未有的，也有可能被纳入考量。
现有治疗方案的不足： 如果现有治疗方案非常有限，或者效果不佳，即使疾病本身并非罕见，对于研发新疗法的公司来说，其研发的紧迫性和对特定患者群体的影响也可能被放大。
符合孤儿药法案的其他标准： 例如，药物是否是针对一种尚未有其他治疗方法批准的疾病。

在疫情早期，新冠肺炎的致病机理尚不完全清楚，有效的治疗手段几乎为零。当时，任何可能对病毒产生抑制作用的药物都被视为有潜力，并受到了极大的关注。吉利德申请孤儿药认证，可能是在那个高度不确定且需求迫切的时期，为了加速药物的开发和审批，以及获得相关政策支持的一种策略。

2. 激励措施与疫情的“特殊时期”： 孤儿药的激励措施旨在弥补研发罕见病药物的经济风险。对于像新冠肺炎这样全球性的紧急公共卫生事件，其紧迫性和潜在的市场需求（尽管不是“罕见病”的市场）是前所未有的。

在这种背景下，给予瑞德西韦孤儿药认证，可以看作是监管机构在特殊时期采取的一种“非常规”措施，以应对突发的公共卫生危机。这种做法的合理性在于：

加速药物可及性： 孤儿药的优惠政策（如加速审批、市场独占权）可以促使药企更快地投入资金和资源进行研发、临床试验和生产，从而尽快将潜在的治疗药物推向市场。在疫情早期，争分夺秒地找到有效疗法是至关重要的。
鼓励投资： 尽管新冠疫情的需求巨大，但研发过程仍然充满风险和不确定性。孤儿药的激励措施可以为药企提供额外的信心和支持，使其愿意承担这项艰巨的任务。
策略性考量： 也有观点认为，即使在新冠疫情初期，对某些特定情况下的新冠患者（例如免疫功能低下者，或在没有其他选择的情况下），瑞德西韦也可能被视为针对一种“相对罕见”的治疗需求。

多角度的评价

对于瑞德西韦获得孤儿药认证，我们可以从几个角度来评价：

积极方面：
加速救治： 在疫情早期，瑞德西韦是少数几种被认为可能有效的抗病毒药物之一。孤儿药认证为药物的快速开发和获批提供了便利，使得更多患者能够获得潜在的治疗机会。
鼓励创新： 这种激励措施在一定程度上鼓励了制药公司投入资源应对突发公共卫生事件。
灵活的监管： FDA在面对前所未有的公共卫生危机时，展现了其监管的灵活性，能够根据实际情况调整策略。

引发的讨论和质疑：
“罕见病”定义的模糊性： 批评者认为，将大规模流行的传染病与罕见病混淆，可能会削弱孤儿药法案的初衷，甚至被视为一种“钻空子”的策略。
市场独占权与公平性： 瑞德西韦的市场独占权，意味着其他公司在七年内无法销售同一种药物，这在某些人看来，在疫情期间可能会限制竞争，影响药物的最终可及性和价格。
药物有效性的持续争议： 尽管瑞德西韦在某些情况下显示出疗效，但其总体疗效和使用价值一直存在争议，这使得其获得孤儿药认证的“价值”也受到审视。

结论

总的来说，瑞德西韦获得美国 FDA 的孤儿药认证，是在新冠肺炎疫情这一特殊历史时期，监管机构与制药企业共同应对突发公共卫生挑战的一种结果。它反映了在危机时刻，政策和法规的灵活性以及鼓励创新和加速可及性的重要性。

然而，这一事件也引发了对“孤儿药”定义、激励措施的适用范围以及公共卫生危机下药物研发和审批的公正性等问题的深入讨论。理解其背后的复杂性，需要我们认识到，在面对未知和危机时，政策制定往往需要在效率、公平和创新之间进行艰难的权衡。

瑞德西韦的孤儿药认证，不仅仅是一个行政审批事件，它更是一个观察新冠疫情早期全球药物研发与监管互动的窗口，以及对现有法律法规在极端情况下的适应性和局限性的一次检验。

网友意见

3月26日更新：

美国时间3月25日，受舆论压力影响，吉利德公司宣布撤回其“孤儿药”申请。在声明中，吉利德表示”放弃孤儿药相关的全部福利“，”有信心在没有孤儿药指定的帮助下也可以维持快速的审查程序“，因为”近来有关瑞德西韦治疗新冠肺炎的监管申请已经在监管部门的协助下加速进行了“。同时，声明中说明了公司之所以为瑞德西韦治疗新冠肺炎申请孤儿药资质，主要是为了利用孤儿药可以”在新药申请前免除儿科研究计划的要求“，而通常来说，儿科研究计划（pediatric study plan）”需要210天的时间来审核“。

应该说，吉利德公司在面对舆论压力时的动作还是很快的。舆论质疑的主要方向是新冠肺炎是否应属于”罕见症“，孤儿药的”先到先得“的规则和未来一旦获批的排他性市场许可是否会不利于美国甚至全球应对全球性大流行病(Pandemic)。公众的质疑很有道理，因为目前全球为应对新冠肺炎已经开通了各种快速监管通道，从国家到公益组织也提供了大量的资金用于研发支持。在这个情景下，即使新冠肺炎未来持续符合罕见症的概念，其应用”孤儿药法案“获得的有限的支持力度也远没有其它针对新冠肺炎的专项政策和专项资金支持力度大。而且一旦第一款药物得到了”排他性市场许可“，无疑将对控制全球大流行病产生不利影响。

吉利德在这个时候宣布撤回”孤儿药“申请，是亡羊补牢的正确选择。但是，纵观这次疫情期间，吉利德作为意外领跑的潜在治疗方案提供者，从始至终在面向媒体、公众和投资人的主动沟通的密度和深度上都是远远不够的。正是因为缺少了这些主动沟通，才造成了信息传递的不到位和公众的猜疑。在企业层面，不管是提交”孤儿药“申请，还是暂停同情用药申请，其首要目的都可以归结为集中资源加速FDA监管下的有效临床试验，毕竟只有临床试验的结果才能科学的验证其疗效并对临床治疗进行真正有效的科学指导。

比如对于同情用药和临床试验的关系。FDA监管下的有效临床试验是要求有对照组的，加入临床试验的病人是用瑞德西韦还是用安慰剂是要抽签看运气的，而同情用药是直接使用瑞德西韦，所以很多患者会首选同情用药以确保自己能用上瑞德西韦，这样的同情用药多了就必然会影响到临床试验的招募。

如果吉利德当初能针对这些问题提前与公众做好沟通，耐心说明企业做这些选择的目的和必要性，在行动前积极寻求公众的理解，类似的舆论危机应该是可以避免的。现在危机已经发生了，吉利德的应对也算合格。亡羊补牢，为时未晚！

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原答案：

媒体解读有偏差。这不过是吉利德公司合理利用规则申请政府政策支持，从而降低瑞德西韦临床试验的费用而已。这既不意味着瑞德西韦日后会得到“孤儿药认证”，也不代表它已经取得了垄断这个市场的权利，会阻止其它药物进入市场。

首先，吉利德获得的不应该叫孤儿药“认证”，应该叫孤儿药“指定”或者“候选”（Designation），真正的“认证”应该是上市许可时的“批准孤儿药指征”（Approved for Orphan Indication）。根据哈佛大学的一项研究，从法案推出的1983年到2017年，获得孤儿药“指定”（Designation）的药物最终只有14.6%得到了最终许可；在2010年到2017年，获得孤儿药上市许可的药物从进入“候选”名单到获得“许可”的平均用时为5.3年之长。原文如下：

吉利德的瑞德西韦其实已经在2015年获得过一次孤儿药“指定”，那次是针对埃博拉疾病的治疗。

可以看到，这两次孤儿药申请都是批准了Designation，但是“Orphan Approval Status”显示“Not FDA Approved for Orphan Indication”。就是说，还没有获批上市许可和“孤儿药指征”。

《孤儿药法案》（The Orphan Drug Act）的目的是鼓励企业研发治疗罕见症的药物。法案为罕见症药物的临床试验和上市提供政策和资金支持，从而降低企业的投资风险。要想获得“孤儿药认证”，有两个主要条件：一个是罕见，要求病情在美国影响不超过20万人；一个是尚无有效药物。一个产品在获得孤儿药“指定”（Designation）后，其最主要的权益就是临床试验费用的一半将可以用于企业的税收抵免，还有其他费用减免和可能的专项基金支持。

根据这个政策，新冠肺炎在目前显然属于“罕见症”（在美国影响不超过20万人），也符合尚无有效药物，所以吉利德为瑞德西韦治疗新冠肺炎申请孤儿药无可厚非。现在正是瑞德西韦临床试验的扩大期，获得了孤儿药“指定”，就可以节省一半的临床试验费用，这显然对企业有利，也符合《孤儿症法案》的用意，既促进企业研发治疗罕见病的药物。

媒体和公众担心的问题主要是它的“孤儿药指定”批准是否会影响其它的候选药物进入市场。其实这个问题在《孤儿药法案》修订的时候已经做了说明。一个企业提交的针对“孤儿药指征”的市场申请并不会阻止其它企业针对同样的罕见症提交的同样药物的“孤儿药指定”申请。因为谁也不知道先申请的药物会不会通过安全性和有效性认定从而得到上市批准，如果每个“罕见症”只允许一个产品申请“孤儿药”，以14.6%的历史通过比例来看，这显然违背了《孤儿药法案》的本意。所以，根据修订的法案，只有当第一个药物通过上市审核时，同类疾病的同类药物才不再拥有“孤儿药指定”的资格。而且，药物通过上市审核，并不意味着这个药物就获得了“孤儿药排他许可”，是有可能存在上市审核通过，但未获得孤儿药排他许可的情况的（Orphan indication without orphan exclusive approval）。

所以，其实完全不用过度解读。实际情况就是国家有政策，吉利德申请了，结果可以降低其临床试验的费用，这对医学研究和世界抗疫显然都是好事。至于瑞德西韦日后会不会获得“孤儿药排他许可”，一个要看他的临床试验是不是能验证其安全性和有效性，它能不能获得上市许可；另外也要看“罕见症”和无其它有效药物这两个条件在它得到上市许可的时候是否仍然成立。有任何一条不再符合否则，也是有可能得到上市许可却得不到“孤儿药排他许可”的。

附：《孤儿药法案》修订：

This revision is also intended to clarify that submission by a sponsor of a marketing application for the drug for the orphan indication does not prevent another sponsor from submitting a request for orphan designation of the same drug for the same orphan use. Permitting designation of the subsequent drug in this situation, where there is no certainty that the previous marketing application will be approved promptly, if at all, would be consistent with the purpose of the Orphan Drug Act to provide incentives to develop and obtain approval for promising drugs for rare diseases or conditions. Once any sponsor’s marketing application for the orphan indication has been approved, with or without orphan exclusive approval, another sponsor may not obtain orphan-drug designation for the same drug and the same orphan indication or use for which the approval was granted absent a plausible hypothesis of clinical superiority.

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