如何解读 11 月 30 日 Nature 发表的合成生物学新突破「半合成生物体」？ 第1页

谢邀。

大家不要猜了，不用氢键配对的非天然碱基，是因为基于氢键配对的非天然候选碱基对还不成熟，有各种各样的问题没法用，主要是保真性等方面不够高【1】。不是大家脑补的为了做“外星生命”，为了“生物安全”，为了……这种研究没有大家想得那么容易，想用什么就用什么，一般是什么能用用什么。找了几十年，好不容易找到又能复制又能转录还不容易错配的就赶紧用了，基于疏水作用的这壶水先开了，就提了这壶。

Long-standing efforts to develop two synthetic nucleotides that form a third, unnatural base pair (UBP) have recently yielded three promising candidates, one based on alternative hydrogen bonding, and two based on hydrophobic and packing forces.

【1】

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确实是合成生物学一项喜人的工作，是对之前非天然核酸研究的一项后续成果。和过去的研究比，比较亮眼的地方在于：非天然碱基有了自己对应的tRNA，并且在细胞内实现了表达。
至于携带哪种氨基酸则是讲故事的需要了，显然非天然核酸编码非天然氨基酸，可以更加“非天然”。
但是不得不说，从合成生物学角度，基因表达产物中非天然氨基酸的加入固然需要非天然的编码系统，但是非天然的核苷酸的意义却远远不应该局限于编码非天然氨基酸。因为密码子的简并性，实际上表达非天然氨基酸所需要的密码子库本来就是潜在冗余的。我不认为这种系统的主要意义在非天然氨基酸的引入和应用上。虽然在现在这种发展阶段，用非天然碱基编码非天然氨基酸是最直接的应用，“变现最快”。
这种系统还有什么意义呢？
很多人都提到了基础研究领域的意义，比如扩展了进化留下来的碱基库，有了人造的遗传信息编译途径，这方面的意义还可以发挥很多，比如“人造生命”啊，“人类要当上帝”之类，都是媒体套路。既然让我来答，我从未来应用潜力和实际科学意义角度来写一点。
1、高正交的基因工程系统
合成生物学和基因工程里有一个绕不开的话题就是正交性。所谓正交，通常指人工构建的遗传系统和宿主或工作背景（cell free）之间发生非预期相互影响的程度。
这个问题实际上困扰所有基因工程工作特别是定量生物学、合成生物学工作。因为区别于传统基因工程，合成生物学侧重对生物系统定量描述基础上的通用平台搭建，一个行为不可预测或可预测性不高的基因工程装置对合成生物学而言是失败的。而正交性问题是这种失败的重要来源，宿主细胞的环境与人工基因线路之间的各种复杂的相互作用使得目前我们还不可能做到100%预测一条基因线路在各种条件下的行为。比如，即使是在细菌中最简单的（启动子-RBS-GFP-终止子）这样一个转录单位，细胞的生长状态（时期）、使用的培养基种类、培养条件等等都可以轻易改变细胞内的GFP水平，启动子与其它转录因子之间非特异性的相互作用也可以造成不可预测的转录水平变化。
非天然核酸的一大意义可能是在未来构建一套和宿主本身的遗传系统“互不干扰”的系统。要开发出专用的非天然核酸聚合酶、tRNA、甚至核糖体。从而让人工的遗传系统尽可能少与细胞内的非人工系统“公用”资源。这样可以有效提高人工基因线路的正交性。
2、更加安全的基因治疗工具
这个应用潜力实际上基于上一条。一个高正交的系统不但自身的定量属性更好，对其它遗传系统造成的影响也更加可控。还是上面那个例子，一个有着全套专用资源的非天然碱基遗传系统，对宿主细胞本身的正常生命活动干扰也会更小。
以基因治疗为例，直接把DNA分子带入人类细胞的一大风险，在于可能发生的非特异重组和对细胞生命活动的干扰。而非天然碱基在这个方面更有优势，当然，目前非天然碱基和DNA碱基之间的“亲缘关系”还太近了。假设未来，非天然碱基可以独立形成一套遗传系统，在不需要天然DNA、RNA的情况下表达特定蛋白质，那么显然这种“人工基因”被用于基因治疗的安全性就会有所提升。
3、基于核酸的生物传感器的新来源
生物传感器是只利用生物大分子探测特定物质或理化指标的工具。过去，基于核酸的传感器已经有不少了。特别是通过SELEX技术筛选RNA分子，可以与各种物质特异性结合，已经有了一些喜人的成果，比如荧光RNA等。
将类似的分子进化技术用于非天然碱基也可以得到类似的效果，而非天然碱基本身与DNA碱基、RNA碱基在理化性质上的差别可能可以提供更多更高效的生物传感器。

最后介绍一下这个方向未来的趋势。

可以预见，以目前合成生物学届普遍浮躁的大跃进氛围，这篇文章后面跟着一大波卖噱头的成果，比如将某种核苷酸替换为非天然核苷酸的基因或基因组。然后大吹一番“人造生命”。

我个人认为从学术价值和应用角度真正值得关注的后续，在现阶段只有两个：

1、基于非天然碱基的密码子工程（特异的、高正交的密码子编码系统）

2、非天然碱基核酸的相应酶工程（特异性聚合酶、核糖体）

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注：本来在答案中把这种DNA称为Xeno nucleic acid（异种核酸，xeno means stranger or alien），结果今天和一位做XNA的同学聊起来，她告诉我做XNA的人不认为这属于XNA，XNA在维基百科定义为一定要糖骨架与天然核酸不同。虽然这种定义看了一下依据，也就是做XNA的人自己新给的定义，不过这种事儿既然人家地都圈了，我就把文中的Xeno nucleic acid都改为非天然核酸或者非天然碱基这种叫法。

话说回来，这样定义来看，个人认为糖骨架区别与天然核酸的非天然核酸更有科学意义。

【1】Malyshev DA, Romesberg FE (2015) The expanded genetic alphabet. Angew Chem Int Ed Engl 54(41):11930–11944

The Expanded Genetic Alphabet