如果陆地生物都是六肢的，生物学上的原理应该是什么样的？ 第1页

谢邀~

这是一个很有趣的问题。通常我们认为进化是研究种群和物种演化的历史，而发育是研究个体演化的历史，这是两个风马牛不相及的过程。达尔文在《物种起源》中曾经提到过一个观点，“形态学的改变必须是发育上改变的结果”。只不过在当时的条件下，达尔文无法给出实验证据，导致这个问题被搁置了很长时间。直到过去的30多年里，这两个领域又被重新联系在一起，正是在达尔文这个观点的启发下，才直接催生了进化发育生物学的发展。下面主要是把进化和发育结合起来解释陆生脊椎动物四肢的起源，至于六肢存在的可能性，就需要脑洞开大一点了。

动物形态设计

世界上的动物形态千奇百怪，如果上帝告诉你这些所有动物的形态都是他信手涂鸦想象出来的，你也许会相信。但如果达尔文说这些所有的动物的形态最初都是按照同样的标准设计，并在特定的环境下进化出来的，你会相信吗？

第一个追随达尔文动物形态进化假说的是William Bateson，他在1894年发表的论文Materials for the Study of Variation中用异形发育描述身体的一部分转化成另一部分。比如人的颈椎转变成胸椎，或者昆虫的触角变成小腿等。他认为不同的动物是由一些在发育过程中相互区别的重复单元构成的，由于环境干扰发生的异常。

动物形态设计的一个最显著的特征就是重复结构，或者叫模块化。比如环节动物和节肢动物的体节，脊椎动物的椎骨排列，这是身体前后轴的基本模块。而身体的侧肢比如昆虫的触角、翅膀和人的四肢也是重复结构[

,

]。动物形态进化则表现为这些模块的变化：

1. 重复单元的数量的变化。比如节肢动物体节数目和脊椎动物的椎骨数目。
   
2. 连续同源单元的多样化。比如节肢动物的触角、附肢和翅膀的特化，脊椎动物的颈椎，胸椎，腰椎的分化。
3. 同源单元的功能特异化。比如四足动物的前肢分化成鸟类的翅膀和人类的前肢。
4. 附属结构的形态独特性。比如昆虫的口器，鸟类的羽毛，动物的犄角。

四肢是一种连续同源模块，但是前后肢的发育是解偶联的。前肢可以进化成翅膀或人类的手，后肢骨骼依然保持行走的功能。有一个解释是说这些不同的模块在进化中是相对独立的，一个模块的变化不会对另一个模块造成显著的影响。当然，这个例子只是从侧面反映前后肢在进化过程中由于功能的分化导致发育的改变。所以，最终问题还是要回到脊椎动物肢体发育机制。

前后轴发育模式：Hox基因

在William Bateson提出异形发育假说后。Edward Lewis在研究果蝇时也发现有些突变的果蝇会导致身体的一部分区域会转变成临近的区域，这些突变没有改变果蝇的体节的总数，但是却改变了体节的功能。比如超级双胸基因(Ubx)突变，使第三节胸腔变成第二节胸腔。使得果蝇第三节胸腔的平衡棒变成了翅膀，成了双翅果蝇。同样控制附肢的基因异位表达使触角变成附肢。Lewis发现这些不同的突变基因在果蝇的同一条染色体上的相邻位置，于是就把这些基因叫做同源异形基因(Hox)[

]。

在果蝇中，8个同源异形基因位于两个基因簇，依次排列在同一条染色体上，而且这些基因在染色体上的排列顺序与基因在体节前后轴发育上的功能也是对应的[

]。下图是果蝇和小鼠Hox基因排列和在体节表达区域的比较，Hox基因依次表达，控制前后轴的模式发育。基因的颜色和脊柱中的表达区域颜色相对应。

Hox基因在所有的动物中都存在，而且在不同门生物的发育模式中也是高度保守的。在脊椎动物中，Hox基因经历了两次复制，共a, b, c, d 4套Hox基因。这样在脊椎动物中，复制的Hox基因在功能上是部分冗余的，单个Hox基因突变表型不明显，只有同时丢失几个旁系的同源Hox基因则会导致同源异形转化。譬如Hoxb4突变导致颈椎C2,C3同源转化成C1；Hoxa,c,d10三个基因突变后腰椎和骶椎同源转化形成胸腔肋骨形式的颈椎[

]。

Hox基因在动物发育中形成了一种动物模式，即所有动物胚胎都显示了他们Hox基因表达区域的阶段。如果六肢动物也存在，必然也会遵从这样一种发育模式。

肢体的发育模式

在脊椎动物进化历史上最重要的结构是成对的骨盆和胸附属物。四足动物的四肢是从鱼的偶鳍进化而来。随后肢体的形态和功能逐渐发生特化，用于飞行、奔跑、跳跃和挖掘等。如果要讨论六肢动物的发育机制，首先要了解四肢的发育问题：

1. 四肢是从哪里长出来的？如果变成六肢，第三对附肢最可能出现在什么部位？
2. 前肢和后肢的身份如何决定？如果变成六肢，第三对附肢到底是像手，还是像脚，还是四不像？
3. 四肢生长的发育信号如何建立？如果变成六肢，第三对附肢仅仅起始是不够的，还需要后续的发育信号通路完整才能生长出来。

第一个问题

肢体的发育起始于胚胎早期侧板的中胚层的间充质细胞的增殖，细胞增殖的信号来自于成纤维细胞生长因子(FGF10)，当细胞数目逐渐增多就会在表皮形成芽状突起，叫肢芽[

]。而最关键的问题就是肢芽在身体前后轴的哪个地方产生？

通常肢芽起始的位置和生物的体节数相关。通过动物前后轴的发育模式我们知道了身体的每一个部位都有特异的Hox基因表达模式。而在脊椎动物的侧板中胚层中是Hoxc簇的基因特异表达。一般正常情况下脊椎动物的前肢起始位置很稳定，在颈椎和腰椎的结合部位，也就是Hoxc4-5基因特异表达区域。而后肢起始的位置在Hoxc9-11表达区域，腰椎和骶椎附近。Hoxc6, 8主要在四肢之间的胸椎表达[

]。

那么，多出来的两只附肢是出现在前肢以前，还是后肢以后，还是在四肢之间？答案最有可能是在四肢之间的胸椎区域。这个结论来源于FGFs基因异位表达的结果。在靠近鸡翅膀的胸椎异位表达FGF会形成一对异常的翅膀，而在靠近的鸡腿的胸椎部位表达FGF会形成一对异常的鸡腿。而异位表达FGF正是改变了Hox9家族在侧板中胚层细胞中的分布区域，从而产生了新的附肢[

]。因此要形成正常的第三对附肢，身体内的Hox基因的表达次序要发生部分改变，尤其是前后肢之间的躯干部位Hoxc家族的成员在侧板的中胚层的表达区域。

Hox基因在身体前后轴分布的改变从而改变肢体的发育在进化过程中确实发生过。最典型的就是蛇，蛇的Hoxc6,8基因在胸椎的表达模式扩展到了头部到后肢，导致从颈椎到泄殖腔所有的椎骨都同源转化成了胸椎，因此丢失前肢。虽然后肢仍然能够起始，却无法正常发育[

]。

第二个问题

胚胎学上对前肢和后肢的定义是依据肢芽在胚胎头-尾轴上所处的位置：出现在胚胎靠近头一端的叫前肢，出现在尾端就叫后肢。这和形态学上的前后肢的定义不同，形态学上前后肢并没有显著的特征，而且在物种分化中会变得面目全非，没有统一的界定标准。

那么胚胎的前肢和后肢是如何确定身份的？Hox基因只能决定肢芽会在那个部分起始，不能决定肢芽最后发育成前肢还是后肢，因此前后肢在发育过程中很可能存在特异的基因来进行身份识别。但是到目前为止，并没有真正找到决定前肢和后肢的基因。只发现了在前肢中是Tbx5特异表达，在后肢中是Tbx4和Pitx1[

]。

后来发现，这两个Tbx同源基因是来自最早的头索动物文昌鱼的Tbx4/5，而这个基因发生复制的时间正好和四足动物进化的时间吻合。因此可以猜想Tbx4/5基因是决定最早的附肢产生的基因，后来这个基因发生了一次复制，产生的两个兄弟，并在进化过程中功能慢慢分化，分别掌管前肢和后肢的形成[

]。 但是Hox基因是如何与Tbx相互作用来对肢体进行身份识别的还不清楚。

因此，如果要形成稳定的六肢，也许还需要另一个Tbx同源基因来分担第三对附肢的身份识别。而且这个Tbx基因能被特定的Hoxc家族的表达区域所激活，并启动FGF10——FGF8的正反馈回路，启动附肢发育。

另外一个在后肢中特异表达的基因Pitx1如果在前肢中表达，可以让前肢变成后肢形态。而Pitx1突变会则丢掉后肢的特性，但是也不像前肢，显示的是一种更原始的附肢形式。这说明很有可能最早的四足动物的四肢的形态和发育模式是完全一样的，在后来的进化中慢慢“被修饰”成前肢和后肢的样子[

]。也许在前肢中也有类似的“修饰基因”，但是还没发现。

因此，假如第三对附肢在进化过程中如果没有经历强烈的选择，也许可能会保持最初的原始形态，区别于前肢和后肢。如果第三对附肢的功能更接近前肢或后肢，也许会和他们共用同一个“修饰基因”。

第三个问题

由于前后肢也是同源模块，在特异的基因起始以后，他们都是通过FGF10和FGF8的形成的正反馈循环驱动肢芽的生长，而四肢生长的极性是由肢芽的顶端外胚层嵴（AER）的ZPA控制[

]。如果ARE的信号通路受阻，肢芽也不可能正常发育（蛇的后肢退化的原因）。因此在发育过程中，必须保持第三对附肢的ARE信号通路完整，第三对附肢才能正常生长。

前后肢的骨骼发育的三个阶段依循同样的Hox基因排列顺序，主要是Hoxa和d家族的9-13。不同的Hoxd基因具有不同的空间表达位置，并不是简单地一个Hox基因对应一个模块的发育，而是不同Hox基因组合来确定特定区域的命运。前面两个阶段在动物的四肢和鱼鳍中是一样的，但是第三阶段手&足发育是四肢动物特有的，而且Hox基因的排列顺序与发育的顺序发生了反转[

]。 因此，第三对附肢要正常的发育必须能够招募到Hoxa,d的家族的9-13成员。

四肢的起源

以上是从发育的角度讨论六肢存在的条件。如果从四肢起源的角度来看，四肢模式就是一种连续的同源结构。那么在脊椎动物进化过程中到底有没有产生例外呢？

脊椎动物附肢的形态、数目和结构的进化历程可以追溯到于奥陶纪(4.6–4.4亿年前)和泥盆纪晚期(4–3.6亿年前)。最早的附肢形态出现在无颌类脊椎动物，可能是一种从头到尾连续的鳍，比如莫氏鱼(a)，或者只有靠近头的偶鳍，比如骨甲鱼类(b)。两对偶鳍第一次出现在有颌类分化的晚期。从那以后，有颌类在进化中几乎都保留了这两对附肢形式，后来这两对鳍形态发生变化形成肉鳍，比如腔棘鱼(c)，最后形成四肢(d)[

]。除了一个例外，早已经灭绝的

，在胸鳍和腹鳍之间有“额外”的偶鳍，叫附加鳍。我们已经无法知道这些附加鳍产生的原因，这也许是脊椎动物附肢进化过程中的很普通的一次尝试，但是很快就被自然否决了。看来事实上并不像漫画里描述的那样六肢比四肢更具有优势。

还有另外一个问题。四肢产生的顺序到底是怎样？不管是在鱼还是高等动物中，前肢和后肢的发育都有很多相同的基因参与，说明前后肢可能是一种并行进化的状态，最典型的就是Hox基因。然而在早期的具有奇鳍的鱼中并不是由Hox基因控制。说明这些Hox基因可能并不是从一开始参与脊椎动物附肢的起源，可能是为了形成这样一种连续同源的结构而招募来的，因此Hox基因被招募的时间可能也就是前后肢形成的时间。我们看到控制前肢和后肢的发育都是Hoxd家族9-13的成员参与，这些成员原本是控制身体尾端的体节发育。而后肢起始的位置恰好在Hox9-13的表达区域，因此可以猜想：这些控制身体尾端的Hox基因可能最早是在后肢中被招募，随后扩展到前肢；或者这些Hox基因是同时被部署到前肢和后肢[

]。

因此如果六肢动物能够存活下来，可能也不是像漫画中那样前肢的基因复制到后肢来的，更可能是后肢的基因被招募到前肢，或者至少是和前后肢同时产生。