我国原创治疗阿尔茨海默病新药甘露特钠胶囊（九期一）获准上市，具有怎样的意义和前景？ 第1页

不管药厂有什么前科，等到我们该吃的时候，肯定会有结果的。

所以我内心深处是期待这胶囊有效或将来研制出有效的药物来，毕竟谁也不敢保证自己不会老年痴呆啊……

观望一下。

如果无效，支持喷+受骗家属起诉索赔。如果有效，到时候再狠吹一波也无妨。

2019.11.04更新

今天偶然看到这样一个截图，看看饶毅老师的意见：

饶老师质疑的点跟我怀疑的点是一样的。

——————以下原答案——————

怎么说，一言难尽。

这个上市的表述本身就很奇特：有条件上市，需要补充更多药理机制研究和长期安全性有效性研究，完善寡糖分析方法。像是四期的感觉。

总之，我们需要等待更多的数据披露，临床毕竟是临床，有更多真实世界的反馈才能下结论。

关于AD领域的药物研发背景，我贴一个去年自己写的回答，可以大致窥探目前的研究情况：

朋友圈以及知乎上，很多业内人士表达了几种质疑，总结一下：

1）作用机制不是很明确

肠道菌群很多人质疑有点玄学的意味，cell research上发表的那篇也只是初步机制探讨，这个确实是事实。但是实际上药物上市就两个主要指标：安全性和有效性。作用机制最好有，作为补充材料，但不是上市必须的。典型的就是很多老药到现在都还没完全弄清楚其作用机制，比如二甲双胍。如果上市前需要弄清楚药物的所有明确的作用机制，市场上大部分药物都要退市。

2）有效性到底如何？

其实这个确实很让人有疑问，但是倒不是因为改善程度分数平均只有2.54（见匿名用户的回答：我国原创治疗阿尔茨海默病新药甘露特钠胶囊（九期一）获准上市，具有怎样的意义和前景？ - 知乎 https://www.zhihu.com/question/353791962/answer/879483272），因为这个对照的就是安慰剂组，而不是head to head的横向比较其他已有药物，药物上市要求中一般也没有必须比目前已有的药物疗效更好这一条。何况目前上市的那些老药，本身效果也不是那么好了，平均的改善分数也不多，此处可以参见 @我演戈多 的回答。这个原因其实很好理解，并没有所谓的适合所有类型病人的“神药”存在，一个新药哪怕疗效上并不比已有的药更优，但是也可能会有其他方面的优势，比如安全性，易用性，或者成本，甚至有些药物在某些特定人群中效果更好，所以新药批准上市不仅仅是一个科学问题，还要结合现实的考虑。简单来说，如果Biogen那个AD药最终批了，单抗是谁都用得起的吗？这种小分子相对就便宜很多，当然前提是真的有疗效。目前AD领域本身药物就只有5个，相比其他领域的药物研发，难度更大（成功率 0.5% vs 4%）能增加一个确实有效的哪怕无法超越前辈的药物，本身也是一个很大的突破了。

此外，就是量表ADAS-cog的使用，说这个指标太单一。这个我还真不太了解，但是据我所知，礼来的solanezumab临床试验用的是ADAS-Cog14量表，所以，至少说明业内并没有要求一定需要多个量表相互印证（当然有的话肯定更好）。

还有人质疑没有可量化的生物标志物如A-beta或者Tau的检测结果，但是其实这个测了也没有意义。AD的机理现在没有谁能说明白，争论一片，A-beta或者Tau等生物标记物到底与AD疾病进展有没有关系？能不能作为合适的biomarker？这些都是问题。事实上，目前AD领域的一大难题就是缺少广泛认可的、确定的biomarker，所以这个并不能构成质疑的证据。目前所有AD领域的疗效检测指标，都是以这种量表结果为准，这个并不是特例。

最后，最大的问题，也是我个人最怀疑的点就是那个第36周安慰剂组突然恶化。虽然这种也有可能，但是难免让人起疑，正常来讲，11≤MMSE<15那组的变化趋势是最正常的情况（见匿名用户的回答：我国原创治疗阿尔茨海默病新药甘露特钠胶囊（九期一）获准上市，具有怎样的意义和前景？ - 知乎 https://www.zhihu.com/question/353791962/answer/879483272）。总之，这个也仅仅是怀疑，可能也站不住脚，但是希望更多的数据出来，最重要的是真实世界的数据反馈。

总结一下，目前看来这个药是AD领域的一个进步（为啥要对A-beta那么执着啊），但是仍然没有安全着陆（毕竟有条件上市），其效果还是需要进一步数据的支持。

从机制上来说，GV-971是一种海藻提取物，甘露寡糖二酸，通过调节肠道菌群平衡，降低血中苯丙氨酸和异亮氨酸的浓度，这些氨基酸代谢可能会异常激活Th1细胞和小胶质细胞。有一种理论认为阿尔兹海默症和神经炎症有关。动物实验中认为GV-971可以通过减轻神经炎症从而改善小鼠的认知功能。

在轻度认知障碍的阿尔兹海默症患者血中也确实发现Th1细胞以及苯丙氨酸和异亮氨酸浓度的升高。

图中HC指的是健康受试者（health control），MCI指的是轻度认知障碍（mild cognitive impairment ），AD即阿尔兹海默症（Alzheimer's disease）。i图是血中Th1细胞占比，j图是苯丙氨酸（phenylalanine）和异亮氨酸（isoleucine）的血浓度。

虽然健康人和早期AD在上述三个血指标上确实有差异（p<0.05），但大家也可以从图上看出来，这个差异实在不大。

其次，从机制上还缺至少两个逻辑链。

1. GV-971是否可以影响人的肠道菌群和血氨基酸代谢？这还没看到试验数据，如果只有动物实验的话很难外推到人，因为动物（尤其是小鼠）饲养条件可控，通过单一干预确实很容易做出直接的结果，而人的生活条件千变万化，这单一药物是否确实可以影响不同人的肠道菌群是存疑的。
2. 血氨基酸和Th1细胞是否真的能影响人脑神经炎症同样存疑。之前的理论都是建立在动物模型中的，而且不同实验室也可能做出不同的结果和结论，也就说这个理论还是一个有争议的理论，也从来没有在人体内真正证实过。

从临床结果来说，目前只有一项三期的随机对照的多中心临床试验，不过是安慰剂对照，样本量有818例患者。

纳入的主要是符合轻度至中度阿尔茨海默症的临床诊断标准的患者：1. 受试者年龄在50-85岁，2. MMSE量表评分在11-26分，3. MRI显示内侧颞叶萎缩视觉评定量表（MTA）不大于2级，脑白质病变Fazekas量表小于3级，直径大于2 cm的梗死灶不多于2个，在关键脑区无梗死灶。

主要疗效指标为认知功能评价量表ADAS-cog12治疗36周相对于安慰剂组与基线变化的组间差异。

次要疗效指标为治疗36周临床医生面谈的印象变化量表CIBIC-plus和日常生活能力ADCS-ADL量表及精神行为问卷NPI相对于基线变化的组间差异。

安全性评价指标包括不良事件、实验室检查、生命体征、心电图和体格检查等。

三期临床研究结果显示， GV-971能明显改善AD患者认知功能障碍，与安慰剂组相比，ADAS-cog12量表平均改善值为2.54，具有极其显著的统计学意义（p<0.0001）。

所谓的ADAS指的是阿尔兹海默症评定量表（Alzheimer's disease assessment scale），cog指的是cognitive section，即认知部分的分量表。这个分量表是一份满分70分的试卷。也就是说，服药9个月后测试分比不用药提高了2.5分左右，虽然统计学上有意义，但改善确实不大。

而且目前没有任何一种评分系统的灵敏度是足够有说服力的，也就是说虽然测验结果虽然有差异的，但临床表现或者家属的感受上可能并没有感受的差别。

该三期临床试验的次要指标的三个其他评分量表都没有得出统计学差异，也就是说，如果换一张考卷，原来改善的分差就看不出来了。

另一方面，该实验采用的全都是主观的评价体系，没有任何的客观指标，不管是查血、查脑脊液还是脑磁共振或者其他影像学，目前都没有证据支持实验结果。

所以，目前中国的药监局虽然批准了该药上市，但是带条件的。需要上市后继续长期随访和收集更多的临床疗效数据来支持目前的支持上市的结论。如果到时候扩大的样本做出阴性的结果或者发现严重的安全性问题，那么这个药还有可能被下市。

所以目前还不能下任何结论来说这是个“神药”还是“神药”？一切都要等上市后更大样本数据的证实。

最后说下这个药物的黑点。

绿谷之前的一个大赚的产品是“灵芝宝”，所谓的“抗癌神药”。

2008年1月12日中央电视台新闻联播再次曝光了绿谷集团的“抗癌”产品：绿谷灵芝宝。称其在没有审批的情况下擅自发布产品广告，进行虚假宣传。

真的很难相像这样一家公司会认认真真，老老实实的做药物研发。

当然是神药啦！这么一个：

1、改善值堪堪2.54分，全靠安慰剂组衬托

2、治疗周期才36周（多少AD药倒在36周后）

3、作用机制竟然是调节肠道菌群（在什么位点、调节什么菌倒是测一测？说海藻糖激活自噬都比这靠谱）

4、几个主要评价量表里只有1个有统计学意义，连AD最经典的生物标志物都没测（针对的病症都不是AD而是痴呆）

5、论文作者好几篇旧论文涉嫌学术造假（很精彩的，一定要点开看看）

https:// pubpeer.com/publication s/E7D56945050E11BCB553A4983FD2C1#2

https:// pubpeer.com/publication s/B3CB4E95F3EFBCA1E88B45D2C87A83#2

https:// pubpeer.com/publication s/BA4F874D9B9496B305B0C23376B52B#6

https:// pubpeer.com/publication s/A3092009456D020A6C6C89DD8E9164#1

6、联合研发之一的公司有一堆虚假宣传“抗癌神药”的黑历史

………………的药物，就能上市，就能吹意义和前景，你说不是神药是能什么？

在这里再告诉大家一个好消息，经过一年的努力，我们的APP终于正式上线了！

这个APP很酷，据说点进来的人都活到了120岁

https://m.timepie.com/m/apk/android.apk (二维码自动识别)

我就是传几张图啊，我可什么也没说。你们不要给我和我的家人泼脏水。

留言里有黑这伟大药物的（我当然是支持这个伟大药物的啊）黑子，有焦急的患者家属，有和我一样守护这伟大药物的守护者。

大家为着不同的目的，但却同样关心这伟大的药物，所以我就再发两张图吧。

旋转、跳跃、我闭着眼，尘嚣看不见，你沉醉了没……

@糊涂小明 @Wilson Chen

分割线以下是旧答案———————————————————————

我就发个图，多余的不说了，懂得自然懂，pubpeer自己找番号。