涉及联合用药的临床研究该如何科学地对样本量进行估算？ 第1页

样本量估算是指为满足统计的准确性和可靠性(Ⅰ类错误的控制和检验效能的保证)计算出所需的样本量。样本量估算是临床研究设计中一个极为重要的环节，直接关系到研究结论的可靠性、可重复性及研究效率的高低。它不是凭空产生，而是以针对分析变量的信息积累为基础完成的，往往可通过预试验研究、文献回顾并结合专业知识对分析变量做出判断和预设[1]。

样本的大小与很多因素相关，如试验设计类型、检验水准、把握度、期望的效应值和标准差等。选择合适的参数并借用正确的计算公式，进行样本量的估计[2]。

样本量估计需要考虑以下 4 方面因素:

(1) 效应量，是指预期在群体中发生的效果或结果的量或量级。在效应量及其差异大小之间，通常两组之间效应量差异更重要，差异越大所需样本量越小;

(2) 检测结局指标的标准差 (只适用于连续变量)，即用于衡量一组数值中某一数值与其平均值差异程度的指标；

(3) 数据的检验效力，是指两总体确有差别，按β水准能发现它们有差别的能力，（1－β）越大，所需样本量越大, 一般来说不宜低于0.75，临床试验更多的定为80%，表明有80%的把握检验出两者之前确实存在一个³ 0.8;

(4) 数据的显著水平，是估计总体参数落在某一区间内，可能犯错误的概率为显著性水平，用α表示。α值越小，所需样本量越大。前两个数据是由研究对象及实验设计而定，且与结局指标选择直接相关，研究者必须定量说明需要检测的效应量，而检测指标结局评价的标准差可以通过预实验结果、其他类似实验结果、本实验室数据或查阅文献得出。后两个数值根据惯例有一般约定，如大多数研究不能接受效能低于80%，而显著水平则应该控制在5%以下。连续数据的样本量估计较二元数据样本量估计的公式简单，但需要两组数据的平均数与标准差。而在本次临床实验设计中，并没有相应的文献支撑，也没有相应的联合用药的平均数与标准差，建议通过预实验的方法进行科学地对样本量进行估算。

临床研究中采用的设计方案种类较多，而每一种方案中样本量估算几乎都有各自的计算方法。同时，样本量估算均要依据一定的计算公式以及满足公式的一定条件，计算起来较为复杂。例如，从药物安全性评价的角度考虑，来解决样本量的问题，即多大的样本量才能使发现某不良反应（ADR）的“概率”满足临床和统计学的要求。假定某药物总体ADR发生率为1%，所有病人发生ADR的概率可以这样计算：0.01´0.01´…´0.01=0.01n, 但如果要计算病人为发生ADR的概率，则必须考虑会有更多的可能，如n个病人中有n-1个发生ADR的“结果”有n-1种，分别是第1，第2、……第n个病人没有发生ADR，其他人都发生了，它应该等于n´0.01(n-1) ´0.99, 由以上可知，在假定药物总体ADR发生率为1%的情况下，n个病人中有m个发生ADR的概率, 然后计算不同病历数理论伤可发生各种ADR的概率。另外常见ADR、一般ADR和罕见ADR的发生率分别为5%、1%和0.1%。套入公式后，我们发现完成100例的受试例数，发现5%的常见ADR的概率大于99%；100+300例的受试例数，发生1%的一般ADR的概率大于98%；完成100+300+200例的受试例数，发现0.1%罕见ADR大于90%。根据以上阐明，我们也大致清楚了如何通过概率的理论计算不同病例数发现各种ADR的概率的。所以不同的临床试验，满足不同的不同的样本量估计方法，最终得到样本量估计量也不同[3]。

但不少研究者对样本量估算的认识存在一个误区，认为可直接套用公式计算。样本量的估算需要有统计学和临床流行病学的基础知识作为前期的铺垫，同时还要考虑诸多实际因素的影响，如是否有足够的人力、物力和财力支持等。先得出一个理论值，再根据实际情况确定最终纳入研究的样本量。研究者应不断学习、积累和掌握相关统计知识，增强对样本量估 算重要性的意识，也应该养成自主学习的习惯，提高独立科研的素质，将统计学知识融入临床研究，从而提高临床研究方案的设计和临床研究质量，也向统计学专家咨询，并采用正确公式计算样本量。

研究表明，目前国内临床研究论文的方法部分存在问题最多的就是样本量估算的随意性。绝大部分论文直接陈述观察组和对照组的病例数，病例确定过程、样本量估算依据普遍缺失，也缺乏文献支撑和预试验探索，如评价治疗某个罕见疾病地某药物的效果时，一味地直接套用公式得出最终结果必然是不可取的，代表性的病人人数少，应适当减少试验人数等，但。《柳叶刀》、《美国医学学会杂志》、《新英格兰医学杂志》等国际顶级医学期刊，除了个别病例报道未对样本量估算进行描述，其他无论是前瞻性还是回顾性临床研究论文，均有对样本量估算过程的描述。所以建议多去上述期刊查阅[4]。

但如果对于预试验研究和探索性研究，因缺少临床信息，研究者对分析变量的特征知之不多，则无法通过统计学方法确定样本量，这种情况可以不做样本量估计，但需要说明理由，如对一新发现又紧急的流行病，对其研究甚少，无法得到相关信息的情况下。此类研究通常以小规模研究开始临床效能探索，以避免将受试者过度暴露于研究风险之中，也为更大规模的临床研究提供科学依据。

临床科研项目的样本量估算至关重要，但没有固定正确的答案和方法，最关键的不在于如何计算，而是要确定采用哪一种公式来计算，这需要研究者和/或统计学专家通过判断实际情况，结合研究目的、研究类型、假设检验等综合考虑。选择适合研究项目的样本量估算方法，能保证足够的检验效能，减少受试者暴露于潜在的风险和尽可能减少资源浪费。应将样本量估算作为主审委员工作表的一个审查要素，并通过伦理办公室工作人员提醒研究者样本量估算存在的常见问题，同时建议将统计学专家纳为委员或独立顾问，更好地审查临床研究项目涉及的样本量问题。

[1] CCTS工作组，陈平雁. 临床试验中样本量确定的统计学考虑［J］. 中国卫生统计, 2015，32 : 727-733．

[2] 黄桥, 黄笛, 靳英辉, 曾宪涛. 临床研究中常用的统计方法和常见问题［J］. 协和医学 杂志,2018, 01: 1087-1092.

[3] 时景璞，临床研究中样本量的估计方法［J］. 中国临床康复，2003，07：1470-1472.

[4] Matsukura T, Koch GG. Cumulative statistical power for hierarchical comparisons to evaluate two combination drug doses. J Biopharm Stat. 2008;18:750-72.