2021 年诺贝尔化学奖授予「不对称有机催化」，这是一种怎样的方法，能带来哪些意义？ 第1页

大陆几个有机化学研究重镇，都是金属催化居多。

比如南开元素所，上海有机所，一个是元素有机化学国家重点实验室，一个是金属有机化学国家重点实验室。

虽然南开有机化学不对称催化的周其林院士，去年早先一步就摘得国家自然科学一等奖。但感觉跟这个诺贝尔奖比，诺奖要求的创新性以及应用都要大得多。。

10年前，小木虫对有机催化的解读就很好，下文略有删改，如有侵权，删。

【讨论】[有机催化]Organocatalysis三牛 - 有机 - 小木虫 - 学术 科研 互动社区 (muchong.com)

【有机催化】Organocatalysis三牛

（1）Benjamin. List (1968-)

Albert Eschenmoser(虽没拿到诺贝尔奖，但贡献绝对是大大的)认为分子间的反应，如果解决不了，那就试试分子内，多半能够解决问题。正是基于这种考虑，List 利用Proline Catalyzed Asymmetric Intramolecular a-Alkylation of Aldehydes 很漂亮的第一次报道了醛的a位直接的催化量的不对称烷基化。2000年，List在JACS上发表了“Proline-Catalyzed Direct Asymmetric Aldol Reactions”，标志着有机催化复兴的开始。并指出：

(1) Proline is nontoxic, inexpensive, and readily available in both enantiomeric forms.

(2) The reactions do not require inert conditions and are run at room temperature.

(3) No prior modification of the carbonyl substrates such as deprotonation or silylation is required.

(4) The catalyst is water soluble and can be readily removed by aqueous extraction.

(5) Potentially, the reactions may be run on an industrial scale.

(6) This is the first example of a nonmetallic small-molecule catalyst for direct intermolecular asymmetric aldol reactions.

(7) Proline most likely functions as a micro-aldolase with enamine formation as in the aldolase catalytic antibodies and natural class I aldolases.

除了最后一条，这几乎也是有机催化比金属催化优越的地方。

List 的文章很多。最近一篇发在Nature上的文章也非常有代表，乙醛一个多么弱小的小分子，在List的手中就变得如此奇妙---“脯氨酸催化的乙醛的Mannich反应”（Proline-catalysed Mannich reactions of acetaldehyde）。脯氨酸催化的反应和Mannich反应都有很多的报道，就是脯氨酸催化的Mannich反应List自己几年前也发过JACS（J. Am.Chem. Soc. 2000, 122, 9336）。那么这篇文章为什么能发Nature，关键是用乙醛做底物。Organocatalysis发展这么多年，很少有文章用乙醛做底物的，原因是乙醛自身容易发生Aldol缩合，而且如果乙醛发生Mannich反应，生成的产物也是一个无alfa取代的醛，它也容易发生Aldol缩合以及Mannich反应。List通过将乙醛加到5-10的当量来抑制这些副反应。取得了非常好的结果。收率中等，ee几乎都大于99%。该反应还有一个有点，就是亚胺组分使用的是Boc保护基，脱除很方便，以前的Mannich反应亚胺组分一般都使用烷基保护基，比如PMB，脱除很困难。之后，List将所得到的产物进行了转换，显示该方法的实用性，这都是老套路。

纵观这篇文章，是一篇很好的工作，但还没有好到能发nature地步。首先这篇文章在概念上无创新，是个老方法，老反应。其次，Boc保护的亚胺Mannich反应，他自己（Angew. Chem. Int. Ed. 2007,46, 609）和D. Ender（Synthesis，2006， 2155）都发表过，只不过醛组分不是使用乙醛。还有，乙醛做底物的Aldol缩合，Y. Hayashi最近也有发表（Angew. Chem. Int. Ed. 2008,47, 2082）。List有S&N的水平的工作，比如有机催化的氢化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 6660； Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 108）或者ACDC（Asymmetric Counteranion-Directed Catalysis）的概念（Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 4193），这些工作都由于非学术的原因没能发成S&N，就把这一片Nature作为补偿吧。作为有机小分子催化的鼻祖，他在这方面一直都做的比较前沿，这篇nature也恰好显示了其功力，

依然使用了其非常熟悉而又便宜的脯氨酸作为催化剂，利用了一个Manich 反应成功的构建了teta-氨基酸结构，以中等的收率以及极小的代价得到了在合成中有广泛应用价值的中间体，使用脯氨酸位催化剂的反应之所以非常的迷人正是因为其简单的结构以及广泛的来源，我们几十块钱就可以买上一公斤，用它催化可以制备几十甚至上百公斤的光学纯原料，那才是真正有价值的结果，相比这几年发展的一些其他的有机小分子催化剂而言(其实有的Mw并不小),更具有实用性。

要想冲击Nobel，一定要能在工业上运用，看看Sharpless，Noyori，Grubbs他们。如果反应走不出实验室，那么得Nobel的机会要小的多。在此我又想起了Sharpless,在近年来做过不对称环氧化的人不在少数，但是像sharpless这样10年潜心研究一个反应最终能被广大科研人员或工业界利用的人并不多，而这样的人才真正是推动科技事业快速前景的先驱，所以获得nobel 奖是当之无愧的！！ 能做出可以工业化的新反应来，那就发财了。有机催化如果颁发炸药奖的话,应该是有LIST的！

关于小分子催化

在2008年9月18日出版的这一期Nature上，小分子催化的文章再次以INSIGHT的方式出现，4篇Review,2篇commentaries，引起我注意的是Houk的文章：Computational prediction of small-molecule　catalysts。这篇文章大力的将计算化学与实验化学相结合的例子进行了很好的总结，再次提出在催化领域，计算化学也是大有可为的，在这篇文章中对他的弟子北大余志祥的［5＋2＋1］反应进行了重点的说明，读来令人信服。将计算与实验相结合，应该是当前化学研究的一个大的方向与趋势，尤其是现在计算已经不需要很深的专业知识了，搞计算也是要做一点实验来验证计算结果，而做实验的更需要一定的理论计算来解释有趣的现象，这真的就是当前的化学研究的乐趣啊。

Prof. Dr. Benjamin List

Max-Planck-Institut für Kohlenforschung Kaiser-Wilhelm-Platz 1 D-45470 Mülheim an der Ruhr, Germany

Phone +49-208-306-2410 Fax +49-208-306-2999

E-mail: list@mpi-muelheim.mpg.de

Born 1968 (Frankfurt, Germany); Chemistry Diplom 1993, Free University Berlin; PhD 1997, University Frankfurt (J. Mulzer); 1997-1998 Postdoc, Scripps Research Institute, La Jolla, USA; January 1, 1999-2003 Assistant Professor (Tenure Track), Scripps Research Institute, La Jolla, USA; 2003-2005 Group Leader at the Max-Planck-Institut für Kohlenforschung and Honorary Professor at the University of Cologne since 2004. Since July 2005 Director at the Max-Planck-Institut für Kohlenforschung.

Awards 此处略，见http://www.mpi-muelheim.mpg.de/k ... he/list/list_e.html

（2）David W. C. MacMillan (1968-)

List 用Proline Catalyzed Asymmetric Intramolecular a-Alkylation of Aldehydes 第一次报道醛的a位直接的催化量的不对称烷基化，很漂亮！但是缺点也是也显著的，那就是，这个方法，仅仅能关三元环和五元环而已，并没有太大的用处。对于这样的问题，MacMillan 会考虑什么样的途径去解决呢？

认识到the difficult and slow ionic alkylation step (a two-electron process)的不可克服的麻烦性，MacMillan 很聪明地利用the rapid steps based on less stable open-shell molecules involving one-electron pathways ，把低活性的RX 转化成高活性的R自由基，便成功排除了各种各样的副反应。可是，我们知道，自由基是一种活性非常高的活性中间体，催化量的不对称的选择性通常认为是不可获得的，凡是可以取得催化量的不对称自由基反应，通常都是SN。不过这个问题，对于MacMillan来说，这就不是什么问题了，因为他的前一篇Science:Enantioselective Organocatalysis Using SOMO Activation 已经成功解决了这个问题。他们组自己开发的imidazolidinone catalyst 可以有效地提供手性诱导的环境。

到这里，对于MacMillan来说，已经是万事俱备了，只欠个有效的可以把RX还原成R自由基的单电子还原剂而已。MacMillan have investigated ruthenium bipyridine complexes, which are well-established photoredox catalysts. Ru(bpy)3+ has been shown to be a potent reductant [–1.33 V versus saturated calomel electrode (SCE) in CH3CN]，可以很高效的还原RX (E1/2 for phenacyl bromide = –0.49 V versus SCE in CH3CN, where E1/2 is the half reduction potential)，从而转化成Ru(bpy)3 2+。而在光照下，tris(bipyridine)ruthenium(II), Ru(bpy)3 2+ , forms a more reactive species, *Ru(bpy))3 2+ ，an excited state in which an electron on the metal transfers to the bpy ligand, where it has enhanced oxidative and reducing power relative to the ground state。(T. D. Beeson, A. Mastracchio, J.-B. Hong, K. Ashton, D. W. C. MacMillan, Science 316, 582 (2007))

“Nicewicz and MacMillan elegantly combined this photoredox process with organo-SOMO catalysis so that the desired transformation can occur in the correct sequence to generate enolate radicals by a reductive process, and, after coupling with the chiral enamine, oxidize the reaction product.”在这个精美的双活化体系中，the organocatalytic cycle 大家都很熟悉了，醛和手性二级胺缩合然后形成富电的Enamine 8；而Ru(bpy)3+把RX 4 还原生成缺电子的Radical 5, 同时转化成Ru(bpy)3 2+，在光照下，进而转化成*Ru(bpy))3 2+ ；This coupling event would concomitantly produce an electron-rich a-amino radical 9, a single-electron species that has a low barrier to oxidation (–0.92 to–1.12 V versus SCE in CH3CN)，其被*Ru(bpy))3 2+ 氧化，失去一个电子转化成Inminium 10 然后水解从而完成了the organocatalytic cycle ；同时*Ru(bpy))3 2+得到一个电子被还原成Ru(bpy)3+，也完成了the photoredox cycle。真是美妙绝伦！

之前的《Enantioselective Organocatalysis Using SOMO Activation 》是两个富电子enamine 和 双键 的coupling, 首先需要一当量的单电子氧化剂如CAN 把enamine氧化成缺电子的Radical 然后和双键反应，生成Inminium而被水解完成有机催化循环，而同时双键部分生成新的Radical中心，必须有另一个当量的单电子氧化剂使其脱去一个阳离子而得到新的双键，从而最终完成coupling。由于这个过程中需要两当量的单电子氧化剂，使其大scale的反应变得困难，是其最大的缺点。 而本篇文章里面，由于是富电子的醛（enamine）和缺电子的RX进行反应，一正一反，正好般配，利用 Ru(bpy)3+/ *Ru(bpy))3 2+ 的photoredox, 所以并不需要额外的单电子氧化剂或者还原剂。值得一提的是，该反应的设计图虽然极为精巧，但实验操作却是极为简单，甚至在家用15-W fluorescent light 的活化下，无需任何加热或者冷却的操作，室温下加入20% 手性胺催化剂和0.5% photoredox catalyst，便可取得高产率和高选择性，底物适用性广泛。

David W.C. MacMillan is the A. Barton Hepburn Professor of Organic Chemistry in the Department of Chemistry at Princeton University.

Biography Professor MacMillan was born in Bellshill, Scotland in 1968. He received his undergraduate degree in chemistry at the University of Glasgow, where he worked with Dr. Ernie Colvin.

In 1990, he left the UK to begin his doctoral studies under the direction of Professor Larry Overman at the University of California, Irvine. During this time, he focused on the development of new reaction methodology directed toward the stereocontrolled formation of bicyclic tetrahydrofurans. Dave's graduate studies culminated in the total synthesis of 7-(-)-deacetoxyalcyonin acetate, a eunicellin deterpenoid isolated from soft coral Eunicella Stricta.

David moved to a postdoctoral position with Professor David Evans at Harvard University in 1996, where his studies centered on enantioselective catalysis, in particular, the design and development of Sn(II)-derived bisoxazoline complexes (Sn(II)box). These Sn(II)box complexes have found extensive utility in a broad range of asymmetric transformations including the first enantioselective catalytic anti-aldol process.

David began his independent research career as a member of the chemistry faculty at the University of California, Berkeley in July 1998. He joined the department of chemistry at Caltech in June 2000, where his group's research interests centered around new approaches to design, enantioselective catalysis and natural product synthesis. In 2004, he was appointed as the Earle C. Anthony Professor of Chemistry. Most recently, he accepted a position at Princeton University and joined the faculty in September 2006 as the A. Barton Hepburn Professor of Organic Chemistry.

Notable contributions Professor MacMillan's Research Group has made significant developments in the field of asymmetric, organocatalysis in addition to focusing on the quick and efficient development of complex molecular structures.

External links MacMillan Group Website Retrieved from "http://en.wikipedia.org/wiki/David_MacMillan"

（3）Magnus Rueping (1972-)

有机催化的氢转移反应反应是由List和MacMillan几乎同时独立发现的，所使用的体系和得到的结果都几乎一模一样。List和MacMillan都将注意力集中在C=C的还原上，又有很多的后继工作，List还因此发展出了ACDC的概念，是一段很有趣的故事。氢键活化，特别是手性Bronsted酸作为催化剂。Magnus Rueping是近几年在有机催化领域崛起的新兴力量，2004年独立工作后，主要致力于手性Bronsted酸，特别是手性磷酸催化的反应，反应类型有氢转移，Streker，Mannich，周环反应，串联反应等。

关于氢键催化 Macmillan 小组有两个不错的总结。那只是学生在组seminar时的报告，不是很系统。这方面还是要看Jacobson的review，好像两篇，一篇是ACIE，一篇chemical review。Bronsted酸催化做的好的，我觉得还是List。Rueping基本上只做氢化(主要是C=N，或者含氮杂环。最近也开始做周环反应)，List做的反应要多很多，氢化（主要是C=C），环氧化，烯丙基化等等，而且结果也很好。最关键的是Rueping使用的手性磷酸和做的氢化反应，都不是他自己首先提出来的，这点很致命，他做的好，只会给别人增加credit。Anyway，作为一个年轻人能做到他这样已经很不错了。其实List也很年轻，只比他大四岁。

现在TRIP做得最好的应该是法兰克福的 Magnus Rueping了，2002年博士毕业，2002-2004 D.A. Evans 组的博士后，2004年独立，至今4年时间，已经37多篇文章了，一半是Angew。Magnus Rueping的工作我一直很关注，靠有机催化的氢化反应（虽然是List和MacMillan先提出的）起家的。有机催化的催化的氢化是我最关注的领域。

Bronsted酸催化的对映选择性的氢转移反应：有机催化的ketimine的还原，这又是一个将两个老idea相结合产生新idea典范。手性磷酸催化的反应是由两个日本人（Akiyama和Terada）几乎同时独立发现的，这个概念一出来，一堆人follow up，包括科大（以前成都有机所）的龚留柱和上海有机所的游书力。有了前面这些背景，Rueping就在思索，能不能用手性磷酸来催化不对称氢转移，还原C=N双键呢？

还可以从另外一个角度来看待这一问题的合理性，来看看大自然是怎么完成这一反应的。生物体内合成氨基酸是通过Amino Acid Dehydrogenases完成的，首先酮酸与氨水反应，生成imine，被Amino Acid Dehydrogenase的165位天冬氨酸残基质子化，然后再被NADH还原，就完成了氨基酸的合成。多么精巧的Bronsted酸催化的反应啊！如果要想模拟这一过程，就必须筛选合适的Bronsted酸和氢源。Rueping通过精心的筛选，首先实现了亚胺的非不对称的还原。他发现diphenylphosphate是最有效的Bronsted酸，而Hantzsch ester是最好的氢源（与NADH一样都是二氢吡啶类化合物）。

最后提一点，有机催化的氢转移反应的一个很大的缺点就是原子不经济，Hantzsch ester的分子量超过200，但只利用了2，而且其副产物要通过柱层析分离，非常不利于工业化。所以寻找一个更有效，原子经济的氢源很重要。如果能够实现分子氢的活化就更有意义了。

External links Rueping Group Website Retrieved from：http://web.uni-frankfurt.de/fb14/rueping/rue.html

按催化机理有机催化可大致分为：

a) enamine activation; 这一领域的大牛很多，像List，Barbas，Jorgensen等。

b) iminium activation; 这一领域主要以MacMillan马首是瞻。

c) SOMO activation；这一领域有MacMillan，Sibi等。

d) H-bonding activation; 这一领域又有很多的分支，以催化剂的结构划分，象thiourea (E. N. Jacobosen)；Chiral Bronsted Acid （T. Akiyama，M. Terada）；Oligopeptide （Scott Miller）；Modified Cinchona Alkaloids (Li Deng)等等。

Viresh H. Rawal 的TADDOL 和 BAMOL （属于single hydrogen-bonding) 催化的醛酮的HDA反应。其灵感最早来源于2000年一篇OL, 他们发现质子型溶剂HCCl3 能够有效的活化carbonyl，从而发生杂原子DA反应。基于这个发现，在之后他们详细的考察了各类质子溶剂的催化活性。结果发现二级醇有着最好的活化效果。接下来，要做的工作，自然是开发出一类手性的二级醇来尝试asymmetric catalytic Hetero-Diels-Alder反应了：他们先是利用已知的TADDOL来验证他们的这一想法，非常幸运，一下就取得了良好的不对称选择性，所以一篇Nature便诞生了！

e) Chiral Phase-Transfer Catalyst activation；Keiji Maruoka做的工作做最多。

f) N-Heterocyclic Carbenes activation; 这一分支活跃的人也很多，D. Enders; K. Suzuki; Karl Scheidt; Jeffrey Bode； Rovis等等。 除了以上还有一些小的分支，像Denmark的Lewis Base；史一安的chiral Ketone等等。

有机催化共价键活化的三种形式（imine，enamine，SOMO）,它们也是基于氨基活化的三种主要形式。还有第四种形式，即Jorgensen提出的dienamine活化，由于应用不广，这里就不做介绍，J Am Chem Soc 2006, 128, 12973

1. Enamine activation。催化剂与醛酮作用，形成烯胺中间体，然后与亲电试剂反应，亲电试剂可以是醛酮（Aldol反应），亚胺（Mannich反应），贫电子烯烃（Michael加成），偶氮化合物（氨基化），卤化试剂（卤化）等等。

2. Imine activation。催化剂与不饱和醛酮作用，形成亚胺中间体，然后与亲核试剂反应，亲核试剂可以是二烯体（D-A反应），Nitrone（3+2环加成），芳环（F-C反应），hantzsch酯（氢化）等等。

3. SOMO activation。催化剂与醛酮作用，形成烯胺中间体，接着被氧化剂夺取一个电子，生成正电荷自由基，然后与SOMOphile反应。SOMOphile可以是烯丙基硅醚（烯丙基化），烯醇硅醚（1，4二羰基化合物）等等。值得注意的是，这是一个偶极转换反应（Umplung）。羰基邻位本来是亲核的，正电荷自由基却是亲电的，烯丙基硅醚和烯醇硅醚都是典型的亲核试剂。

有机催化的最重要的limitation是没有新反应产生，所有的反应金属有机催化几乎都可以完成。另外反应的turnover比较低（相对于金属催化剂）。

有机催化共价键活化也有它致命的缺点就是反应必须得有醛酮参与，这也大大限制了有机催化的适用范围。所以发展新的活化机制也是非常必要的。

有机催化共价键活化需要醛酮，氢键活化有时不需要。亚胺的不对称氰化不需要酮，氢键催化类催化剂

（4）其他牛人示例： Dieter Enders (1946 - ), Carlos F. Barbas III, Jacobenson...

Carlos F. Barbas III现为美国The Scripps Research Institute研究所化学与分子生物学部(Department of Molecular Biology and Chemistry)杰出教授(Kellogg Professor, Janet and W. Keith Kellogg II Endowed Chair in Molecular Biology)，主要从事酶和抗体催化反应、有机小分子不对称催化反应等研究，发展了一系列高对映选择性和对环境友好的不对称催化有机合成反应。Nature 2篇，Science 3篇，Proc. Natl. Acad. Sci. 近40篇，J. Am. Chem. Soc.近30篇，Angew. Chem. Int. Ed. 6篇，获得美国专利40项。他曾获得包括the Investigator Award from the Cancer Research Institute, the Scholar Award of the American Foundation for AIDS Research, the Presidential Green Chemistry Challenge Award等多种荣誉。

Dieter Enders is an organic chemist who has done a lot of work developing asymmetric synthesis, in particular using modified prolines as asymmetric auxiliaries. In 1974 he obtained his doctorate from the University of Gießen studying under Dieter Seebach and followed this with a postdoc at Harvard University studying with Elias James Corey. He then moved back to Gießen to obtain his Habilitation in 1979, whereupon he became a lecturer, soon obtaining Professorship in 1980 as Professor of Organic Chemistry at Bonn. In 1985 he moved to Aachen, where he has remained as Full Professor of Organic Chemistry and Director. He is editor-in-chief of Synthesis and is on the advisory boards of many other journals including Letters in Organic Chemistry and SynLett. Enders早年从事不对称合成和N-Heterocyclic Carbene（NHC）研究，特别是手性腙辅基，小有名气。近年涉足有机催化，频有佳作。 For group website, see http://www.oc.rwth-aachen.de/akenders/AKEN_E.HTM

（5）最后 大牛评语

Macmillan：

The most crucial area of reseach in the future will be the identification of important transformations and new reactivities that are not avaliable using other branches of catalysis.

Barbas:

Like the ancient alchemists who attempted again and again to transmute base metal into gold, we seek to develop new therapies, hopefully with a much greater success rate.

几个月前写过一篇关于organocatalyst的小科普文，没找到今天这热度就蹭上了（？）

开始看中文新闻标题“不对称有机催化”，一直以为授予领域的是 organic asymmetric catalysis。直到刚刚看了原图才知道是asymmetric organocatalysis。。。

为避免歧义，“ogranocatalysis”译文一般选用“有机小分子催化（名词）”，与之相对的概念是“过渡金属催化/transition-metal catalysis”和“酶催化/biological catalysis”。单说“有机催化”总感觉是这三种概念的合称。。。

“手性”这个概念在其他答主的回答中已经有了详细的介绍，在此不做赘述。

互为手性异构体（对映异构体）的两个分子，其药用效果天差地别。

经典案例 “沙利度胺”，一个做镇静剂，而另一个致畸。

之前很有名的励志演讲家尼克·胡哲，很有可能就是(S)-沙利度胺的受害者。

在普通的合成方法中（即消旋合成），这两者在产物中的含量相等，均为50%。这时，需要额外的步骤分离以得到我们需要的对映体。

因此，高效且选择性地合成其中一种对映体，同时使体系中不含有（或较少含有）另一种我们不需要的对映体，一直是有机化学家们研究的热点。

目前获取单一对映体的方法有以下几种：

• 手性辅基技术。需要消耗等当量的辅基，不够绿色。（MacMillan的老师Evans就是这个领域的大佬）
• 拆分技术：
• 手性柱拆分。制药公司常用，纯度高，但是效率低。
• 动力学拆分，动态动力学拆分，平行动力学拆分等。需要原料满足特定条件，普适性不高。
• 酶催化。（比如前些日子的合成淀粉）效率高。同样普适性不好，对温度、溶液酸碱性等都有要求，只能用于特定反应。
• 过渡金属催化。功能强大。但需要消耗过渡金属催化剂，难回收。某些手性配体难合成。
• 小分子催化。在不对称羟醛缩合反应中大放异彩。使用易合成的手性小分子催化剂。如果连接到固定相（聚合物）上，可以多次回收利用。但对于某些类型的反应无能为力。

MacMillan的一篇评论文章^[1]中也提到了小分子催化的优点：

• 对空气和水稳定；
• 易从生物材料中获取；
• 价格便宜，且容易制备；
• 便于使用；
• 两个对映异构体都是可以买到的；
• 无毒。

虽说1971年就有研究者报道了第一例不对称小分子催化反应^[2]，但是并没有引起普遍的重视。直到2000年，Ben List和MacMillan的研究^[3][4]才使这个领域真正进入大众视野。

List后来发展了不对称对阴离子导向催化（ACDC）。MacMillan后来发展了SOMO模式的手性胺催化，之后为了生成自由基而引入光催化剂，于是在光催化的路上越走越远。。。。（让我一度以为今年的诺奖是发给光催化的）

如果打开MacMillan课题组的主页，检索近几年的文章^[5]，你会发现满地都是小灯泡和套娃一般的小圆圈。。。。

这个领域其实还有很多大佬：Jørgensen, Jacbosen, Akiyama, Hayashi, 龚流柱, Barbas, Mukaiyama, Terada, Stetter, Yamamoto, Torst...（凭记忆写的，排名不分先后）（其实当年Corey也做过一点小分子催化，还整了个Corey试剂）

虽然他们今年没有拿到诺奖（以后也几乎不可能了），但是他们对这个领域也有着杰出的贡献。除了很早就有的NHC催化，手性膦催化，手性磷酸催化，LLA（Lewis Acid-Assisted Lewis Acid），BBA（Brønsted Acid-Assisted Brønsted Acid），LBA，BLA，FLP（Frustrated Lewis Pair）等等新概念都被相继提出，源源不断地给这个新兴领域注入活力。

说不定，正在看这篇回答的你，在数十年后也能在某个学科开辟出一块全新的研究方向~

参考

1. ^Nature 2008, 455, 304. https://doi.org/10.1038/nature07367
2. ^Angew. Chem. Int. Ed. 1971, 10, 496. https://doi.org/10.1002/anie.197104961
3. ^J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395. https://doi.org/10.1021/ja994280y
4. ^J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4243. https://doi.org/10.1021/ja000092s
5. ^MacMillan Group. https://macmillan.princeton.edu/publications/

今年的诺贝尔化学奖花落有机化学！！

北京时间10月6日下午5点49分许，2021年诺贝尔化学奖揭晓。本杰明·李斯特和大卫·w·c·麦克米伦因“在不对称有机催化方面的发展”被授予2021年诺贝尔化学奖。^[1]

挖一下两位大牛的生平：

Benjamin List教授1997年于法兰克福大学获得博士学位，之后在美国 Scripps研究所做博士后研究并留所仼助理教授。2003年起， Benjamin List教授入职马克斯•普朗克煤炭研究所，并于2005年荣升为教授。

Benjamin List教授主要从事有机催化与合成，是不对称有机催化领域的开创者之一，发展了一种新型不对称催化模式：手性抗衡阴离子导向的不对称催化(ACDC)，目前共发表SCI论文200多篇。近年来获得的主要荣誉有 Otto-Bayer- Prize(2012)，Horst-Pracejus-Prize (2013), Mukaiyama Award (2013), Arthur C. Cope Scholar Award (2014), Gottfried Wilhelm Leibniz- Prize(2016)等。Benjamin List教授目前担任Synlett 杂志主编，还在 Nature communications, Synfacts 等专业杂志担任编委。

David MacMillan是美国有机化学家，美普林斯顿大学教授，曾获得阿瑟・Ｃ・科普学者奖、ACS Award for Creative Work in SyntheticOrganic Chemistry奖等多个奖项。其课题组一直从事不对称催化、新的反应方法学以及天然产物全合成研究，尤其在有机小分子催化和光催化氧化还原催化方面颇有建树，屡屡发表Nature、Science、JACS等高水平文章。

工欲善其事必先利其器，他们的工具彻底改变了分子的结构！

化学家可以通过将小的化学构件连接在一起来创造新的分子，但控制看不见的物质使它们以理想的方式结合是很困难的。本杰明-利斯特和大卫-麦克米伦被授予2021年诺贝尔化学奖，因为他们开发了一种新的、巧妙的分子构建工具：有机催化。它的用途包括研究新的药品，它也有助于使化学更环保。

许多行业和研究领域都依赖于化学家构建新的和功能性分子的能力。这些可能是任何东西，从在太阳能电池中捕获光线或在电池中储存能量的物质，到可以制造轻质跑鞋或抑制身体内疾病进展的分子。然而，如果我们将自然界建造化学作品的能力与我们自己的能力相比较，我们早就停留在石器时代了。进化产生了令人难以置信的具体工具--酶，用于构建分子复合体，使生命具有形状、颜色和功能。最初，当化学家研究这些化学杰作时，他们只是以欣赏的眼光看着它们。他们自己的工具箱中用于构建分子的锤子和凿子是钝的和不可靠的，所以当他们复制自然界的产品时，往往会产生许多不需要的副产品。

更精细的化学的新工具

化学家们在他们的工具箱中添加的每一个新工具都提高了他们分子结构的精确度。缓慢但肯定的是，化学已经从石头上的凿子进步到更像手工艺的东西。这对人类有很大的好处，其中一些工具已经获得了诺贝尔化学奖的奖励。

被授予2021年诺贝尔化学奖的这一发现将分子构造提升到一个全新的水平。它不仅使化学变得更加绿色，而且也使生产不对称分子变得更加容易。在化学构建过程中，经常会出现这样的情况：可以形成两个分子，就像我们的手一样，是彼此的镜像。化学家往往只想得到其中一个镜像，特别是在生产药品时，但一直很难找到有效的方法来做到这一点。

由BenjaminList和DavidMacMillan提出的概念--不对称有机催化--既简单又出色。事实上，许多人都在想，为什么我们没有早一点想到它。确实是为什么？这不是一个容易回答的问题，但在我们尝试之前，我们需要快速回顾一下历史。我们将对催化作用和催化剂这两个术语进行定义，并为2021年诺贝尔化学奖奠定基础。

催化剂加速化学反应

在19世纪，当化学家开始探索不同化学品之间的反应方式时，他们有一些奇怪的发现。例如，如果他们把银放在装有过氧化氢的烧杯中，过氧化氢突然开始分解为水和氧气。但是银这个过程的开始似乎根本没有受到反应的影响。同样，从发芽的谷物中获得的一种物质可以将淀粉分解成葡萄糖。

1835年，著名的瑞典化学家Jacob Berzelius开始看到其中的一个模式。在瑞典皇家科学院的年度报告中，描述了物理学和化学的最新进展，他写到了一种新的"力量"，可以"产生化学活动"。他列举了几个例子，在这些例子中，仅仅是一种物质的存在就开始了化学反应，并指出这种现象似乎比以前认为的要普遍得多。他认为这种物质有一种催化作用，并称这种现象本身为催化作用。

催化剂生产塑料、香水和有利的食品

自贝尔泽留斯时代以来，大量的水已经流经化学家的移液器。他们发现了大量的催化剂，可以分解分子或将它们连接在一起。有了这些催化剂，他们现在可以雕刻出我们在日常生活中使用的成千上万种不同的物质，如医药、塑料、香水和食品添加剂。事实上，据估计，世界GDP总量的35%以某种方式涉及化学催化。

原则上，在2000年之前发现的所有催化剂都属于两组中的一组：它们要么是金属，要么是酶。金属通常是优秀的催化剂，因为它们有一种特殊的能力暂时容纳电子或在化学过程中向其他分子提供电子。这有助于松动分子中的原子之间的联系，因此，原本牢固的纽带可以被打破，新的纽带可以形成。

然而，一些金属催化剂的一个问题是，它们对氧气和水非常敏感，因此，为了使这些催化剂发挥作用，它们需要一个没有氧气和水分的环境。这在大规模工业中很难实现。此外，许多金属催化剂是重金属，可能对环境有害。

生命的催化剂以惊人的精确度发挥作用

第二种形式的催化剂是由被称为酶的蛋白质组成的。所有生物都有成千上万种不同的酶，它们驱动着生命所需的化学反应。许多酶是不对称催化的专家，原则上总是在可能的两个镜像中形成一个。它们还并肩工作；当一种酶完成反应后，另一种酶会接手。通过这种方式，它们可以以惊人的精度构建复杂的分子，如胆固醇、叶绿素或称为马钱子的毒素，这是我们所知的最复杂的分子之一（我们将回到这个问题）。

由于酶是如此高效的催化剂，20世纪90年代的研究人员试图开发新的酶变体来驱动人类所需的化学反应。一个致力于此的研究小组设在南加州的斯克里普斯研究所，由已故的卡洛斯-F-巴巴斯三世领导。本杰明-利斯特在巴巴斯的研究小组中担任博士后职务，当时他产生了一个绝妙的想法，导致了今年诺贝尔化学奖背后的发现之一。

本杰明-利斯特跳出框框思考...

本杰明-利斯特利用催化抗体进行工作。通常情况下，抗体附着在我们体内的外来病毒或细菌上，但斯克里普斯的研究人员重新设计了它们，使它们能够驱动化学反应。

在他研究催化抗体的过程中，本杰明-利斯特开始思考酶的实际工作原理。它们通常是由数百个氨基酸组成的巨大分子。除了这些氨基酸之外，相当大比例的酶还含有金属，有助于推动化学过程。但是--这就是问题所在--许多酶在没有金属的帮助下催化化学反应。

相反，这些反应是由酶中的一个或几个单独的氨基酸驱动的。本杰明-利斯特的发散性问题是：为了催化化学反应，氨基酸必须是酶的一部分吗？或者单个氨基酸或其他类似的简单分子也可以做同样的工作？

取得了革命性的成果

他知道在20世纪70年代初的研究中，有一种叫做脯氨酸的氨基酸被用作催化剂，但那已经是25年多以前的事了。当然，如果脯氨酸真的是一种有效的催化剂，有人会继续研究它？

这或多或少是本杰明-利斯特的想法；他认为，没有人继续研究这一现象的原因是它的效果不是特别好。在没有任何实际期望的情况下，他测试了脯氨酸是否能够催化醛缩反应，在该反应中，来自两个不同分子的碳原子被结合在一起。这是一个简单的尝试，但令人惊讶的是，它直接起了作用。

酶由数百个氨基酸组成。但往往只涉及其中的几个在化学反应中。本杰明开始来怀疑是否真的需要整个酶来获得催化剂。本杰明测试了一种名为脯氨酸的氨基酸--在其所有的简单性中--是否能够催化化学反应。它的效果非常好。脯氨酸有一个氮原子，可以在化学反应中提供和容纳电子。

本杰明-利斯特确定了他的未来

通过他的实验，本杰明-利斯特不仅证明了脯氨酸是一种有效的催化剂，而且还证明了这种氨基酸可以驱动不对称的催化作用。在两个可能的镜像中，其中一个的形成要比另一个常见得多。

与之前测试脯氨酸作为催化剂的研究人员不同，本杰明-利斯特了解它可能具有的巨大潜力。与金属和酶相比，脯氨酸是化学家梦寐以求的工具。它是一个非常简单、廉价和环保的分子。当他在2000年2月发表他的发现时，List把用有机分子进行不对称催化描述为一个具有许多机会的新概念。"设计和筛选这些催化剂是我们未来的目标之一"。

然而，在这方面他并不孤单。在加利福尼亚州更北边的一个实验室里，大卫-麦克米伦也在努力实现同样的目标。

大卫-麦克米伦留下了敏感的金属...

两年前，大卫-麦克米伦从哈佛大学转到加州大学伯克利分校。在哈佛大学，他他曾致力于改善使用金属的不对称催化作用。这是一个正在吸引着研究人员给予了很大的关注，但David MacMillan指出，被开发出来的催化剂是怎样的？在工业中很少使用。他开始思考其原因，敏感的金属的使用简直太困难和昂贵了。

实现无氧和防潮，一些金属催化剂所要求的自由条件在实验室中相对简单，但在这种条件下进行大规模的工业生产是复杂的。他的结论是，如果他正在开发的化学工具是有用的，他需要一个重新思考。因此，当他搬到伯克利时，他把金属留下了。

开发出了一种更简单的催化剂形式

相反，大卫-麦克米伦开始设计简单的有机分子，这些分子就像金属一样可以暂时提供或容纳电子。在这里，我们需要界定什么是有机分子简而言之，这些是构建所有生物的分子。它们有一个稳定的框架，由碳原子。活性化学基团附着在这个碳框架上，它们通常含有氧、氮、硫或磷。

因此，有机分子由简单和常见的元素组成，但根据它们的方式放在一起，它们可以有复杂的属性。大卫-麦克米伦的化学知识告诉我们他认为，一个有机分子要想催化他感兴趣的反应，需要能够形成一个亚氨基离子。这包含一个氮原子，它对电子有固有的吸引力。

他选择了几个具有正确属性的有机分子，然后测试了它们驱动的能力。一个Diels-Alder反应，化学家用它来构建碳原子环。正如他所希望的那样，并且相信，它的效果非常出色。一些有机分子在不对称性方面也很出色。催化作用。在两个可能的镜像中，其中一个包含了90%以上的产品。

David MacMillan创造了有机催化这一术语

当大卫-麦克米伦准备发表他的成果时，他意识到他所发现的催化概念需要一个名称。事实上，研究人员之前已经成功地用小的有机分子催化了化学反应，但这些都是孤立的例子，没有人意识到这种方法是可以推广的。

David MacMillan希望找到一个术语来描述这种方法，这样其他研究人员就会明白，还有更多的有机催化剂有待发现。他的选择是有机催化。2000年1月，就在本杰明-利斯特发表他的发现之前，大卫-麦克米伦将他的手稿提交给一家科学杂志发表。

引言中说：

"在此，我们介绍了一种新的有机催化策略，我们希望它能适用于一系列的不对称转化"。

有机催化的使用已经蓬勃发展

本杰明-利斯特和大卫-麦克米伦相互独立地发现了一个全新的催化概念。自2000年以来，这一领域的发展几乎可以比作淘金热，List和MacMillan在其中保持着领先的地位。

他们设计了大量廉价和稳定的有机催化剂，可以用来驱动大量的化学反应。有机催化剂不仅经常由简单的分子组成，而且在某些情况下，就像自然界的酶一样，它们可以在传送带上工作。以前，在化学生产过程中，有必要分离和纯化每个中间产品，否则副产品的数量会太多。

这导致了一些物质在化学结构的每一步中都会丢失。有机催化剂的宽容度更高，因为相对而言，一个生产过程中的几个步骤可以不间断地进行。这就是所谓的级联反应，它可以大大减少化学生产中的浪费。

马钱子的合成效率现在提高了7,000倍

有机催化如何导致更有效的分子结构的一个例子是天然的、令人震惊的复杂的马钱子分子的协同论证。许多人都会从谋杀悬疑小说女王阿加莎-克里斯蒂的书中认出马钱子。

然而，对于化学家来说，马钱子就像一个魔方：一个你想用尽可能少的步骤来解决的挑战。在1952年首次合成马钱子时，需要进行29个不同的化学反应，只有0.0009%的初始材料形成马钱子。其余的都被浪费了。

2011年，研究人员能够利用有机催化和级联反应，仅用12个步骤就能制造出马钱子，而且生产过程的效率提高了7000倍。

有机催化在制药生产中最为重要

有机催化对制药研究产生了重大影响，而制药研究往往需要有一个良好的环境。不对称的催化作用。在化学家能够进行不对称催化之前，许多药品包含一个分子的两个镜像；其中一个有活性，而另一个有时会产生不必要的影响。这方面的一个灾难性例子是20世纪60年代的沙利度胺丑闻，其中沙利度胺药品的一个镜像导致数千名发育中的人类胚胎出现严重畸形。

利用有机催化，研究人员现在可以相对简单地制造大量不同的不对称分子。例如，他们可以人工生产潜在的治疗性物质，否则只能从稀有植物或深海生物中分离出少量的物质。在制药公司，该方法也被用来简化现有药品的生产。这方面的例子包括用于治疗焦虑和抑郁症的帕罗西汀，以及用于治疗呼吸道感染的抗病毒药物奥司他韦。

简单的想法往往是最难以想象的

可以列出成千上万个关于如何使用有机催化的例子--但为什么没有人更早地提出这个简单、绿色和廉价的不对称催化概念呢？这个问题有很多答案。一个是简单的想法往往是最难以想象的。我们的观点被关于世界应该如何运作的强烈先入为主的观念所遮蔽，例如只有金属或酶才能驱动化学反应的想法。本杰明-利斯特和大卫-麦克米伦成功地看透了这些成见，为化学家们奋斗了几十年的问题找到了一个巧妙的解决方案。因此，有机催化剂现在正为人类带来最大的好处。

参考

1. ^2021年诺贝尔化学奖 https://www.nobelprize.org/uploads/2021/10/popular-chemistryprize2021.pdf

挺棒，这么多年终于又给了一个传统化学领域的奖了。

有啥意义，最简单的一句话：有机分子手性千千万，有的手性做药能治病，换一种手性就要人命。化学家寻找在合成中有效地控制产物手性的方法，也可以算是普渡众生了

2021 年诺贝尔化学奖因「不对称有机催化方法」而共同授予德国化学家本亚明·利斯特（Benjamin List）和美国苏格兰裔化学家戴维·麦克米伦（David W.C. MacMillan）。

构建分子是一门艰难的艺术。本亚明·利斯特和戴维·麦克米伦开发了一种新的、巧妙的分子构建工具：有机催化。这对医药研究产生了巨大影响，也有助于使化学变得更加绿色。

许多研究领域和行业都依赖于化学家构建分子的能力，这些分子可以形成弹性和耐用的材料，在电池中储存能量，或是抑制疾病的发展。这项工作需要催化剂，它是一种控制和加速化学反应的物质，但不会成为最终产品的一部分。例如，汽车中的催化剂将废气中的有毒物质转化为无害分子。我们的身体也包含数以千计的酶形式的催化剂，它们可以分解出生命所必需的分子。

因此，催化剂是化学家的基本工具，但研究人员长期以来认为，原则上只有两种类型的催化剂可用：金属和酶。本亚明·利斯特和戴维·麦克米伦被授予 2021 年诺贝尔化学奖，因为在 2000 年，他们彼此独立地开发了第三种类型的催化作用——不对称有机催化，这建立在小有机分子的基础上。

本亚明·利斯特想知道是否真的需要整个酶来获得催化剂。他测试了一种叫做脯氨酸的氨基酸，看它是否能够催化化学反应，结果效果非常出色。

戴维·麦克米伦则使用了容易被水分破坏的金属催化剂。他想知道是否可以利用简单的有机分子开发出一种更持久的催化剂，其中一种被证明在不对称催化方面非常出色。

诺贝尔化学委员会主席约翰·奥奎斯特（Johan Åqvist）表示：「这种催化的概念既简单又巧妙，事实上许多人都在想，为什么我们没有更早地想到它。」

有机催化剂有一个稳定的碳原子骨架，更活泼的化学基团可以附着在其上。它们通常包含常见的元素，如氧、氮、硫或磷。这意味着这些催化剂既环保又成本低廉。

有机催化剂的使用迅速扩大，主要是由于它们能够推动不对称催化作用。在构建分子时，经常会出现可以形成两种不同的分子的情况，就像我们的手一样，彼此都是对方的镜像。化学家往往只想要其中一个，尤其是在生产药品时。不对称有机催化将分子构造带到了一个全新的水平。它不仅使化学变得更加绿色，而且使生产不对称分子变得更加容易。

自 2000 年以来，有机催化技术以惊人的速度发展着。本亚明·利斯特和戴维·麦克米伦仍然是该领域的领军者，他们证明有机催化剂可以用来驱动众多的化学反应。利用这些反应，研究人员现在可以更有效地构建任何东西，从新药物到能够在太阳能电池中捕获光的分子。通过这种方式，有机催化剂正在为人类带来最大的利益。

（来源：诺贝尔委员会）