为什么现有的新冠疫苗都是注射式的，而没有公司研发那种通过呼吸道吸入式（比如雾化后吸入）的疫苗呢？
1. 生物学屏障与递送效率的挑战
呼吸道复杂性： 我们的呼吸道是一个极其复杂的生物环境。从鼻腔到肺泡，存在着多种细胞类型、黏膜、纤毛运动、免疫细胞以及各种微生物。这些因素都会影响疫苗的稳定性和有效性。疫苗需要克服这些屏障，精准地到达目标免疫细胞，这本身就非常困难。
黏膜免疫的独特性： 呼吸道黏膜是抵御病毒入侵的第一道防线，负责产生黏膜免疫（如分泌型IgA抗体）。理想的吸入式疫苗应该能有效激活黏膜免疫。然而，如何让疫苗成分在黏膜表面稳定存在并有效触发免疫反应，是设计上的一个难点。相比之下，注射式疫苗直接进入肌肉或皮下组织，避开了呼吸道黏膜的复杂性，更容易被普遍存在的肌细胞或免疫细胞摄取。
递送系统的精准性： 吸入式疫苗需要依赖特定的递送载体（如脂质体、纳米颗粒、重组病毒载体等）来保护疫苗成分并将其输送到目标区域。这些载体需要能够稳定地雾化，形成适合吸入的颗粒大小，并且在到达呼吸道深处时能被细胞有效吸收。目前的技术在实现如此高效且可控的递送方面，相较于注射疫苗的成熟技术，还有差距。
2. 疫苗成分的稳定性
mRNA疫苗的脆弱性： 目前非常成功的mRNA疫苗，其核心成分是脆弱的mRNA分子。在体外，mRNA在空气、温度变化和降解酶存在的情况下非常不稳定。要将其雾化并吸入，需要极其精密的包裹技术和载体系统来保护mRNA免受环境因素的破坏，确保其在吸入过程中和到达呼吸道后仍能保持活性并被细胞吸收。即使是注射式mRNA疫苗，也需要极低的储存温度（如超低温冷冻）来维持稳定性。将其设计成能在常温下稳定雾化吸入，技术难度极高。
其他疫苗类型： 即使是灭活疫苗或重组蛋白疫苗，在雾化过程中也可能面临蛋白变性、结构破坏等问题，影响其免疫原性。
3. 免疫反应的诱导与持久性
全身性与局部性免疫的平衡： 注射式疫苗主要诱导全身性免疫反应，包括体液免疫（抗体）和细胞免疫。而吸入式疫苗如果设计得当，理论上能更有效地诱导呼吸道黏膜免疫。然而，如何确保吸入式疫苗既能引发强大的黏膜免疫，又能同时触发有效的全身性免疫，以提供全面的保护，是一个复杂的研究课题。
免疫应答的剂量与分布： 吸入的疫苗剂量在呼吸道中的分布可能不均匀，有的可能被清除，有的可能被代谢。这会影响免疫细胞的暴露程度，进而影响免疫应答的强度和持久性。注射的疫苗剂量相对更集中，更容易被局部免疫细胞识别。
4. 生产、储存与配送的挑战
生产工艺的复杂性： 研发和生产稳定、有效的吸入式疫苗制剂，尤其是能大规模生产的那种，需要全新的生产技术和质量控制标准。对于需要精确控制颗粒大小和载体稳定性的吸入剂型，大规模生产的难度和成本可能会远高于注射剂型。
储存和配送： 如果吸入式疫苗也需要特殊的储存条件（例如冷链），那么其在便利性上的优势将大打折扣。虽然理论上吸入式疫苗可能更易于常温储存，但前提是其制剂能够稳定到这种程度，这正是当前技术面临的瓶颈。
5. 技术成熟度与监管审批
注射式疫苗技术的悠久历史： 注射式疫苗技术已经发展了数百年，其递送系统（如注射器、疫苗瓶）非常成熟且经过了严格的验证。生产工艺、质量控制以及临床试验和监管审批的经验都非常丰富。
吸入式疫苗的新兴领域： 虽然呼吸道给药（如用于治疗哮喘的吸入剂）已经存在，但将其应用于预防性疫苗，尤其是涉及复杂生物分子（如mRNA、重组蛋白）的疫苗，仍然是一个相对新兴的研究领域。新的递送系统和制剂需要经过漫长而严格的研发、临床试验和监管审批过程，以证明其安全性和有效性。
6. 成本效益考量
研发与生产成本： 解决上述技术挑战需要巨大的研发投入。如果最终的吸入式疫苗在成本效益上不如注射式疫苗，那么其推广应用的可能性也会降低。
设备依赖性： 一些吸入式疫苗可能需要特定的吸入设备。这会增加使用者和医疗系统的负担，尤其是在资源有限的地区。
但并非没有研发
需要指出的是，确实有研究机构和公司在积极探索吸入式新冠疫苗。例如，中国军事科学院军事医学研究院与地方企业合作开发的重组蛋白吸入式新冠疫苗（Ad5nCoV）就已经进入了临床试验阶段，并且在一些国家被批准用于加强免疫。这种疫苗利用腺病毒载体将新冠病毒的刺突蛋白基因递送到细胞内，让细胞产生刺突蛋白，从而诱导免疫反应。
不过，这类疫苗在技术实现上与mRNA疫苗有所不同，可能在稳定性或生产工艺上存在一些差异。此外，这种疫苗目前也主要作为加强针使用，其作为基础免疫的全面性和长效性还需要更多数据支持。
总结来说，注射式新冠疫苗之所以成为主流，是因为其技术相对成熟，能够高效稳定地递送疫苗成分，诱导有效的全身性免疫，并且生产和配送体系已经具备。而吸入式疫苗虽然具有潜在的便利性优势，但其在递送效率、疫苗成分稳定性、免疫反应的精确控制以及生产和监管审批方面，都面临着比注射式疫苗更严峻的技术挑战。尽管如此，随着技术的不断进步，未来吸入式疫苗成为新冠疫苗的一种重要选择的可能性依然存在。
网友意见
中国首款吸入式疫苗的I期临床试验结果，今日发表在Lancet Infectious Disease上。
这款疫苗我之前有写过（陈薇院士透露吸入式新冠疫苗已获临床试验批件，仅需传统疫苗 1/5 剂量，具有哪些意义？）https://www.zhihu.com/question/462998232/answer/1927168575。这个疫苗的标准名称是雾化腺病毒5型载体新冠疫苗（aerosolised adenovirus type-5 vector-based COVID-19 vaccine, Ad5-nCoV) ，本质上还是大家熟知的康希诺疫苗。
与目前已经紧急获批的肌注式新冠疫苗相比，雾化吸入疫苗顾名思义在接种形式上有着很大不同，另外一点显著区别是，它能诱导强大的黏膜免疫。
一
这项临床试验是在武汉大学中南医院开展的，在2020年9月28日开始招募并筛选出130名18岁以上志愿者（23%年龄在55岁以上，男女比例1：1），等比例分配到五个组，分别是：
第1组：雾化吸入组，间隔28天接种高剂量Ad5-nCoV（HDmu，mu代表黏膜mucosal）；
第2组：雾化吸入组，间隔28天接种低剂量Ad5-nCoV（LDmu）；
第3组：混合接种组，第0天肌注接种Ad5-nCoV，第28天雾化吸入接种Ad5-nCoV（MIX）；
第4组：单剂肌注组（1Dim，im代表肌内注射intramuscular）；
第5组：双剂肌注组（2Dim）。
这项临床试验的主要安全性结果是每次接种后7天内的不良反应；主要免疫原性结果是最后一次接种28天后的抗S蛋白IgG抗体和中和抗体GMT。
另外插一句，很多人好奇雾化吸入是怎么做的，其实雾化吸入并不比打针方便，雾化吸入是将药液（0.2ml或0.1ml）雾化，然后接种者咬住一次性咬嘴，吸入雾化液30~60秒。
所以我们可以看到疫苗的接种方式是多种多样的，大多数是打针的（肌注或皮下），也有口服的，还有这种雾化吸入的。顺便留一道题给医学生：疫苗为什么不能直接打进静脉中？
二
说回康希诺的临床试验。
先看看安全性方面，雾化吸入的Ad5-nCoV整体耐受良好。
五个组的不良反应发生率如下：
HDmu：69%
LDmu：73%
MIX：73%
1Dim：73%
2Dim：58%
在首次接种后7天内，五个组发烧的比例分别为：
HDmu：8%
LDmu：12%
MIX：38%
1Dim：38%
2Dim：38%
首次接种与加强免疫后7天内，最常出现的不良反应是发热（48%）、疲劳（31%）和头痛（35%）。不同接种途径在初免或加强后的任何不良反应率没有显著差别。
再来看看免疫原性。与雾化吸入相比，肌注接种产生更高的RBD结合IgG、RBD结合IgA和中和抗体GMT，其中前两者明显更高，中和抗体水平则基本相似。
最后一剂接种后28天的RBD结合IgG和IgA滴度（单位EU/ml）：
HDmu：289，297
LDmu：261，312
MIX：2013，777
1Dim：915，425
2Dim：1190，521
最后一剂接种后28天的新冠病毒中和抗体滴度：
HDmu：105
LDmu：107
MIX：396
1Dim：95
2Dim：180
另外该研究也检测了细胞免疫应答，一剂雾化吸入可诱导广泛多功能的T细胞反应，在第一剂接种后第14天达到峰值，和肌注相似。另外雾化吸入的腺病毒载体疫苗诱导Th1偏倚的CD4+ T细胞反应（而非灭活疫苗的Th2偏倚），这点和其他腺病毒载体疫苗以及mRNA疫苗相似。
三
所以综合来看，与肌注形式相比，康希诺的雾化吸入疫苗有以下几个特点：
-无痛；
-不良反应相似；
-体液免疫应答和细胞免疫应答相似；
-显著节约抗原剂量，相当于肌注的1/5或2/5。
但这个研究也有两个缺陷，一是样本量比较小（130人），不过我觉得对于I期临床来说这个数字也不算太少。
主要不足其实是，这个研究并没有测量雾化吸入疫苗非常重要的黏膜免疫，因为缺乏检测鼻咽拭子中分泌性 RBD结合IgA的灵敏方法。
我认为这是一个比较大的遗憾。因为像之前一些流感鼻吸入疫苗反映的，虽然诱导的抗体滴度低于肌注，但是由于有黏膜免疫，因此最终提供了相似的免疫功效。而康希诺肌注的一针法和强生的一针法一样，其实已经非常便捷了，非常适用于需要迅速建立免疫屏障的地区（比如之前的云南瑞丽）。
虽然很多人觉得不打针是件好事，但雾化吸入疫苗的便捷程度其实不如肌注。如果无法准确评估其黏膜免疫的话，这种接种方式可能还不如肌注。这也是为什么在我们见过的大多数疫苗（包括很多呼吸道疫苗）中，仍然是以肌注为主的，雾化吸入疫苗的研发难度更大一些。
还是之前说的那句话，无论何种新冠疫苗，最终的考核都是临床试验，尤其是真刀真枪的III期临床试验。唯有更多的临床研究，才能更好指导疫苗的实际运用。
有啊…中美都有做滴鼻式的新冠疫苗。采用的是腺病毒载体疫苗。
滴鼻疫苗有一个特点是，一定是活病毒疫苗。
美国是由华盛顿大学医学院在开发，中国的是广州医科大学第一附属医院在开发。只是没那么快而已。未来是可能看到滴鼻的新冠疫苗的。
现在也有滴鼻的流感疫苗。
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