为什么张锋没有获得 2020 年诺贝尔化学奖？他对 CRISPR 基因编辑技术贡献有多大？
首先，让我们来谈谈为什么张锋没有获得 2020 年诺贝尔化学奖。
2020 年诺贝尔化学奖授予了 Emmanuelle Charpentier 和 Jennifer Doudna，以表彰她们在“开发基因组编辑方法”上的贡献。这两人之所以获奖，是因为她们在 2012 年发表了里程碑式的论文，首次展示了如何利用 CRISPRCas9 系统进行精确的基因编辑。这篇论文可以说是将 CRISPR 从一种细菌的免疫机制，转化为一种强大的、可编程的基因编辑工具。
那么，张锋在这个时间节点的角色是什么呢？张锋的研究团队几乎在同一时间，也在 2012 年发表了另一篇重要论文，展示了如何将 CRISPRCas9 系统应用于真核细胞（包括人类细胞）的基因编辑。他们的工作证实了 CRISPRCas9 在更复杂的生物系统中同样有效，并为后续的广泛应用奠定了基础。
很多人可能会问，张锋的工作同样关键，为什么没有获得 2020 年的奖项？这其中有几个原因可以分析：
1. 时间先后的重要性： 诺贝尔奖在很多时候会倾向于奖励最先“开创性地”证明某项技术可行性的人。Charpentier 和 Doudna 的工作，是首次证明 CRISPRCas9 可以作为一个通用的、易于编程的基因编辑工具，这是整个概念的基石。张锋团队的工作是在此基础上进行的，它将这个工具“落地”到了人类细胞中，这同样非常重要，但从“概念萌芽到工具诞生”的时间线上看，Charpentier 和 Doudna 的贡献更接近于最初的“发明”。
2. 奖项的评选逻辑： 诺贝尔奖委员会的评选过程非常复杂，涉及提名、评审等多个环节，而且并非所有对一项重大科学发现做出贡献的人都能获得奖项。有时，奖项会选择性地奖励那些“最核心”的突破性贡献。在基因编辑领域，CRISPR 的出现是革命性的，而将它变成一个可用于所有生物体，尤其是人类研究的工具，这一步是至关重要的。
3. “先到先得”的惯例： 尽管科学发现往往是集体努力和不同团队相互启发的结果，但在诺贝尔奖的评选中，明确的、最早的、最有影响力的证据常常具有更高的权重。Charpentier 和 Doudna 在 2012 年的那篇论文，在发表的时间点和对 CRISPR 作为基因编辑工具的定义上，可以说是走在了最前面。
4. 后续的贡献并非“必需”： 科学发展是一个链条，后继的研究者可以进一步优化、扩展和应用前人的发现。张锋团队的工作无疑极大地推动了 CRISPR 的应用，但如果 Doudna 和 Charpentier 的工作没有证明 CRISPR 可以作为基因编辑工具，那么后续的工作也就无从谈起。
所以，并不是说张锋的贡献不重要，而是 2020 年的诺贝尔化学奖颁发给了在该领域最先奠定基础的两位科学家。科学发现往往不是一个人单枪匹马完成的，而是由许多科学家前赴后继、共同推动的。
现在，让我们来详细聊聊张锋对 CRISPR 基因编辑技术贡献有多大。
要理解张锋的贡献，我们需要把时间轴再往前拉一点，并看清 CRISPR 的演变过程。
CRISPR（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats）最初是在细菌和古细菌中被发现的，它们利用这一系统来抵御病毒的入侵。它就像细菌的“免疫记忆库”。这个系统主要有两个关键部分：
Cas 蛋白： 像一把“分子剪刀”，负责切割 DNA。
引导 RNA (gRNA)： 像一个“寻靶仪”，告诉 Cas 蛋白应该在 DNA 的哪个位置进行切割。
Charpentier 和 Doudna 的开创性工作（2012 年）：
在 Charpentier 和 Doudna 的研究之前，科学家们已经知道 CRISPR 是一种免疫系统。但她们的突破在于，她们分离出了 CRISPRCas9 系统中的关键组分（Cas9 蛋白和一个合成的引导 RNA），并证明了这个系统可以被重新编程。通过改变引导 RNA 的序列，就可以让 Cas9 蛋白去切割任何我们想要的 DNA 位点。这就像把一把固定功能的剪刀，变成了一把可以随意更换刀头的万能剪刀。她们证明了这一系统的通用性和可编程性，为将 CRISPR 变成一种基因编辑工具提供了核心的理论和实验基础。
张锋团队的里程碑式贡献（2012 年底 / 2013 年初）：
张锋团队的工作，是在 Charpentier 和 Doudna 的基础上进行的，但其重要性不容忽视，甚至可以说是将 CRISPR 从理论走向实践，并让它真正变得“可用”的关键一步。
1. 证明 CRISPRCas9 在真核细胞中的效率： 这是张锋团队最核心的贡献之一。细菌和哺乳动物细胞（如人类细胞）的生物学环境差异巨大。一个在细菌中有效的系统，不一定能在复杂的真核细胞中工作。张锋的团队首次证明了 CRISPRCas9 系统可以在真核细胞中有效地进行基因编辑。他们成功地将 CRISPRCas9 系统引入人类细胞，并实现了精确的基因敲除。这解决了当时 CRISPR 技术能否在哺乳动物中应用的关键问题。
2. 展示 CRISPR 作为基因编辑工具的实用性： 张锋的团队不仅证明了它能工作，还展示了其作为一种强大、灵活且易于使用的基因编辑工具的潜力。他们提出的“化学合成的引导 RNA”（sgRNA），将引导 RNA 的两个重要部分结合成一个分子，这使得实验操作更加简便，也大大提高了系统的效率和准确性。这个设计后来成为 CRISPRCas9 最常用的形式之一。
3. 推动 CRISPR 研究的爆发： 张锋团队的论文在《科学》杂志上发表后，立即引起了科学界的巨大轰动。它的影响力是立竿见影的，极大地加速了 CRISPR 技术的普及和应用研究。这篇论文就像一个导火索，点燃了全球范围内对 CRISPR 研究的热情，无数实验室开始利用这一工具进行各种基因功能研究、疾病模型构建以及潜在的基因疗法开发。
可以这样理解张锋的贡献：
如果说 Charpentier 和 Doudna 是“发明了钥匙”（创造了 CRISPRCas9 这个可以打开 DNA 锁的机制），那么张锋团队则是“证明了钥匙能打开人类住宅的大门，并且还优化了钥匙的设计，让它更好用”。没有 Charpentier 和 Doudna 的发明，就没有后续的一切；但如果没有张锋团队将它成功地“移植”到人类细胞中并证明其可行性，CRISPR 技术可能需要更长的时间才能被广泛接受和应用，甚至可能走向不同的方向。
因此，张锋对 CRISPR 基因编辑技术贡献的评估是：
关键的验证者： 他是第一个证明 CRISPRCas9 在真核细胞中有效工作的科学家。
重要的优化者： 他提出的 sgRNA 设计显著提高了系统的效率和易用性。
推动者： 他的工作极大地加速了 CRISPR 技术在生命科学领域的研究和应用。
尽管张锋没有获得 2020 年的诺贝尔化学奖，但他的贡献在科学界得到了广泛的认可。他本人也因此获得了包括“生命科学突破奖”、“盖尔德纳国际奖”、“Lasker 基础医学奖”在内的多项享有盛誉的科学奖项。这些奖项同样是衡量科学家贡献的重要标准，它们说明了张锋在 CRISPR 领域的开拓性工作所获得的极高评价。
科学的进步是一个合作与竞争并存的过程，很多伟大的发现背后都有多位科学家的身影。张锋无疑是 CRISPR 技术发展历程中不可或缺的关键人物。他的工作为我们理解基因、治疗疾病打开了全新的大门。
网友意见
之前麻省理工学院博德研究所（Broad Institute）张锋和加州大学伯克利分校生物学家詹妮弗·杜德娜 (Jennifer Doudna) 就在争夺当前最为主流的基因编辑技术CRISPR-Cas9的专利。
基因编辑技术可以实现对DNA片段的敲除、加入等，在可预计的未来，将在治疗疑难杂症上大有市场。目前已有数个关于CRISPR的生物技术公司成立，涉及数亿元的风险投资。其中就包括张锋创立的、已经公开募股筹得9440万美元的公司Editas Medicine和杜德娜创立的、获得诺华两轮共计8500万美元投资的公司Intellia Therapeutics。
2016年，一封来自张峰实验室前工作人员林帅亮倒戈的邮件被公开，让CRISPR的专利之争升级。这是一封带着求职意向的邮件，发送时间是2015年2月28日，收件人正是杜德娜。信中，林帅亮表示，仔细核对博德的专利申请文件后，他发现“张锋不仅对我不公平，对科学史也不公平”。林帅亮认为，张锋和丛乐（张锋当时的博士生）的实验数据是被误读和夸大的，“像一个笑话”。他向杜德娜谋求其实验室的职位，并表示如果需要可以提供当时的实验记录。
信件曝光后，麻省理工学院博德研究所官网进行了回应，对林帅亮当时在张锋实验室时的情况进行介绍，指出林帅亮是在张锋的指导下进行了CRISPR研究，并表示在杜德娜发布论文前，张锋就已经开始了研究这一方向了。在回应中，博德研究所还质疑了林帅亮的动机：林是在美国签证过期的前夕，为了在其他实验室谋得职位而倒戈的。
在张峰实验室时，林帅亮的身份是北京大学、清华大学和北京生命科学研究所联合培养项目的博士生，经北京大学教授饶毅推荐，进入张峰实验室。对于自己也被卷入这一纷争，北大教授饶毅表示意外。不过饶毅表示，他对林帅亮的学术印象是正面的，因其对科学前沿很敏感。
在曝光的求职信中，林帅亮透露，自己从2011年10月开始在张峰实验室工作，当时是实验室中唯一一个着手研究CRISPR的人，而其他人都埋头于上一代的基因编辑技术TALEN。2011年10月至2012年6月，林帅亮在张锋实验室期间，正是张锋证明自己率先在人类细胞上进行CRISPR基因编辑的关键时期。林帅亮提到，2012年6月，因为母亲的手术和国内的博士学位，他选择回国。
正是在2012年6月，杜德娜和她的合作者瑞典于默奥大学的埃马纽埃尔·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）在线发表了关于利用原核生物的CRISPR系统在体外编辑试管中的DNA的论文。林帅亮说，张锋和丛乐是在看到杜德娜的论文后，在不告知林帅亮的情况下，迅速将研究方向转向了CRISPR，而在此之前的CRISPR实验并不成功。
在2013年以前，美国的专利归属实行的是先发明制度，谁更早地发现CRISPR，谁就获得专利归属。按照林帅亮的说法，张锋在CRISPR上取得进展是在杜德娜发表论文之后，现在的专利归属是“误归”。
林帅亮在2015年2月28日发给杜德娜的邮件，主题为“博德研究所的CRISPR专利以及申请贵实验室的职位”。
林帅亮的版本和此前张锋公开表示的说法相矛盾。
据张锋此前接受美国媒体STAT的访谈中提到，2011年2月，他在一场研究报告中第一次接触到CRISPR，随即和丛乐决定跳过原核生物，直接在老鼠和人类的细胞中研究CRISPR系统的有效性，并在2012年春完成基础工作，但为有更重大的进展突破，暂时没有发表。
直到2012年6月，杜德娜发表论文，张锋实验室争分夺秒，在2012年10月向《科学》投稿，并在2013年1月3日在线发表。
专利之争也在那时拉开帷幕。科学专利一般在论文发表前夕开始申请。2012年5月25日，加州大学伯克利分校向美国专利与商标局提交了与CRISPR相关的专利申请。同年12月12日，张锋与博德研究所也向美国专利与商标局提交了申请，申请对象是在哺乳动物细胞的基因组上进行CRISPR-Cas9基因编辑这一方法。
尽管在申请时间上，张锋比杜德娜晚了近7个月，但由于专利申请周期长，杜德娜没有因此得势。反而，张锋通过缴纳70美元的快速审核通道，凭借能证明自己比杜德娜更早做出实验的实验记录本，在2014年4月15日，获得了美国专利与商标局关于CRISPR的第一个专利授权。专利权限包括在真核细胞或者任何细胞有细胞核的物种中使用CRISPR。这意味着张锋拥有在除细菌之外的所有生物，包括老鼠、猪和人身上使用CRISPR的权力。
但杜德娜和加州大学伯克利分校并没有就此让步，并一直积极寻找更多证据证明自己才是CRISPR的第一发现者。
CRISPR专利到底花落谁家算实至名归？张锋和杜德娜各有落脚点。杜德娜和加州大学伯克利分校认为，张锋只是诸多杜德娜论文的跟进者之一，将CRISPR运用到老鼠和人类细胞上只需要常规技术。但张锋一方的理由是：杜德娜只是预测CRISPR会在人类细胞上有效，自己是第一个将CRISPR运用到人类细胞中的人。
2016年1月11日，美国专利与商标局宣布重启将CRISPR-Cas9关键专利授予博德研究所的决定。
对邮件风波的回应
邮件的公开，让科学界这场一波三折的专利之争又添了不少火药味。这不仅因为这是来自张峰实验室前工作人员的披露，更是因为，在2012年12月，张锋和博德研究所的CRISPR专利申请名单中，林帅亮在列。
2011年10月至2012月6月，在张峰实验室时，林帅亮的身份是北京大学、清华大学和北京生命科学研究所联合培养项目的博士生，经北京大学教授饶毅推荐，进入张峰实验室。离开博德研究所后，林帅亮在哈佛大学生物学家Norbert Perrimon实验室工作。据悉，林帅亮现在是加州大学旧金山分校医学院的博士后。
对于林帅亮在邮件中披露的信息，美国时间8月17日，博德研究所的发言人Lee McGuire在该研究所官网发文回应。文中对林帅亮当时在张锋实验室时的情况进行介绍，提到说，林帅亮是在张锋的指导下进行了CRISPR研究，并表示，大量证据显示，林帅亮的指控是错误的。
为证明这点，Lee McGuire列举了一系列张锋和林帅亮之间的邮件沟通，比如：2011年8月，张锋向其介绍了Cas9在基因编辑方面相关方面信息；2011年10月他向其解释tracrRNA在crRNA二聚体装载在Cas9过程中的重要性等；2011年11月，他承认由于未能完全遵循张锋等人设计的实验计划操作而导致了部分实验的失败。
针对专利的归属质疑，Lee McGuire反驳道，大量例子表明，在2011年初，杜德娜发表论文之前，张峰团队就已经成功设计出了在真核基因组上的CRISPR-Cas9系统。
此外，Lee McGuire对林帅亮发邮件的动机表示怀疑。Lee McGuire透露，2015年2月28日，正值林帅亮3月1日美国签证过期的前夕，林帅亮向杜德娜发送求职邮件，表示愿意提供更多关于博德研究所CRISPR实验的数据，并在3月2日，得到了加州大学旧金山分校的职位。
北京大学教授饶毅对媒体表示，对自己突然被卷入此事表示意外（林帅亮在邮件中提到自己是饶毅的学生），并透露林帅亮应该曾在他的实验室当过轮转学生，对林帅亮的学术印象是正面的，因其对科学前沿很敏感。
首先祝贺CRISPR基因编辑技术和两位获奖科学家的工作获得了诺贝尔奖的认可。
利益相关：本科在清华生物系/电子系师从饶子和院士学习，到哈佛大学医学院读博士，是MIT/Broad Institute张锋实验室的第一个学生，毕业后在麻省理工学院Aviv Regev教授指导下完成博士后，现在是斯坦福大学医学院助理教授。博士期间从2011年开始在张锋实验室做CRISPR研究，我们的工作首次实现了人类细胞中的CRISPR基因编辑（论文最终发表于2013年），也是一部分相关基因编辑专利申请中的共同发明人（CRISPR一系列专利存在争议，法律范畴无法评论）。希望分享一些自己的科研经历，不代表官方言论。我很喜欢知乎，从读博时就是忠实用户，也愿意通过这个平台分享（虽然大部分时间看的是和生物医学研究无关的问题，很感谢各位知乎大神的回答）。
下面从我个人的经历回顾了张锋实验室从2011年开始进行CRISPR基因编辑研究的过程，从概念提出到技术设计、反复试错、最终首次实现人类细胞基因编辑，都早于并独立于2012年诺贝尔奖得主的论文，所以非常遗憾张锋未能分享诺贝尔奖，不过这次的颁奖帮助传播和揭示了CRISPR基因编辑技术的影响力和重要性。
1. CRISPR生物学原理的研究 - 基因编辑开发的起点：和很多改变我们生活的重大发现一样，开始时经常是少数人，在孤独寂寞中的坚持与努力。其他知乎大号/知乎大神答案中所陈述的，日本，西班牙，匈牙利，奥地利，美国等早期研究组从1993年到2011年的一系列研究发现帮助我们理解了CRISPR是什么，在细菌中如何工作等（CRISPR科研发展的时间线可以参考这篇Cell的综述论文）。很多早期文章并不是在顶级杂志，我刚接触这个领域时，经常找文献的原文都很困难，但这些都是极重要的起点研究。 因为多年的科学积累，这些开创性的CRISPR生物学研究让我们早在2011年之前，就已知道了Cas9为代表的CRISPR蛋白是DNA切割酶。比如2007年时，科学家已经发现CRISPR可以切断噬菌体DNA保护细菌，从而防止酸奶变质（这个很有趣有机会单独分享）。
但一个本质的区别是， 这些工作并不是着眼于将CRISPR用于进行基因编辑，所以这些生物学理解为CRISPR基因编辑技术打下了理论基础，类似我们对于干细胞的生物学理解，为诱导干细胞iPSC这一技术打下了基础。诱导干细胞使用了著名的四个基因Oct4, Sox2, Klf4, cMyc (OSKM)，虽然对于这四个基因的生物学研究极为重要，但是iPSC技术的关键一步是实现诱导干细胞技术的科学家完成的。
（类似科学发现中的坚持，如果有兴趣可以参考：诱导干细胞iPSC，我至今还记得本科上课时清华的吴畏老师告诉我们，想法不一定没人想到，但大部分人都没有耐心恒心去这么努力坚持做，也记得看到中国科学家各种干细胞顶尖成果时的激动）。
2. 我在MIT,Harvard参与的ZFN/TALE等早于CRISPR的前一代基因编辑技术：我2009年先在George Church实验室和张锋、Sriram Kosuri、Paula Arlotta几位科学家共同工作时第一次接触到基因编辑技术。最开始，我们主要研究ZFN/TALE基因编辑技术，这是早于CRSPR的前一代基因编辑技术。2011年，我们首次在哺乳动物/人类细胞实现了TALE基因调控编辑（论文2011年发表在Nature Biotechnology），而同期Miller等人的论文也开发了类似的TALEN技术。基因编辑领域的很多工作都是多个研究组独立进行。
3. 从2011到2014年在张锋实验室进行CRISPR基因编辑技术开发的过程
张锋2011年初设想可以用CRISPR来代替TALE进行基因编辑。我们经过非常长期的努力和试错，加上团队一起合作的努力，实现了这一预想。
尽管CRISPR概念潜力巨大，在2012年之前，科学家仅在原核细胞或体外试管实验中成功检测到了CRISPR的编辑活性（包含本次诺奖得主们2012年的重要论文）。然而，我们最感兴趣的是哺乳动物和人类细胞的基因编辑。人类细胞的结构和环境复杂度远远高于细菌细胞，所以在生物学历史上，大量技术虽然适用于细菌或体外，但未能在人类细胞中实现。本届诺奖获得者Jennifer Doudna在采访和其他场合提到其2012发表的关键论文时，表达了“techniques for making these modifications in animals and humans have been a huge bottleneck”，她们团队当时在这个方向的尝试遇到了 “many frustrations”（原文链接1，链接2）。
在张锋实验室，我们从2011年开始开发能在人体细胞进行基因编辑的CRISPR系统，积累早期的经验，在2012期间我们终于提交了论文，最终2013年在Science发表。在这篇文章中我们首次证实了CRISPR在哺乳动物细胞的编辑能力（同期的Science杂志上，也发表了George Church实验室的精彩工作，所使用的系统与两位诺奖得主2012年的论文一致，但与张锋2011年原始设计不同，这也从侧面验证了我们的研究独立于这些工作）。随后发表的Keith Joung，Jin-soo Kim等各个研究组的工作也推动了领域的前进，这些研究也再次验证了前面第2点中提到的科学正是在大家的共同努力下进步的。
事实上，张锋实验室从2011年初开始的CRISPR基因编辑研究，在2011年2月就有了真核细胞CRISPR基因编辑技术的概念设计（并有公开的存档证明，链接）。所以，从概念提出到技术设计、再到反复试错、最终实现人类细胞基因编辑，都早于且不依赖于2012年诺奖得主论文的发表。由于真核细胞中CRISPR基因编辑的复杂性、不可控性和我们工作的原创性，这篇2013发表的工作收获了大量的关注和广泛祝贺，也为之后一系列推动CRISPR基因编辑领域前进的研究铺下了坚实基础。所以，张锋实验室基于这一工作开发的基因编辑工具盒被大量实验室和公司广泛用于研究和基因治疗中（如其他回答中提到的PX330等），而2013年的突破性论文目前是CRISPR基因编辑领域引用最高的文章。
这是为什么张锋也被学界中很多同仁期待为最可能的诺奖得主之一。
感想：两位得奖人Emmanuelle/Jennifer实至名归。同时，非常遗憾张锋未能分享诺奖。和很多领域一样，有时会有不同研究组，科学家在不同地点，相近的时间，独立发现/开发类似或者相关的结果。在诺奖历史上，因为人数限制等原因，有大量的杰出科学家与诺奖失之交臂，其中有不止一位华人科学家。其他CRISPR领域的早期先驱，比如欧洲的Virginijus Šikšnys, 以及为CRISPR生物学作出了突出贡献的科学家，Rodolphe Barrangou, Philippe Horvath等等亦做出了重要的工作。
关于专利问题的更新：有一些知友询问关于专利的问题，我并不专业但是在这里分享一些我所了解的信息。所有张锋实验室相关基因编辑专利的权益所有人都是大学和研究所，发明人能够分享其中的小部分而大部分专利所得都会被用于支持学校和研究工作。我们进行基因编辑技术开发的目标是让所有的科研人员都可以方便高效、开放开源的使用所有我们的基因编辑工具，从而治疗疾病，改善环境，让我们生活的更健康，这也是我们科研的动力。谢谢大家的关注！
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