DNA损伤的修复类型有哪些？
1. 直接修复 (Direct Reversal)
这是最直接、最省力的一种修复方式。它就像是直接把“错误”推回原位，恢复DNA的原始状态，而不需要移除任何碱基或核苷酸链。最经典的例子是：
光复活 (Photoreactivation)： 很多生物，尤其是细菌和某些真核生物，有一种叫做“光修复酶”（photolyase）的蛋白质。当DNA受到紫外线照射时，会形成嘧啶二聚体（如胸腺嘧啶二聚体），这是DNA复制和转录的严重障碍。光修复酶能够识别这些二聚体，并在可见光（通常是蓝光）的能量驱动下，直接断开二聚体连接的共价键，将嘧啶恢复到正常状态。这就像一个精密的剪刀，直接把“打结”的地方解开，而无需剪断和重新连接。
烷基基转移酶 (Alkyltransferases)： 某些蛋白质，比如O6甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT），可以主动寻找并移除DNA上特定位置的烷基基团（如甲基或乙基）。这些烷基基团通常是由环境中的化学物质或代谢产物添加上去的，它们会改变碱基的配对能力，导致错配。烷基基转移酶会将烷基基团转移到自身身上，而自身则会被失活，成为一个“牺牲者”，从而净化DNA。这种修复机制非常高效，但酶的活性有限，需要持续合成。
2. 碱基切除修复 (Base Excision Repair, BER)
BER是修复由氧化、脱氨基、烷基化等引起的小损伤最主要的途径。这种损伤通常只影响单个碱基。BER过程大致可以分为以下几个步骤：
识别和切除错误碱基： 首先，DNA糖基化酶（DNA glycosylases）发挥作用。它们像DNA上的“侦探”，能够识别并结合特定的错误或损伤碱基（例如，氧化产生的8氧代鸟嘌呤，脱氨基产生的尿嘧啶）。一旦识别，糖基化酶就会切断损伤碱基与糖基之间的糖苷键，将其从DNA链上移除，留下一个叫做“无碱基位点”（apurinic/apyrimidinic site, AP site）的空缺。
切割AP位点： 接下来，AP核酸内切酶（AP endonuclease）负责识别并切开磷酸二酯骨架，在AP位点附近制造一个断裂点。
核苷酸的切除和合成： 这一步的细节取决于损伤的程度。
短切方式 (Shortpatch BER)： 如果只移除一个核苷酸，DNA聚合酶（DNA polymerase）会在此处加入一个正确的核苷酸，然后DNA连接酶（DNA ligase）将核苷酸之间的磷酸二酯键重新连接起来。
长切方式 (Longpatch BER)： 如果损伤涉及多个核苷酸，DNA聚合酶会先移除受损区域的多个核苷酸，并同时合成新的DNA链来填补空缺，最后DNA连接酶完成缝合。长切方式在修复烷基化损伤等情况中更为常见。
3. 核苷酸切除修复 (Nucleotide Excision Repair, NER)
NER是修复体积较大、结构性损伤的主要机制，例如由紫外线引起的嘧啶二聚体、大体积加合物等。与BER不同，NER会移除一个包含损伤碱基在内的较长DNA片段。
损伤识别： NER系统首先识别DNA上的大分子损伤。这通常涉及一系列的蛋白质复合物，它们能够像扫描仪一样在DNA链上移动，寻找形状异常的区域。
局部解旋： 一旦识别到损伤，某些解旋酶（helicases）会局部解开DNA双螺旋，使得损伤区域暴露出来。
核苷酸片段切除： 在损伤位点的两侧，核酸内切酶（nucleases）会精确地切割DNA链，切除一个大约1230个核苷酸长度的损伤片段。
DNA合成和连接： DNA聚合酶利用未受损的另一条DNA链作为模板，合成一段新的DNA片段来填补空缺。最后，DNA连接酶将新合成的片段与原有的DNA链连接起来。
NER机制又可以细分为两种：
全局基因组NER (Global Genome NER, GGNER)： 这种方式可以修复基因组中任何位置的DNA损伤，不依赖于损伤是否发生在活跃转录的基因区域。
耦合转录NER (TranscriptionCoupled NER, TCNER)： 当RNA聚合酶在转录过程中遇到DNA损伤时，它会被阻滞。TCNER机制能够识别这种转录的阻滞，并优先修复这些活跃转录基因中的损伤，以确保关键基因的正常表达。这是一种非常高效的修复策略，能优先保护生命必需的基因。
4. 错配修复 (Mismatch Repair, MMR)
MMR主要负责纠正DNA复制过程中产生的碱基错配和小的插入/缺失。在DNA复制时，虽然DNA聚合酶本身具有一定的校对能力，但偶尔还是会发生错误。
识别错配： MMR系统能够识别DNA双链中不匹配的碱基对或小的插入/缺失。重要的是，MMR系统还需要区分新合成的DNA链和模板链，以确保错误被准确移除。在细菌中，新合成的DNA链通常是未甲基化的，而模板链是甲基化的，通过这个标记来区分。在真核生物中，区分机制更为复杂，可能与复制叉的移动方向或局部结构有关。
切除错误： 一旦识别到错配，MMR中的核酸内切酶会识别新链上错误碱基附近的一个“标记”（例如切口或不匹配的碱基），然后切除包括错误在内的较长一段DNA（通常是几个核苷酸）。
DNA合成和连接： DNA聚合酶会用正确的碱基填充空缺，DNA连接酶则完成最后的连接。
MMR系统对于维持基因组的稳定性至关重要，其缺陷与多种癌症的发生密切相关，例如林奇综合征（Lynch syndrome）就是由于MMR基因突变引起的。
5. 双链断裂修复 (DoubleStrand Break Repair, DSB Repair)
双链断裂是最具破坏性的DNA损伤，它会将DNA分子一分为二，如果不能有效修复，将导致基因组的不稳定性，甚至细胞死亡。DSB修复主要有两种途径：
非同源末端连接 (NonHomologous End Joining, NHEJ)： 这是真核生物中最主要的DSB修复方式。它的特点是直接将两个断裂的DNA末端连接起来，不需要同源模板。这个过程相对快捷，但也容易出错，可能会在连接处引入小的插入或缺失（称为“indel”），从而导致突变。NHEJ通常在细胞周期的G1期和S期早期发挥作用。关键的蛋白质包括Ku蛋白（Ku70/80）识别DNA末端，以及DNA连接酶IV（DNA ligase IV）负责最后的连接。
同源重组修复 (Homologous Recombination Repair, HRR)： HRR是一种更精确的DSB修复方式，它依赖于同源的DNA序列作为模板来指导修复。通常，它利用姐妹染色单体（在细胞周期S期和G2期存在）作为模板。这个过程更为复杂，包括：
末端处理： 断裂的末端会被切除，形成单链DNA突起。
扫描和配对： RAD51等蛋白结合到单链DNA突起上，形成丝状结构，然后在基因组中寻找同源序列，并与之配对。
DNA合成： 以同源序列为模板，DNA聚合酶合成新的DNA链来填充断裂区域。
假期扫描和分辨率： 通过一系列复杂的重组事件，最终将断裂修复完整。
HRR修复过程非常精确，不会引入新的突变，因此它在维持基因组稳定性方面起着至关重要的作用。然而，它需要同源模板，因此在姐妹染色单体存在的细胞周期阶段更为活跃。HRR的缺陷与BRCA1和BRCA2基因的突变有关，这两种基因的突变是导致许多遗传性乳腺癌和卵巢癌的重要原因。
除了以上几种主要的修复类型，还有一些其他的修复机制，例如错配诱导的脱氨基修复 (MismatchInduced Deamination Repair)等，它们共同构建了一个强大的DNA守护网络，确保我们遗传信息的完整性和生命活动的正常进行。每一次DNA受损，都是一次严峻的考验，而这些精密高效的修复系统，则在默默地为我们抵御着来自内外的威胁。
网友意见
谢邀
DNA损伤主要几种修复路径如下
碱基切除修复 (Base Excision Repair, BER)
DNA糖基化酶(DNA glycosylases，原核比较常见的包括Fpg、MutY、AlkA、UDG等)识别并切除损伤部位的碱基，得到无碱基位点(Abasic Site)，再被脱嘌呤嘧啶内切酶(Apurinic/apyrimidinic endonuclease, APE)切除，引起单链断裂(single strand break)，断裂部位的5'端存在一个磷酸脱氧核糖(Deoxyribose5-phosphate, dRP)，该部位被DNA聚合酶β (DNA polymerase β, Polβ)的裂解活性(lyase activity)切除得到少一个碱基的5'磷酸和3'羟基，然后Polβ再引入一个正常的核苷酸，最后通过DNA连接酶Lig III与骨架蛋白XRCC1形成复合物将其连接得到正常的双链。以上是Short-patch BER。
通过NEIL1-3(人体内，细菌体内一般使Fpg/Nei家族) DNA糖基化酶同时裂解损伤部位的3'和5'端，得到3'和5'磷酸，再经过PNKP磷酸酶将3'磷酸变成3'羟基得到与APE1与polβ作用后相同的产物
Long-patch BER修复路径是通过DNA聚合酶的链置换合成(strand displacement synthesis)将损伤部位延续，然后通过Flap核酸酶(FEN-1)将含有损伤的一段被替换的链给切除，最后通过DNA连接酶将新产生的3'羟基和5'磷酸连接
总结如下图：
（图片来源：DOI: 10.1128/MCB.00030-16）
核酸切除修复(Nucleotide excision repair, NER)
紫外线引起的DNA损伤修复的主要路径，可以通过不同路径激活，主要方式两种，分别叫做global genome NER (GG‑NER) 和 transcription-coupled NER (TC‑NER)。一般紫外线引起的DNA损伤可以使胸腺嘧啶发生[2+2]光化学反应产生四元环二聚体或者6-4加合物，真核细胞的NER路径图解如下。
GC-NER是修复任何时期的较大DNA损伤的方式，可通过SOS应激路径激活，真核细胞一般是XPC, RAD23B, TFIIH, XPA, RPA, XPG，而原核细胞一般是UvrA~D这几个酶来修复，一系列NER修复蛋白识别并且聚集到损伤部位，然后含有损伤的双链部分发生解旋，再通过nicking endonuclease切断损伤部位附近的一小段核苷酸序列(这种核酸酶不切断双链，而只切断单链上含损伤的5'以及3'端某两个部位的磷酸键)，再经过解旋酶使切下来的片段离去，最后在DNA聚合酶以及连接酶作用下把gap给补充起来得到正常双链
TC-NER跟GC-NER的区别就是激活路径不一样，TC-NER是由RNA聚合酶在转录过程中识别损伤后暂停转录，然后再通过招募其他NER修复蛋白来修复损伤，因此TC-NER只在转录过程中发生
（图片来源：Nature Reviews Molecular Cell Biology volume 15, pages465–481(2014)）
DNA错配修复 (DNA mismatch repair, MMR)
一般是修复DNA复制中产生的错误配对
以原核细胞为例，MutS蛋白识别因为错配而发生畸变的DNA双链并与其结合，然后招募MutL以及MutH。MutH能够特异性的切断子链(因为母链上有甲基化)。然后MutL招募解旋酶其解旋，使子链错配部位周围不与母链配对，然后经过另一个核酸酶将子链的这一部分切除。最后和NER一样，被切掉的这一部分通过DNA聚合酶以及DNA连接酶修复成正确的双链
示意图如下
(图片来源：DOI: 10.1021/cr0404794)
同源介导的双链DNA修复（Homology Directed Repair，HDR）
DNA双链损伤的主要无错误的修复方式，在同源片段存在下，该模板链引导DNA发生修复，最常见的一种形式是同源重组(Homologous Recombination, HR)
同源重组示意图如下
损伤部位被激酶ATR和ATM识别，激酶能激活BRCA1，其可招募核酸外切酶MRE11将两条链损伤附近的一段序列切除，单链在重组酶RAD51作用下与临近的其他同源链(一般在姐妹染色体上)互补，相当于以同源链为模板进行DNA合成。在合成到原本的双链能够部分互补后，这条链从同源链上脱离并结合原本与其互补的另一条链上，并以其作为模板通过DNA聚合酶进行DNA合成，最后DNA连接酶形成磷酸键从而得到无损的DNA双链
(图片来源：https://doi.org/10.3390/cancers13092249)
非同源末端连接 (Non-homologous end joining, NHEJ)
双链损伤另一主要修复机制，与HDR相反，其不需要同源片段。自身免疫抗原Ku70/Ku80与损伤部位结合，招募DNA Pkcs激酶复合物，然后其招募并磷酸化激活核酸酶，然后核酸酶进行相邻片段的切除，其后DNA聚合酶以及连接酶将末端进行直接连接。这种修复机制容易引起序列的丢失、移位以及染色体重排，容易引发基因突变。
（图片来源：Nature Reviews Molecular Cell Biology volume 18, pages495–506(2017)）
微同源介导末端连接 (Microhomology-mediated end joining, MMEJ)
这种修复方式相当于是NHEJ的替代方式，在NHEJ未激活时细胞用这种方式修复DNA双链损伤。NHEJ过程中所需的蛋白Ku70-Ku80以及Rad1可以抑制MMEJ路径，当这些蛋白不再与DNA损伤部位结合时，MMEJ路径被激活，此时MRX复合物、Sae2以及Exo1通过核酸酶作用从5'至3'端切除损伤部分的序列，然后暴露出微同源序列。双链上的微同源序列互相结合，随后经过剪切修饰以及连接得到无损的DNA双链。这种情况下得到的DNA双链相比于原来的双链，微同源序列5'端被核酸酶剪掉的那段序列就缺失了。
当微同源序列之间结合不够稳定的情况下，DNA聚合酶可通过将3'端的互补序列延申，如果新得到的序列能跟原本的微同源序列稳定的结合，那么二者结合后就通过同样的剪切修饰和连接得到无损的DNA双链，然而在这种情况下得到的DNA双链，与原双链相比，缺少了一开始被核酸酶切掉的那部分，同时插入了TLS聚合酶延申的那部分序列。可见MMEJ这种修复方式是极易发生突变的。
因为现在研究发现主要是Polθ对这一路径进行修复，原因可能是Polθ能够在同源性很低(比如只有5~6个碱基配对)的情况下合成DNA，有一些文章里也把这一路径叫做TMEJ(polymerase Theta-Mediated End Joining)
(图片来源：doi:10.1016/j.tig.2008.08.007)
跨损伤合成 (Translesion Synthesis, TLS)
这种方式理解起来比较简单，就不放图了，放个参考文献大家想深入了解的话可以看看：
说白了就是无视DNA损伤直接进行DNA合成，原本的DNA损伤没有得到修复(从这个角度来看也许不应该认为这是一种DNA修复路径)，但是新合成的DNA是无损的。合成过程中需要特定的TLS聚合酶，比较常见的就是DNA聚合酶Y家族Pol IV以及Pol V(原核)，再加上Pol η、Pol ι、 和Pol κ(真核)，B族的一些聚合酶也可以进行TLS。这些TLS酶由于其结构对碱基配对的结合能力不够强，从而在碱基发生损伤或者变化时，这些酶还能够识别这个不一样的碱基对，但是代价是这种修复方式一般保真性比较低(特异性降低使TLS酶能够识别损伤碱基但同时也能识别错误的碱基对)。
DNA发生损伤后容易引起错配，其根本原因就是某些损伤会引起碱基配对的亲和力发生变化，以鸟嘌呤的两种损伤8-氧化鸟嘌呤(8-oxodGuo)或甲酰胺嘧啶(formamidopyrimidine，Fapy·dG)损伤为例，原本G碱基与C碱基发生配对，而发生这种损伤时，开环作用导致N7由原来的氢键受体变成了氢键给体，因此其与A碱基配对的能力大幅提高。所以TLS过程中，相比正常的G，Fapy·dG对位引入A的概率较高，发生G到T突变的概率大大增加
(图片来源：https://doi.org/10.1021/acs.biochem.5b00119)
直接反转修复(direct reversal)
最直接的修复方式，怎么产生的损伤就怎么修复回去，比如光化学损伤引起的TT二聚体，除了通过NER修复以外，还可以用光修复酶(photolyase)进行修复，这种酶有FAD，能通过光激发得到的电子让这个形成二聚体的2+2光化学反应发生逆转。
另外一个例子就是在烷基化试剂存在时引起DNA碱基的烷基化，可以通过一些烷基化转移酶(Alkyltransferases)将烷基化去除
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