问题

明明旧细胞可以分裂为新细胞,新细胞又能继续分裂,但是为什么人还会衰老呢?

回答
这是一个非常普遍且令人好奇的问题,也是生物学领域一直在深入探索的课题。按理说,细胞分裂是个生生不息的过程,既然旧细胞能变成新细胞,新细胞又能继续分裂,为什么我们这些由无数细胞组成的生命体,却不能像它们一样永恒地年轻,反而会一步步走向衰老呢?这背后的原因,其实比我们想象的要复杂得多,涉及到多个层面和机制的共同作用。

首先,我们要明白,“旧细胞分裂为新细胞”这个说法,更多的是指细胞的更新和增殖,而不是说一个特定的“旧”细胞会“变”成一个“新”细胞然后继续分裂下去。更准确的说法是,细胞可以通过细胞周期来不断复制自己。但即使是这个看似简单的过程,也并非无限的。

1. 海弗里克极限(Hayflick Limit):细胞分裂的次数限制

这个概念是理解衰老细胞分裂能力的关键。上世纪60年代,生物学家莱昂纳德·海弗里克(Leonard Hayflick)发现,正常的人体细胞(除了癌细胞和某些干细胞)在体外培养时,只能进行有限次数的分裂,大约是50次左右。当细胞达到这个分裂上限后,就会停止分裂,进入一种叫做衰老(senescence)的状态。

那么,为什么会有这个限制呢?这主要与细胞末端DNA的保护帽——端粒(telomere)有关。

端粒的作用: 想象一下鞋带末端的塑料头,它能防止鞋带散开。端粒就像是染色体末端的保护帽,它由一串重复的DNA序列组成,能够保护染色体核心编码遗传信息的区域在每次DNA复制时免受损伤。
端粒的缩短: 遗憾的是,在大多数细胞的DNA复制过程中,DNA聚合酶(负责复制DNA的酶)无法完全复制染色体末端的DNA。这意味着,每次细胞分裂,染色体末端的端粒都会比上一次稍短一些。
衰老的触发器: 当端粒缩短到一定程度,接近临界长度时,细胞就会识别出这是DNA损伤的信号。为了防止基因组的不稳定或发生癌变,细胞就会激活一种叫做“衰老”的程序,停止分裂。

所以,即使细胞有分裂的潜力,这个潜力也是有“保质期”的。当端粒消耗殆尽时,细胞就“老”了,不再能产生健康的、能够继续分裂的新细胞。

2. 细胞的损伤累积:不仅仅是端粒

衰老不仅仅是端粒缩短那么简单,身体作为一个庞大的系统,其中的每一个细胞都在经历各种形式的损伤,这些损伤的累积最终会影响到细胞的功能和分裂能力:

DNA损伤: 除了复制过程中的端粒缩短,我们的DNA还会受到来自外界(如紫外线、辐射、化学物质)和内在(如代谢过程中产生的自由基)的攻击,导致DNA链断裂、突变等。虽然细胞有修复机制,但并非100%有效,损伤会逐渐累积。
蛋白质损伤: 蛋白质是细胞执行功能的关键。在细胞内,蛋白质会因为各种原因发生错误折叠、氧化或糖基化,导致其功能下降甚至丧失。这些受损的蛋白质如果不能被及时清除,就会堆积起来,干扰细胞的正常代谢和信号传导。
线粒体功能衰退: 线粒体是细胞的“能量工厂”,但同时也是自由基产生的主要场所。随着年龄增长,线粒体的功能会逐渐下降,能量产生效率降低,自由基的产生却可能增加,形成恶性循环,进一步加剧细胞损伤。
细胞器损伤: 细胞内的其他重要细胞器,如内质网、高尔基体等,也会随着时间推移而发生功能障碍,影响蛋白质的合成、运输和修饰。

3. 细胞衰老与组织功能退化

当细胞进入衰老状态后,它们并不会立即死亡,而是会留在组织中,并且改变了它们的行为。这些衰老细胞(senescent cells)会分泌一些促炎因子、细胞因子、生长因子等分子,这些分泌物被称为衰老相关分泌表型(SASP,SenescenceAssociated Secretory Phenotype)。

SASP的影响: 这些分泌物虽然在年轻时可能帮助清除损伤细胞或促进组织修复,但随着衰老细胞的积累,SASP会:
引起慢性炎症: 持续的低度炎症是衰老的重要标志之一,它会进一步损伤周围健康的细胞,并促进多种与年龄相关的疾病。
破坏组织结构: 干扰细胞外基质的重塑,导致组织弹性下降,结构稳定性减弱。
抑制细胞增殖: 抑制周围健康细胞的再生能力,阻碍组织修复。
促进其他细胞衰老: 形成一种“不良邻里效应”,加速周围细胞的老化。

因此,衰老细胞的存在就像是在组织中埋下了“定时炸弹”,它们不仅自身功能丧失,还在不断地“污染”周围环境,最终导致整个组织的机能下降,这就是我们感知到的衰老现象。

4. 干细胞耗竭:更新能力的减弱

人体的组织和器官需要不断地更新和修复,这主要依赖于干细胞。干细胞具有自我更新和分化成各种细胞类型的能力。然而,随着年龄的增长,干细胞也并非不受影响:

端粒缩短: 干细胞虽然通常比体细胞拥有更长的端粒,但也同样会面临端粒缩短的问题。
损伤累积: 干细胞也容易受到各种损伤的影响,导致功能下降。
微环境改变: 干细胞所处的微环境(包括周围的细胞、细胞外基质和信号分子)也会随着年龄增长而发生变化,变得不利于干细胞的维持和功能。
凋亡增加或自我更新能力下降: 一些干细胞可能会因损伤而凋亡,或者其自我更新的能力下降,导致能够产生新细胞的“源头”枯竭。

当干细胞的数量和质量下降时,身体的修复和更新能力就会大大减弱,器官功能自然会随之衰退。

5. 系统层面的衰老

人体并非简单地由所有细胞的衰老叠加而成,还存在系统层面的衰老机制:

免疫系统衰老(Immunosenescence): 免疫系统负责清除衰老细胞、病原体和癌变细胞。随着年龄增长,免疫系统会变得功能低下,既不能有效清除有害细胞,又可能过度活跃,导致慢性炎症。
内分泌系统紊乱: 激素分泌失衡,例如生长激素、性激素等的下降,会影响身体的代谢和生理功能。
神经系统变化: 大脑和神经系统的功能退化会影响身体的协调性和认知能力。

总结来说,人之所以会衰老,是因为:

细胞分裂存在生理极限(海弗里克极限),主要由端粒缩短引起。
细胞在生命过程中会累积各种损伤,如DNA损伤、蛋白质损伤、线粒体功能衰退等,这些损伤最终会影响细胞功能和分裂能力。
进入衰老状态的细胞会分泌有害物质,引起慢性炎症和组织退化。
身体的更新和修复能力主要依赖于干细胞,而干细胞的数量和功能也会随年龄增长而下降。
免疫系统、内分泌系统等多个生命系统也会随着年龄增长而发生功能衰退,共同作用于衰老过程。

因此,衰老是一个极其复杂的多因素、多层次的过程,它不是由单一原因造成的,而是细胞、组织、器官乃至整个生物体在时间长河中,在内外多种因素作用下,功能逐渐减退、损伤逐渐累积的必然结果。我们虽然能够通过健康的生活方式延缓衰老,但要完全阻止它,目前在科学上仍然是一个巨大的挑战。

网友意见

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目前,科学上认为人体衰老的原因涉及一些细胞的功能减退。这些细胞通常表现出一定程度的端粒缩短、DNA 损伤、甲基化等表观遗传修饰和转座子的活动积累,失去了调节和协调基因的能力。

对造血干细胞、小肠干细胞进行的研究显示,细胞分裂过程中 DNA 受损而需要修复会导致分裂延迟、细胞体积增大,细胞体积的明显增大与细胞功能减退有一定的关联性。雷帕霉素等表现出抗衰老功能的药物在发挥作用时也会抑制这种因素造成的细胞体积增大。


旧细胞可以分裂为新细胞(题设,观测证据显示追溯到受精卵那样“最旧的细胞”为真);

新细胞可以继续分裂(题设,观测证据显示至少对很大一部分细胞来说为真,但还有许多细胞不能继续分裂,例如成熟红细胞);

人会衰老(题设,观测证据显示其为真);

推论:分裂产生的新细胞并不总是保持你想要的能力。

这不限于“继续分裂的能力”,一个无法正常执行生理功能的细胞再分裂出同样不能执行功能的细胞,对人体是不会有好处的。

观测事实:许多细胞在人体内的表现随着时间推移而劣化。少量细胞与周围的协调性下降就能引起慢性炎症,损害大得多的一块组织,降低器官的工作能力,乃至引起故障。这并不需要“所有细胞都变得无法分裂”。

在 110 岁以上的长寿老人中观察到造血干细胞的能力下降,他们的感觉器官和内脏也往往明显劣化。人体内的干细胞看来并不能无限期地正常运转。历史上大部分人并没有活到要考虑这问题的年龄。


以下引用关于衰老的研究进展,来源为《科技日报》毛黎,有删改:

最常见的关于衰老的理论认为,随着时间流逝,人体细胞会经历“磨损”过程。但目前的发现表明,细胞重大损害的发生并不具有全面一致性,而是随机发生在无功能的细胞组群中,其余细胞则未受到损害。研究人员面对的问题是,如果不同类型和组群细胞在不同人体中随时间丧失其功能,那么为何所有人在变老过程中,都会出现相同的症状?如头发变白、皮肤起皱、整体功能降低等。
对此,阿尔伯特爱因斯坦医学院遗传学系主任让·维杰格教授在 15 年前提出了自己的解释。他认为,细胞功能会随着年龄的增长而下降,但这并非因为单一无功能的细胞出现重大崩溃,而是因为许多细胞失去了调节和协调基因的能力。
在 2020 年 11 月初的《自然·新陈代谢》上,巴伊兰大学物理系的阿米尔·巴山博士领导的研究小组发文称,他们通过研究证实了维杰格的理论。该成果不仅为人们就衰老进行深入研究铺平了道路,而且有助于修改治疗衰老疾病的方法。
研究小组分析了从 6 家不同的全球实验室收集的数据,这些实验室检测了人、小鼠和果蝇等多种生物体在衰老过程中细胞之间的协调水平。他们还侧重分析了不同的大脑细胞和胰腺细胞。结果证实,在衰老时,一些细胞始终全面地丧失了协调性。研究人员还指出,随着细胞和其基因的协调破坏,他们观察到细胞受损伤水平增加的现象。因此,关于潜在治疗方法的研究重点应放在去除那些高度受损的细胞上。
研究小组成员盖伊·阿米特表示,发现细胞和其基因协调的证据令人惊讶,但更重要的发现是,这种协调性随着年龄的增长而急剧下降。

引用完毕。

在自然界里,生物纯因衰老导致的细胞凋亡和组织失效、器官衰竭而死亡的情况很少见。老弱病残的生物由于感官衰退、免疫力减弱、反应速度和身体力量劣化,比年轻健康个体更容易死于捕食者的攻击、病原体的感染、寄生虫的破坏、同种生物间的搏斗、猎物的反击、跌倒·落石等各种意外事件和自己身体上损伤的积累。

人类的所谓老死也大抵是各种疾病(不止来自病原体的破坏、细胞的癌变、免疫系统打自己,还包括动脉硬化、贝塔淀粉样蛋白沉积等各种有害物质积累)导致的损伤与寿命缩短所引发的。


在人的配子产生受精卵或体细胞克隆产生胚胎的过程中,重编程会重置端粒长度、修掉相当一部分甲基化。在人体内利用这类机制延长寿命的方法还在探索。

可以参照:

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