如何看待天津大学实验室宣布研发出新冠病毒口服疫苗？第1页

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这两天才看到这个问题，回答得有点晚了，看了上面很多高赞回答，发现大多数人对口服重组疫苗了解甚少，很少有人站在黄老师的角度下他和他的团队为什么要做这些。虽然不知道还有多少人会看这个答案，但我认为还是很有必要详细介绍一下重组疫苗得主要机理——粘膜免疫，以及为什么它相对于传统疫苗有着巨大的优势和潜力，看完之后也许你会有一个重新的认识。

首先简单介绍一下疫苗的几个主要种类，知乎上有一篇写的很棒的科普文章做了详细介绍（菲利普医生：疫苗种类有哪些？一篇科普全搞懂），我这里只简单概括一下：

减毒活疫苗： 减毒活疫苗是指毒性被减弱但称有病毒活性的毒株制成的疫苗，减毒活疫苗一般通过在不同宿主中反复多代感染来制备。例如，有一些能够侵染人的病毒其中有少部分毒株能同时侵染鸡的胚胎细胞，于是我们可以用这部分毒株反毒侵染鸡的胚胎细胞，如此经过很多代以后，病毒的基因组会发生部分变异，最后可能只能侵染鸡的胚胎细胞而对人体细胞不再具有感染性了或侵染性很弱了。减毒活疫苗的优势在于，相较于其它疫苗，它一般有很强的免疫原性，能够快速而持续地诱导机体产生很强的免疫反应。但减毒活疫苗劣势也很突出，最主要的就是它的安全性，减毒的活病毒很可能重新变异，变得对人体细胞重新具有感染性了。
灭毒失活活疫苗: 灭毒活疫苗顾名思义就是体外杀死病毒颗粒，比如用高温或者一些化学物质如甲醛处理使之失去活性，例如很多流感病毒疫苗就是灭毒疫苗（我本人今年在美国打的流感疫苗貌似就是灭毒疫苗）。优点是相对较为安全，缺点是灭毒活疫苗引起的免疫应答相对较弱，一般需要在第一次接种之后一段时间重新强化接种（booster）。
重组蛋白疫苗：病毒颗粒上的不同组分具有不同的免疫原性，如果我们能够筛选出来具有较强免疫原性的蛋白或多肽片段，并且知道它们是由哪个病毒基因编码的话，我们就可以将这段基因克隆出来然后在其它的载体细胞里面快速大量表达（一般是用微生物细胞，如细菌和酵母菌）。因为需要注射到人体内，所以需要继续提取和纯化抗原蛋白，加入佐剂制成疫苗进行注射。重组蛋白疫苗的优点是安全，因为疫苗中有效成分是蛋白质分子而没有任何完整的病毒颗粒了；缺点是单纯的重组蛋白引起的免疫应答程度可高可低，想要获得较强的免疫应答需要和适当的佐剂配合使用，但好的佐剂往往也是试出来的。从成本上来说，蛋白的提取和纯化步骤往往比较昂贵，并且提纯的抗原蛋白往往需要在低温下存储，否则容易降解变质，这又会造成额外的成本。
重组病毒载体疫苗：有一些病毒对人体有高度的侵染性但没有或者很弱的致病性，比如腺病毒。于是人们就可以把表达病毒抗原的基因重组到腺病毒的基因组上，通过腺病毒来表达相应抗原。用重组腺病毒载体来侵染人，病毒可以在人体内大量复制，引起持续较强的免疫应答。重组病毒载体疫苗的优点显而易见，免疫应答强烈并且相对较安全。但缺点是重组病毒载体疫苗是活病毒，病毒的基因组是可能以一些未知的机制插入到人体细胞的基因组上去的。并且要保持病毒的活性，需要一直低温保存，也叫cold distribution，成本往往是非常昂贵的。
核酸疫苗：核酸分子包括DNA和RNA，与其在体外细胞中表达抗原（重组蛋白疫苗），或者重组到腺病毒上（重组病毒载体疫苗），不如直接将表达病毒抗原的基因（DNA）或者这段基因转录出来的RNA通过一些高分子纳米颗粒递送到人体细胞中让人体细胞自身来表达抗原蛋白。这类方法是最近一些年才兴起的，有效性和安全性海有待验证。

熟悉了疫苗的种类之后，我们可以清楚看出黄老师团队做的疫苗就是重组蛋白疫苗——将编码新冠病毒S蛋白的基因在酵母细胞中大量表达。在已知病毒基因组序列的情况下，这个过程相对来说可以很快实现。换句话说，黄老师能够快速生产免疫原蛋白了。传统的疫苗一般是通过皮下注射的方式接种，目前我们好像还不能直接将表达S蛋白的酵母菌注射到人体内。如果能够对S蛋白先进行纯化，然后加入适当佐剂，应该是一个很不错的候选疫苗，然后进行动物实验，确认在动物中有效之后在进行临床试验。这个过程往往是非常繁琐并且或持续很长时间的。

那么有没有一种方法能够不经过蛋白纯化而安全地用表达S蛋白的酵母菌激活我们对S蛋白的特异性免疫呢？答案是YES。我想黄老师的初衷也在于此。食用酵母菌已知对人体基本无害，虽然不能直接折射到体内，但可以口服到我们的消化系统，酵母菌表达的S蛋白通过我们的消化系统进入肠道以后被肠道周围的免疫系统识别并激活人体的黏膜免疫，而粘膜免疫可以进一步激活系统免疫（也就是细胞免疫和体液免疫）。这一点可能跟很多人的直觉违背或者以有限的知识难以理解，认为这是科幻小说，但事实上粘膜免疫是非常重要的并且也是现代免疫学的前沿之一，小肠才是人体最大的免疫器官。下面我来具体介绍一下黏膜免疫的机制：

Figure 1. Lycke 2012 Nature Reviews Immunology

人体的黏膜周围有大量的淋巴组织（如Figure 1），是粘膜免疫的重要组成部分，这些黏膜相关的淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue)包括：鼻咽淋巴组织(NALT)，支气管淋巴组织(BALT), 肠道淋巴组织(GALT)，以及生殖道淋巴组织。对于口服疫苗来说最重要的就是肠道淋巴组织(GALT)。

Figure 2. Neutra and Kozlowski 2006 Nature Reviews Immunology

血液中的B细胞通过高内皮小静脉（HEV）进入肠粘膜，B细胞在肠粘膜分泌大量的IgA抗体(Figure 2)。IgA抗体是两个小抗体分子形成的二聚物，并且IgA高度糖基化，因此能抵抗肠胃周围大量蛋白酶的攻击。IgA是人体分泌最多的一种抗体亚型，比其他几种抗体亚型加起来还要多。IgA可以阻挡病原菌通过黏膜进入人体。同时血液中的T细胞分泌的IgG抗体也能进入粘膜内中和各种抗原。

Figure 3. Sergio Rosales-Mendoza et al., 2016

GALT里面有几个不同的淋巴组织，包括淋巴集结（Peyer's Patches, PPs)和Isolated lymphoid tissu (ILF)。淋巴集结里面有M细胞，M细胞负责将抗原物质从黏膜上皮外转运到黏膜上皮内的淋巴集结中（Figure 3）。同时淋巴集结中含有大量的树突状细胞(Dendric Cells, DCs), DC细胞是一种抗原呈递细胞，DC细胞内的溶酶体能够将抗原蛋白分解成多肽分子，通过其细胞表面的MHC (Major histocompatibility complex)将多肽链中的抗原决定簇呈现在细胞表面。T细胞识别DC细胞上的抗原后分化成表达CD4受体的T辅助细胞 (T helper cell, Th)，以及表达CD8受体的杀手T细胞 (Killer cell)。CD8+杀手T细胞如果识别到被相同抗原侵染的细胞会直接将细胞杀死。CD4+ Th会分化成效应T细胞和记忆T细胞。CD4+ Th效应细胞有两种，Th1和Th2。Th1 CD4+细胞主要负责细胞免疫，分泌大量干扰素，进而活化巨噬细胞和杀手T细胞。Th2 CD+细胞主要负责体液免疫，分泌淋巴因子如白细胞介素，进而激活B细胞分泌大量抗体。关于细胞免疫和体液免疫，有一个答案写得非常清楚（如何看待 11 月 25 日，中国国药集团称已向国家药监局提交了新冠疫苗上市申请？ - 喷喷最健康的回答 - 知乎 https://www.zhihu.com/question/431906581/answer/1608064983）。

同时淋巴集结里面也含有B细胞，B细胞会表达特定的抗体并结合在细胞膜上，也叫抗原受体分子。当B细胞表面的抗体发现了特异性的抗原时迅速分化成记忆B细胞和效应B细胞(也叫浆细胞)。效应B细胞立即分泌大量抗体 (IgM)，记忆B细胞会持续存活，当被再次感染时分泌大量IgG中和抗体.

以上就是粘膜免疫的机制，这是口服疫苗可行性的科学基础。那么口服疫苗相对于其他疫苗有哪些显著的优势呢？1. 口服疫苗可以直接将表达载体进行冷冻干燥处理，里面表达的抗原蛋白可以在常温下保存几个月甚至数年之久而不被降解保持稳定，因此不需要繁琐的蛋白纯化过程，以及后续的冷链保存运输问题，时间和金钱成本大大降低。2. 不需要皮下注射，也可以减少以针管传播的疾病。3. 只需要口服，因此更容易被人接受，也不需要训练专业的医生护士。

说到这里有些人可能还是会觉得这些只是理论上的，但实际上最近各个国家开发的重组口服疫苗越来越多，很多疫苗在动物实验中效果显著，有一些已经进入临床试验阶段了，例如近几年研发的GLBL101c口服HPV疫苗。GLBL101c是将HPV的一个致瘤蛋白E7在乳酸杆菌里面表达而制成的一种口服疫苗，原理跟黄老师研制的新冠口服疫苗几乎一样，只是表达的蛋白和表达的受体不一样而已。动物试验（小鼠）表明，在口服GLBL101c后的小鼠肠道黏膜中分离出了E7抗原特异性的T细胞，也就是上面讲的Th1 CD4+介导的细胞免疫被激活了。同时E7抗原特异性的CTL(T-killer cell)也被激活了，这些细胞可以杀掉已经被HPV感染的细胞，因此不仅仅是对HPV感染有疫苗的作用，还对已感染的患者如HPV引起的宫颈癌患者具有治疗作用。目前GLBL101c已经获得批准进入一二期临床试验了。相信很多人都听说过甚至自己接种过HPV疫苗，但基本都是皮下注射的，而且价格也不便宜。我上面说过，皮下注射的重组蛋白HPV疫苗基本都需要经过昂贵的分离纯化过程，并且需要冷链运输，最终导致成本高昂。而口服疫苗则不需要这些过程，很可能将生产成本大幅降低。类似的口服疫苗还有很多，比如美国很早就有公司在生菜里面生产重组流感疫苗，直接将生菜冷冻干燥就可以作为口服疫苗使用了。总之，口服重组蛋白疫苗在理论和实践上都是可行的，并且相较于传统的疫苗有着巨大优势，但是相关知识的普及率相比传统疫苗要低得太多太多（知乎上很多人觉得凭着自己的高中生物知识已经完全能够理解整个现代免疫学了）。

最后一点可能也是最重要的：传统的皮下注射疫苗往往需要以年为单位的研发和临床试验之后才能上市，但很多人并不清楚的事，这其中最耗时间的并不是研究过程而是后期的临床试验过程。疫苗的研发涉及到一个两难的困境：当病毒爆发之后，如果疫情得到了很好的控制，在疫苗研发出来之后很少有新的感染者，这种状态下临床试验是很难展开的，因为必须要有足够的新患者临床试验才有意义；而如果病毒长期得不到控制，新增患者数量足够用来做临床试验，但伴随的代价往往也是难以承受的。大家试想一下，如果病毒爆发之后我们能够在很快的时间内就将病毒测序（事实上现在的测序技术能够很快实现了），然后将抗原基因克隆出来再在适当的载体（如益生菌，食用酵母菌，食用藻类和植物等）中大量表达，其实这个时候我们已经有了疫苗的雏形了，这个过程往往在一个月之内就可以实现。由于可以口服，也不涉及到完整的病毒颗粒，所以这些candidates都很安全，虽然我们对它们具体的免疫效果还并不十分清楚（通常需要临床试验得出结论），但它们有很高的概率是可以激活我们身体对该病毒的特异性免疫的，哪怕真实的完全免疫有效性只有30%，效果可能比绝大多数的非特异性药物强很多倍。这样快速地、安全地让大众口服重组疫苗对疫情的防控应该会有巨大的帮助，与此同时各种各样的临床试验还可以按原方案继续进行。

最后我在这里打一个本人的征友（不是征女友）广告：我叫李应山，性别男，27岁，目前在内布拉斯加大学林肯分校读博，还有一到两年时间毕业，本人博士期间做的是基础分子生物学相关的工作，但对应用生物技术也很感兴趣，毕业了之后想回国以重组基因工程为核心创业。我在日常生活中能结交的好友很有限，在此希望能找一些志同道合的人交朋友，交流想法，不论是科研上的还是创业方面的。如果有想进一步了解一下我的朋友，可以直接私信我，我非常期待跟你们的交流。

Woodrow, K. A., Bennett, K. M., & Lo, D. D. (2012). Mucosal vaccine design and delivery.Annual review of biomedical engineering,14, 17-46.

Lycke, N. (2012). Recent progress in mucosal vaccine development: potential and limitations.Nature Reviews Immunology,12(8), 592-605.

Neutra, M. R., & Kozlowski, P. A. (2006). Mucosal vaccines: the promise and the challenge.Nature reviews immunology,6(2), 148-158.

Adachi, K., Kawana, K., Yokoyama, T., Fujii, T., Tomio, A., Miura, S., ... & Yasugi, T. (2010). Oral immunization with a Lactobacillus casei vaccine expressing human papillomavirus (HPV) type 16 E7 is an effective strategy to induce mucosal cytotoxic lymphocytes against HPV16 E7. Vaccine, 28(16), 2810-2817.

Ikeda, Y., Uemura, Y., Asai-Sato, M., Nakao, T., Nakajima, T., Iwata, T., ... & Maeda, D. (2019). Safety and efficacy of mucosal immunotherapy using human papillomavirus (HPV) type 16 E7-expressing Lactobacillus-based vaccine for the treatment of high-grade squamous intraepithelial lesion (HSIL): the study protocol of a randomized placebo-controlled clinical trial (MILACLE study). Japanese journal of clinical oncology, 49(9), 877-880.

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