英国爆发的新冠病毒N501Y突变对现有疫苗的效果有无影响? 第1页

要回答这个问题，我们先要了解两个基础知识，一是新冠病毒的结构，二是新冠疫苗的分类。

和其他病毒一样，新冠病毒的结构也很简单，由外面的蛋白质和里面的核酸组成。新冠病毒的核酸是RNA，它是一种RNA病毒。

而外面的蛋白质具体来说，新冠病毒包含四种主要的结构蛋白：

-表面的刺突蛋白（Spike Protein，简写是S）

-膜蛋白（M）

-包膜蛋白（E）

-核衣壳蛋白（N）

在这四种蛋白中，目前我们最关注的是刺突蛋白。刺突蛋白包含S1和S2两个亚基，其中S1包含N末端域（NTD）和受体结合域（RBD）。

这块已经比较复杂了，我估计再说下去就没人看了，咱们就此打住，大家只需要记住一点，新冠病毒通过刺突蛋白的RBD与人体细胞表面的受体ACE2结合，就像一把钥匙配一把锁一样，新冠病毒打开了进入宿主的通道。

因此刺突蛋白是新冠病毒最重要的蛋白，它也是疫苗设计的重要靶点。

说完病毒结构，再说疫苗分类。

根据WHO的数据，目前在研新冠疫苗可以分为七种类型，从一点钟开始顺时针分别是

-减毒活疫苗

-蛋白亚单位疫苗

-病毒样颗粒疫苗

-病毒载体疫苗

-mRNA疫苗

-DNA疫苗

-灭活疫苗

其中目前进入三期临床的是灭活疫苗（科兴疫苗和两种国药疫苗）、病毒载体疫苗（均使用腺病毒载体，如牛津疫苗、大卫星疫苗、康希诺疫苗等）和mRNA疫苗（辉瑞疫苗、Moderna疫苗）。

这三大类疫苗中，灭活疫苗使用的是完整的病毒颗粒作为抗原，而后两者使用的是S蛋白或者S蛋白其中的某一部分。

二

说完基础知识，我们再回到很多人关心的问题：

1. 目前的突变会导致疫苗无效吗?

2. 人类的疫苗研发速度，赶得上新冠病毒的突变速度吗？

第一个问题，从目前的研究来看，现有的疫苗对突变毒株都是有效的，包括英国这个新毒株。

12月16日，BMJ也专门发文讲了这个问题，现有的新冠疫苗会产生针对刺突蛋白中许多区域的抗体，因此，单一位点的突变不太可能降低疫苗的效力。

当然，我认为更多人关注的是第二个问题——人类的疫苗研发速度，赶得上新冠病毒的突变速度吗？

这个问题比较宏大。

首先，RNA病毒很容易突变。RNA病毒的突变速度，大概是其宿主细胞DNA突变速度的100万倍。然而在RNA病毒中，新冠病毒的突变速度并不算快。

根据目前的研究，新冠病毒的基因组大约每个月会出现2个单碱基突变，这个突变速度是流感病毒的1/2，是HIV的1/4。

所以这是其一——新冠病毒的突变速度并不算快。

其二，病毒的大部分突变对于病毒传播力没有影响，或者减缓病毒的传播速度。

这是新冠病毒S蛋白RBD区域与ACE结合区域，从417到5050位点的一些突变。色块表示突变后病毒与人体细胞结合亲和力的变化，越蓝表示亲和力越高，越红表示亲和力越低，

可以看出，只有少数一些突变是会增高亲和力的——这次英国新毒株上出现突变之一就是N501Y突变，导致病毒的传播力增强。

病毒的进化和人类的进化是一样的，大多数进化过程中的基因突变都是无用功。只有个体足够多，时间维度拉到足够长，才能将其中有影响力的突变给筛选出来。

其三，很多人对于疫苗的作用存在误解。实际上，真正发挥作用的并非疫苗本身，而是人类的免疫系统。

疫苗的设计非常复杂，而更为复杂的是人体的免疫系统，两者的复杂程度不是一个量级的。免疫系统存在多种机制去识别抗原。

人体免疫系统针对新冠病毒产生的抗体是复杂的，你可以把新冠病毒理解为一个敌人的基地，我们有数百枚导弹瞄准了这个基地的不同位置，只要有一枚导弹命中，我们就可以有效破坏这个基地。

一枚导弹的准星出现了问题，并不影响其他导弹将这个基地摧毁。

对于新冠病毒这样刚刚出现只有一年的病毒，科研人员不是上帝，没法100%准确地告诉你什么时候它可以逃脱免疫系统的识别。但是我们可以根据过去类似病毒的研究进行预判。

新冠病毒本质上是一种冠状病毒，它也是我们发现的第七种可以感染人类的冠状病毒，前六种中有四种是引起感冒症状的229E、NL63、OC43和HKU1冠状病毒，还有两种是大名鼎鼎的SARS和MERS。

我们以冠状病毒229E为例，这个病毒会引起普通感冒（注意不是流感），人类大概有10%~30%的感冒是冠状病毒引起的，而感冒之后人类也会产生相应的抗体。

（顺便说一个小知识，为什么普通感冒没有疫苗，因为普通感冒算是一类疾病，自然界大概有200种病毒会引起普通感冒，根本防不胜防）

在1985年，科研人员从一名229E感染后的感冒患者身上提取了血清，发现他的血清可以很好的中和1984年的229E病毒；但是到了8年后，他的血清针对1992年的229E，中和的梯度降低了；再到2008年，中和梯度几乎消失殆尽了。

冠状病毒229E上面的这种现象叫做「抗原漂移（antigenic drift）」。

它指的是病毒在自然流行中，基因组发生个别突变导致抗原的小幅度变异。抗原漂移不产生新的亚型，不等于基因重组，也不会对病毒的流行以及疫苗的使用产生重大影响。但如果抗原漂移不断积累，抗原变化大到一定程度，最终能使病毒再感染同一宿主，也就是原有抗体失效。

这种现象同样发生在季节性流感病毒上，我们每隔一段时间就要重新接种疫苗来预防新毒株。

但是，即便是流感病毒，也大约需要5~7年的时间，才能收集到足够多的突变以完全逃离免疫系统的识别。

现在新冠病毒的突变想要骗过免疫系统，大概相当于把下面这篇骈文遮掉了一个字，然后问你还识得唔识得。

所以无论是灭活疫苗、腺病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗还是mRNA疫苗，在现在和未来可预见的一段时间内，我们的新冠疫苗都会是有效的。

三

但是，我们需要提前做好应对准备。

目前新冠病毒的突变速度并不算快，其中一个原因是环境压力不够大。这有点类似抗生素，抗生素滥用导致超级耐药菌的出现。同样，在未来一两年内随着一些国家新冠疫苗的广泛接种，新冠病毒遇到了免疫系统足够大的选择压力，那些具有疫苗抵抗的新冠病毒可能就被筛选出来，然后成为主流的毒株。

因此对我国科研人员来说目前要做的，一个是持续进行病毒抗原的监控，另外一个是研制出属于我们自己的更加先进的疫苗。

这里要说的，就是mRNA疫苗。

目前国外已上市的两个mRNA疫苗都展现出了很高的有效率（超过94%），但mRNA疫苗的另外一个巨大优势，在于其开发的便捷性。

具体来说，当病毒的S蛋白出现足够多的突变以至于目前的疫苗效果不佳时，就需要重新设计疫苗。

但mRNA的疫苗的开发和传统疫苗有很大不同，它并不需要病毒本身，只需要病毒的核酸序列，开发时间可以缩短到几天之内，只要在现有疫苗的基础上做相应核酸序列修改即可。而传统疫苗的耗时较长，灭活疫苗需要进行变异毒株的分离和培养，这个过程需要几个月的时间。

历史的经验告诉我们，新技术代替旧技术是大势所趋。创新的药物、疫苗和管理手段，是人类战胜各种传染病的基石。

总而言之，目前及未来一段时间的病毒突变并不足以造成疫苗失效，但我们应当看到mRNA疫苗在面对病毒突变时的优势，尽快研制出属于我们自己的mRNA疫苗。

最后，大家不要看到有病毒突变的新闻就开始恐慌，不要低估了人类免疫系统的强大。智人这种凶猛的动物能一路走到食物链顶端，靠的绝不仅仅只是大脑而已。

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推荐阅读两篇Nature的文章

The coronavirus is mutating — does it matter?

https://www. nature.com/articles/d41 586-020-02544-6

Viral targets for vaccines against COVID-19

https://www. nature.com/articles/s41 577-020-00480-0

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新冠病毒的突变所造成的影响正在被媒体和某些答主放大。以史为镜，我们就先讲一讲之前的突变-D614G。

D614G突变

这个突变一出，一众新闻就开始渲染了，然后一些答主跟着说这个突变影响很大了。这个突变号称增强了传染性近10倍呢（论文上是3.7-8.2倍）。

然而估计很多人都没去跟进这件事的后续。

那位提出D614G更具传染性、令人担忧的论文作者改口了。

今年4月，Korber、Montefiori等人在bioRxiv网站上的预印版中警告称，「D614G的频率正在以惊人的速度增加」。它迅速成为欧洲SARS-CoV-2病毒的主要谱系，随后又在美国、加拿大和澳大利亚站稳脚跟。论文称，D614G代表了「SARS-CoV-2的一种更容易传播的形式」，它是自然选择的产物。
这些断言令许多科学家感到沮丧，这些科学家认为，目前还不清楚D614G的病毒谱系是否具有更强的传染性，或者它的上升是否表明有任何不寻常之处。
但警报很快传遍了媒体。
尽管许多新闻报道都包含了研究人员的警告，但一些标题宣称这种病毒正在发生变异，变得更加危险。
Montefiori说，回想起来，他和他的同事很后悔把这种变体的崛起描述为「令人担忧的」。这个词是从7月2日发表在《细胞》杂志上的这篇论文的同行评审版本中删除的。

我之前的回答，也在试图告诉大家D614G突变没有传说中那么重要：

这篇研究告诉了我们什么：

• 尽管采样日期相对较早，但在31个已识别的突变中，有19个是新颖的，这表明病毒株的真正多样性仍未得到充分认识。
• 证明目前发生在SARS-CoV-2基因组中的突变具有影响病毒致病性的功能潜力。

即使「D614G突变」成为主要毒株，到底是因为传播性增强，还是因为「奠基者效应」，现在也无从证实。

每一个新病毒出现的时候，我们都会经历那个「一无所知、不知所措」的阶段，一味的妖魔化，没有好处，科学的应对才是真理。

最后一段的观点我依然没变：

我们需要重视新冠病毒，但重视不等于说，它放个屁就描述成惊天雷；突变不是不重要，但突变也不是都重要。

我和大家说现在公布的突变没那么重要，不是让大家轻视；而且我在这儿说现在的突变没那么重要，也不会影响科学家们继续监测病毒的突变，我说的不重要，是对大多数吃瓜群众说的。

科学的问题就应该科学的讨论，你非要站那说必须往严重了说，那去找其他人。

N501Y突变

目前这个增加70%，和之前的近10倍比起来，可是差多了。

这个依然是一个自然选择的突变结果。

同样英国最近R0的值升高，到底是N591Y突变导致，还是伦敦并没有很好的隔离导致的，我看后者的可能性更大：

什么样的突变更容易导致疫苗出问题？

以下两点出现任意一个就可能导致疫苗失效：

• 病毒与细胞的结合区域（RBD）发现明显改变
• 出现重组突变，彻底变成另外一个亚型

什么样的情况会导致病毒向逃脱抗体的方向突变：

• 当有抗体围追堵截，全民特异免疫逐渐提高，形成免疫压力，则可能使得病毒发生免疫逃逸方面的突变；
• 当然也存在这样的可能性，我们对冠状病毒的免疫力不够强或者持续时间不够长，不足以产生选择压力，导致病毒株发生显著改变。

由于世界上大部分地区仍易感染SARS-CoV-2，免疫目前不太可能是病毒进化的一个主要因素。

可能又有人要说了：那接种疫苗是不是在帮助病毒进化！

我就要答了：你去感染也是在帮助病毒进化，至少接种了疫苗可以腾出手来更好地去监测和控制病毒的流行。

附上突变了怎么办的回答：

最后再说一下新冠病毒 SARS-CoV-2 的特色：

冠状病毒的变化要比大多数其他RNA病毒慢得多，这可能是由于一种“校正”酶可以纠正潜在的致命复制错误。
变化率大约是流感病毒的一半，艾滋病毒的四分之一。

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  fu-shi-bo 网友的相关建议: 
      

1，最严格地讲，这个问题的答案要用临床数据做最终反映。

14日，英国政府公布了出现变异新冠病毒的情况。该变异新冠病毒正在伦敦和英格兰东南部地区迅速蔓延。英格兰公共卫生局将这一变异病毒被命名为 “VUI-202012/01”。

22日，钟南山院士表示英国变异病毒对疫苗的影响尚无证据。

最终的结果还是要依据未来公共卫生数据给我们答案。但在此之前，我们很高兴的看到，很多国家没有继续搞政治正确，立刻停飞了来自英国的航班。口嫌体正直贯彻的蛮好。

2，感染/疫苗诱导的新冠病毒抗体都会结合到什么部位，变异后的病毒是不是就不会被抗体结合？

这部分是本回答的核心内容。我主要引用的是今年八月份发表在权威科学期刊《science》的一篇论文，全文链接如下：

这篇文章取了十位新冠恢复期的患者，并分析其血清中的抗刺突蛋白抗体。因为刺突蛋白作为新冠病毒表面主要引起人体免疫应答的蛋白质，其体量相对比较庞大。很多结构域都可能诱导产生相应的抗体：

ps：这张图真是用了好多遍了...来自于另外一篇文献。

《science》文章中将刺突蛋白大致分成膜外部分（S-ECD）、S1、S2、受体结合域（RBD）和氮端结构域（NTD）五个部分。这也是这篇文章主要分析的五种相对应的抗体结合的部位。

从上图可见，十位病人体内诱导产生的抗体从种类到每一种的浓度（滴度）都是不一样的。与RBD结合的抗体仅2号病人没有合成，其他几位病人都有合成。这个RBD就是新型变种发生变异的部位，这种变异让RBD与人体ACE2受体蛋白的亲和度大幅度升高（升高70%），所以被认为其传染力更强。我在前面的回答提到过了：

而且在众多千奇百怪的抗体中，与RBD结合的抗体其实是相对比较少的，下面展示的热图颜色越红表示抗体与该结构域结合力越强。

因为变种病毒的RBD氨基酸序列发生了改变，所以与RBD结合的抗体与RBD的亲和力可能会因此发生改变（具体是减弱了还是不减反增，需要实验研究，至少是计算机模拟），尚无定论。

但文章同样分析了其他四种抗体，其中与氮端结构域（NTD）结合的抗体4A8被认为对新冠病毒有中合作用，所以作者认为这种抗体对患者有保护作用。而目前根据公布的变种病毒序列，NTD尚未报道出现明显变异。

所以从理论上讲病毒变种应该不会引起疫苗的失效

我国目前产量最大的灭活疫苗是将完整的新冠病毒活病毒经过低剂量电子辐照彻底杀死后制成的“病毒尸体”，所以其表面的刺突蛋白和正常的新冠病毒刺突蛋白完全一致，所诱导产生的刺突蛋白抗体与世界感染后形成的完全一致。

而重组腺病毒疫苗、mRNA疫苗诱导人体细胞合成的刺突蛋白是否能够诱导出与实际感染完全一致的抗体谱我还没有查到可靠资料。在这里先挖个坑，查好了来补充。

3，新冠病毒二次感染病例的存在提醒我们即使感染过或接种过疫苗，也不能放松警惕。

我在前面的回答中反复提到一个观点：

面对大疫，最经典的公共卫生防御策略依旧有效，隔离、集中收治病人、严格的检疫检验这些最基本的方法还是要常抓不懈。完全押宝特效药或者疫苗是最不靠谱的。病人基数控制不住，病毒就会不断增殖，有增殖就会有变异，有变异就有可能导致疫苗或者特效药失效。

只不过对于某些发达国家而言，照抄中国满分答卷对于他们来说是政治不正确。

严肃的科学问题硬要和政治扯上关系，无论是左还是右，都是对生命的不负责任。

因为病毒并没有政治立场。

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