为什么现有的新冠疫苗都是注射式的，而没有公司研发那种通过呼吸道吸入式（比如雾化后吸入）的疫苗呢？ 第1页

中国首款吸入式疫苗的I期临床试验结果，今日发表在Lancet Infectious Disease上。

这款疫苗我之前有写过（陈薇院士透露吸入式新冠疫苗已获临床试验批件，仅需传统疫苗 1/5 剂量，具有哪些意义？）https://www.zhihu.com/question/462998232/answer/1927168575。这个疫苗的标准名称是雾化腺病毒5型载体新冠疫苗（aerosolised adenovirus type-5 vector-based COVID-19 vaccine, Ad5-nCoV) ，本质上还是大家熟知的康希诺疫苗。

与目前已经紧急获批的肌注式新冠疫苗相比，雾化吸入疫苗顾名思义在接种形式上有着很大不同，另外一点显著区别是，它能诱导强大的黏膜免疫。

一

这项临床试验是在武汉大学中南医院开展的，在2020年9月28日开始招募并筛选出130名18岁以上志愿者（23%年龄在55岁以上，男女比例1：1），等比例分配到五个组，分别是：

第1组：雾化吸入组，间隔28天接种高剂量Ad5-nCoV（HDmu，mu代表黏膜mucosal）；

第2组：雾化吸入组，间隔28天接种低剂量Ad5-nCoV（LDmu）；

第3组：混合接种组，第0天肌注接种Ad5-nCoV，第28天雾化吸入接种Ad5-nCoV（MIX）；

第4组：单剂肌注组（1Dim，im代表肌内注射intramuscular）；

第5组：双剂肌注组（2Dim）。

这项临床试验的主要安全性结果是每次接种后7天内的不良反应；主要免疫原性结果是最后一次接种28天后的抗S蛋白IgG抗体和中和抗体GMT。

另外插一句，很多人好奇雾化吸入是怎么做的，其实雾化吸入并不比打针方便，雾化吸入是将药液（0.2ml或0.1ml）雾化，然后接种者咬住一次性咬嘴，吸入雾化液30~60秒。

所以我们可以看到疫苗的接种方式是多种多样的，大多数是打针的（肌注或皮下），也有口服的，还有这种雾化吸入的。顺便留一道题给医学生：疫苗为什么不能直接打进静脉中？

二

说回康希诺的临床试验。

先看看安全性方面，雾化吸入的Ad5-nCoV整体耐受良好。

五个组的不良反应发生率如下：

HDmu：69%

LDmu：73%

MIX：73%

1Dim：73%

2Dim：58%

在首次接种后7天内，五个组发烧的比例分别为：

HDmu：8%

LDmu：12%

MIX：38%

1Dim：38%

2Dim：38%

首次接种与加强免疫后7天内，最常出现的不良反应是发热（48%）、疲劳（31%）和头痛（35%）。不同接种途径在初免或加强后的任何不良反应率没有显著差别。

再来看看免疫原性。与雾化吸入相比，肌注接种产生更高的RBD结合IgG、RBD结合IgA和中和抗体GMT，其中前两者明显更高，中和抗体水平则基本相似。

最后一剂接种后28天的RBD结合IgG和IgA滴度（单位EU/ml）：

HDmu：289，297

LDmu：261，312

MIX：2013，777

1Dim：915，425

2Dim：1190，521

最后一剂接种后28天的新冠病毒中和抗体滴度：

HDmu：105

LDmu：107

MIX：396

1Dim：95

2Dim：180

另外该研究也检测了细胞免疫应答，一剂雾化吸入可诱导广泛多功能的T细胞反应，在第一剂接种后第14天达到峰值，和肌注相似。另外雾化吸入的腺病毒载体疫苗诱导Th1偏倚的CD4+ T细胞反应（而非灭活疫苗的Th2偏倚），这点和其他腺病毒载体疫苗以及mRNA疫苗相似。

三

所以综合来看，与肌注形式相比，康希诺的雾化吸入疫苗有以下几个特点：

-无痛；

-不良反应相似；

-体液免疫应答和细胞免疫应答相似；

-显著节约抗原剂量，相当于肌注的1/5或2/5。

但这个研究也有两个缺陷，一是样本量比较小（130人），不过我觉得对于I期临床来说这个数字也不算太少。

主要不足其实是，这个研究并没有测量雾化吸入疫苗非常重要的黏膜免疫，因为缺乏检测鼻咽拭子中分泌性 RBD结合IgA的灵敏方法。

我认为这是一个比较大的遗憾。因为像之前一些流感鼻吸入疫苗反映的，虽然诱导的抗体滴度低于肌注，但是由于有黏膜免疫，因此最终提供了相似的免疫功效。而康希诺肌注的一针法和强生的一针法一样，其实已经非常便捷了，非常适用于需要迅速建立免疫屏障的地区（比如之前的云南瑞丽）。

虽然很多人觉得不打针是件好事，但雾化吸入疫苗的便捷程度其实不如肌注。如果无法准确评估其黏膜免疫的话，这种接种方式可能还不如肌注。这也是为什么在我们见过的大多数疫苗（包括很多呼吸道疫苗）中，仍然是以肌注为主的，雾化吸入疫苗的研发难度更大一些。

还是之前说的那句话，无论何种新冠疫苗，最终的考核都是临床试验，尤其是真刀真枪的III期临床试验。唯有更多的临床研究，才能更好指导疫苗的实际运用。