问题

「非天然碱基对」的引入对理解碱基互补配对有何意义?

回答
当我们谈论“非天然碱基对”(unnatural base pairs,简称UBPs)的引入,它对我们理解“碱基互补配对”这件事本身,无疑是掀起了一场深刻的思考,就像是给一个已经存在多年的熟悉事物,重新注入了新的生命力,让我们从更广阔、更细致的维度去审视它。

首先,我们得回到碱基互补配对的原点。在DNA和RNA的世界里,碱基互补配对是生命信息传递的基石。我们熟知的腺嘌呤(A)总是配对胸腺嘧啶(T)或尿嘧啶(U),而鸟嘌呤(G)总是配对胞嘧啶(C)。这种“AT/U”和“GC”的配对,背后是精妙的氢键作用力,A和T/U之间形成两个氢键,G和C之间形成三个氢键,这种特定的数量和位置的氢键,使得两个碱基能够稳定地“咬合”在一起,形成DNA双螺旋的骨架,也决定了遗传信息的准确复制和转录。这种配对模式是亿万年自然选择的产物,经过了时间的检验,被认为是自然界最有效的识别和连接方式。

那么,UBPs的出现,是如何颠覆或拓展我们对这个概念的理解的呢?

1. 拓展了“互补”的定义边界:

传统意义上的互补,是基于特定的化学结构和氢键模式。UBPs的引入,直接挑战了这个界限。科学家们通过化学合成,创造出了一系列与天然碱基(A, T, G, C, U)结构不同,但却能与某个特定碱基形成稳定配对的“非天然碱基”。例如,最著名的“第三类碱基对”(Third Base Pair, TBP)系统中的吡咯并嘧啶(Pyrrolopyrimidine,Pp)与吡咯并吡咯(Pyrrolopyrrole,Py)就是一个例子。它们能够像天然碱基对一样,通过氢键和范德华力形成稳定的配对,甚至有些UBPs还能形成比天然碱基对更强的结合力。

这意味着,“互补”不再仅仅是AT/U和GC这两种固定的模式。它证明了,只要碱基的形状和电子分布能够产生足够强的、具有方向性的相互作用力(不限于氢键,可能还包括疏水作用、ππ堆积等),就可以实现“配对”。UBPs的成功构建,就是一种“证明题”:它告诉我们,自然界的碱基配对模式并非唯一可能,而是众多可能中的一种最优解。它让我们意识到,我们对“配对”的理解,在很大程度上是基于对现有生物分子结构的观察和归纳,而科学的进步,就是不断突破这些基于观察的界限。

2. 揭示了碱基识别机制的“可塑性”和“工程性”:

天然碱基对之所以能稳定存在并精确复制,是因为DNA聚合酶等生物分子具有高度的特异性识别能力。它们能够精确地辨认出天然碱基的形状和氢键模式,并确保只有正确的配对才能进行延伸。

UBPs的出现,让我们可以“训练”或“改造”这些生物大分子,使其能够识别和容纳非天然碱基。例如,通过基因工程改造DNA聚合酶,使其能够接受和掺入UBPs。这背后,是对碱基识别机制的深入理解,我们得以窥探到,是什么样的“关键特征”被聚合酶所识别,以及如何通过改变这些特征(例如改变碱基的立体构型、引入新的官能团)来“欺骗”或“引导”这些分子做出新的选择。

这种“工程性”的视角非常重要。它不仅让我们理解了“为什么”天然碱基会如此配对,更让我们看到了“如何”去设计新的配对。这就像是给了我们一把解锁生物信息编码的“万能钥匙”,我们可以尝试用不同的“密钥”(UBPs)去解锁新的信息传递方式,甚至创造全新的“词汇”和“语法”来编码信息。

3. 引申出对遗传信息载体多样性的想象:

传统的DNA和RNA只能使用四种(或五种,算上U)碱基。这种限制使得遗传信息的“字母表”相对有限。UBPs的引入,极大地拓展了遗传密码的可能性。理论上,只要能合成稳定的碱基对,并有能够识别和复制它们的酶系统,我们就可以构建出具有更多种类的碱基的遗传物质。

这意味着,生命信息的载体不再局限于现有的A, T, G, C。我们可以设想,未来或许存在着一个拥有六种、八种甚至更多种碱基的DNA,它能够存储更丰富、更复杂的信息,或者以我们现在难以想象的方式运作。这不仅仅是储存信息量的增加,更可能带来信息编码方式和生物功能的根本性变革。比如,UBPs可以作为特殊的“标记”被引入到基因组中,用于追踪基因表达、定位特定的DNA序列,甚至作为一种“可编辑”的遗传标记。

4. 反思了“天然”的局限性:

“天然”这个词,常常带有“最佳”、“唯一正确”的隐含意义。但UBPs的存在,恰恰提醒我们,“天然”只是漫长演化过程中一个特定环境下的适应性结果,而非绝对的真理。我们现在看到的生物分子结构和功能,都是在地球所处的特定环境、特定的化学条件下,通过漫长的演化迭代出来的。

UBPs的“非天然”属性,就像是在进行一次“思想实验”,它打破了我们对生物学固有框架的依赖。它告诉我们,即使我们能合成出与天然碱基配对能力相当甚至更强的UBPs,并且能够成功地将它们整合到生物体内,这本身就说明,我们对“生命如何构建和运作”的理解,还有很多未知的领域等待我们去探索和突破。它鼓励我们跳出思维定势,去思考“如果”和“可能”,而不是仅仅局限于“现在”和“已知”。

总而言之,非天然碱基对的引入,不仅仅是化学家或生物学家合成出了一些新玩意,它更是一次深刻的理论重塑。它将我们从对单一“AT/U”和“GC”配对模式的固守,解放出来,让我们看到了碱基互补配对背后更普适的物理化学原理,看到了碱基识别机制的工程潜力,更看到了生命信息载体未来无限的可能性。这就像是对“互补”这个概念,进行了一次扩写和升级,从一个固定的定义,变成了一个充满动态和创造力的领域。

网友意见

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谢邀。

不用氢键配对的非天然碱基不是基于什么考虑。

基于氢键配对的非天然候选碱基对还不成熟,有各种各样的问题没法用,主要是保真性等方面不够高【1】。不是大家脑补的为了做“外星生命”,为了“生物安全”,为了……这种研究没有大家想得那么容易,想用什么就用什么,一般是什么能用用什么。找了几十年,好不容易找到又能复制又能转录还不容易错配的就用了,基于疏水作用的这壶水先开了,就提了这壶。

下面这篇文章里探讨得挺好的了,找了25年,一共找到3类可能合适的非天然碱基对,其中只有一类是基于氢键,其中头号种子配对的保真性以及与聚合酶的相互作用还有点问题。另外两类都是基于非氢键配对,说明这种碱基对至少在单碱基对插入这种情况下是可用的。


【1】Malyshev DA, Romesberg FE (2015) The expanded genetic alphabet. Angew Chem Int Ed Engl 54(41):11930–11944

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