新冠病毒主蛋白酶为什么保守，它存在变异吗，变异基础是什么？
咱们聊聊新冠病毒里一个挺关键的“角色”——主蛋白酶，也叫3CLpro（或者Mpro）。这个酶对病毒复制来说，就像一把瑞士军刀，能把病毒基因编码的大长蛋白“切碎”成一个个可用的小蛋白，保证病毒能顺利地复制、组装和感染。你说它为什么这么“保守”，意思就是它的结构和功能变化不大，对病毒来说是个核心要素。
为什么说它“保守”？
你可以把病毒想象成一个精密运作的工厂。主蛋白酶就是这个工厂里一个负责把原材料（病毒大蛋白）切割成生产零件（功能蛋白）的关键机器。如果这台机器的核心功能（切割方式、精度）发生了根本性改变，整个生产线就可能出问题，病毒就没法有效复制了。
从分子结构上看，主蛋白酶有一个专门用来切割蛋白质的“活性中心”。这个活性中心就像一把锁的钥匙孔，它能够精确地识别并结合特定的氨基酸序列，然后进行切割。这种特定的识别和切割机制是病毒生存下去的根本需求，所以对病毒来说，改变这个“钥匙孔”的形状就等于毁掉了机器本身。
而且，很多病毒的生命周期里，主蛋白酶不仅负责切割，还可能参与到病毒基因组的复制、RNA的修饰等其他环节，它的功能往往是多方面的，牵一发而动全身。所以，病毒在进化过程中，会更倾向于保留那些对自身至关重要的核心功能，而不是轻易去改变它。
那它存在变异吗？
当然存在，病毒嘛，变异是它的基本生存策略。虽然主蛋白酶的核心功能区域比较“保守”，但这并不意味着它就一点不变。病毒的变异是随机发生的，就像在大海里撒网，总会有一些网孔被捕到鱼，也总有一些会漏掉。
主蛋白酶的变异可以发生在它的各个区域，包括活性中心附近、连接区域，或者外围的结构域。但大多数变异如果落在活性中心的关键位置，很可能会影响到它的切割能力，导致病毒复制效率下降，或者让病毒更容易被宿主的免疫系统发现。这样的变异通常会被自然选择“淘汰”。
然而，有些变异发生在活性中心外围，或者对切割能力影响不大，甚至能稍微提升病毒复制效率或者逃避宿主防御的变异，就有可能被保留下来，然后通过病毒的繁殖传播开来。
变异的“基础”是什么？
病毒的变异，尤其是像新冠这样的RNA病毒，其变异的基础主要有几个方面：
1. RNA聚合酶的“粗心”： 新冠病毒是一种RNA病毒，它依赖一种叫做RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）来复制自己的RNA基因组。这种聚合酶在复制RNA时，不像DNA聚合酶那样有很强的校对能力。简单说，它在复制过程中容易“出错”，把一个碱基抄错成另一个，或者漏掉一些。这些碱基的改变，最终会体现在氨基酸序列上，这就是突变的基础。
2. 基因组复制的“压力”： 病毒不断地复制自己，每次复制都是一次机会让错误发生。尤其是在宿主体内，病毒快速繁殖，每一次的复制循环都可能累积更多的突变。
3. 生存环境的“选择”： 病毒变异虽然是随机的，但它能不能存活下来并传播，取决于它所处的环境——也就是宿主的免疫系统和药物。如果病毒的某个突变能够让它更好地逃避免疫识别，或者对药物产生抗性，那么这个突变株就更容易在人群中传播，形成新的流行株。这就好像在考试中，只有那些能适应新题型或者掌握了“窍门”的学生才能考得更好，而那些死记硬背的则可能碰壁。
4. 重组和“拼接”的可能： 虽然对于单个病毒来说，主蛋白酶的变异主要是由RNA复制错误引起的，但在某些情况下，如果宿主体内存在多个不同基因组的病毒（比如同时感染了两种不同变异株），也可能发生基因片段的“交换”或“重组”，虽然这种情况在新冠病毒中相对较少，但理论上也是一种变异的来源。
具体到新冠病毒主蛋白酶的变异，大家最关心的是它活性中心附近的变异。
目前的研究发现，虽然主蛋白酶的活性中心结构相对稳定，但围绕活性中心的区域或者其他功能区域，确实发生了一些氨基酸变异。比如，一些变异可能影响到主蛋白酶与底物（病毒大蛋白）的结合，或者影响它与其他病毒蛋白或宿主细胞成分的相互作用。
对于一些“保守”的关键氨基酸，即便发生突变，如果严重影响了酶的功能，这种突变也很难传递下去。但是，如果突变发生在不那么关键但又能对病毒生存有利的位置，比如稍微增强病毒的传播能力，或者让它更容易逃避某些免疫反应，那么这些突变就可能被“青睐”。
举个例子，大家可能听过一些新冠变异株的名称，比如阿尔法、德尔塔、奥密克戎。这些变异株在病毒的刺突蛋白上（就是那个负责进入我们细胞的“钥匙”）可能有很多变异，这些变异让它们传播得更快，或者更容易躲过疫苗产生的抗体。虽然主蛋白酶不是病毒最表面的那个部分，但它也在进化。科学家们一直在密切监测主蛋白酶上的变异，看看有没有哪种变异能够显著影响它在药物（比如奈玛特韦这类3CLpro抑制剂）作用下的活性。到目前为止，虽然有些变异出现，但尚未发现能够完全“绕过”现有抑制剂的突破性变异，这也是为什么一些药物还能继续有效的原因之一。
总的来说，主蛋白酶之所以相对保守，是因为它的核心功能对病毒生存至关重要。但病毒进化不止，变异总会发生，关键在于这些变异是否会影响到它的核心功能，以及这些变化是否会给病毒带来生存上的优势。科学家们持续的研究，正是为了了解这些变异的“游戏规则”，以便开发出更有效的抗病毒药物和防治策略。
为什么说它“保守”？
你可以把病毒想象成一个精密运作的工厂。主蛋白酶就是这个工厂里一个负责把原材料（病毒大蛋白）切割成生产零件（功能蛋白）的关键机器。如果这台机器的核心功能（切割方式、精度）发生了根本性改变，整个生产线就可能出问题，病毒就没法有效复制了。
从分子结构上看，主蛋白酶有一个专门用来切割蛋白质的“活性中心”。这个活性中心就像一把锁的钥匙孔，它能够精确地识别并结合特定的氨基酸序列，然后进行切割。这种特定的识别和切割机制是病毒生存下去的根本需求，所以对病毒来说，改变这个“钥匙孔”的形状就等于毁掉了机器本身。
而且，很多病毒的生命周期里，主蛋白酶不仅负责切割，还可能参与到病毒基因组的复制、RNA的修饰等其他环节，它的功能往往是多方面的，牵一发而动全身。所以，病毒在进化过程中，会更倾向于保留那些对自身至关重要的核心功能，而不是轻易去改变它。
那它存在变异吗？
当然存在，病毒嘛，变异是它的基本生存策略。虽然主蛋白酶的核心功能区域比较“保守”，但这并不意味着它就一点不变。病毒的变异是随机发生的，就像在大海里撒网，总会有一些网孔被捕到鱼，也总有一些会漏掉。
主蛋白酶的变异可以发生在它的各个区域，包括活性中心附近、连接区域，或者外围的结构域。但大多数变异如果落在活性中心的关键位置，很可能会影响到它的切割能力，导致病毒复制效率下降，或者让病毒更容易被宿主的免疫系统发现。这样的变异通常会被自然选择“淘汰”。
然而，有些变异发生在活性中心外围，或者对切割能力影响不大，甚至能稍微提升病毒复制效率或者逃避宿主防御的变异，就有可能被保留下来，然后通过病毒的繁殖传播开来。
变异的“基础”是什么？
病毒的变异，尤其是像新冠这样的RNA病毒，其变异的基础主要有几个方面：
1. RNA聚合酶的“粗心”： 新冠病毒是一种RNA病毒，它依赖一种叫做RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）来复制自己的RNA基因组。这种聚合酶在复制RNA时，不像DNA聚合酶那样有很强的校对能力。简单说，它在复制过程中容易“出错”，把一个碱基抄错成另一个，或者漏掉一些。这些碱基的改变，最终会体现在氨基酸序列上，这就是突变的基础。
2. 基因组复制的“压力”： 病毒不断地复制自己，每次复制都是一次机会让错误发生。尤其是在宿主体内，病毒快速繁殖，每一次的复制循环都可能累积更多的突变。
3. 生存环境的“选择”： 病毒变异虽然是随机的，但它能不能存活下来并传播，取决于它所处的环境——也就是宿主的免疫系统和药物。如果病毒的某个突变能够让它更好地逃避免疫识别，或者对药物产生抗性，那么这个突变株就更容易在人群中传播，形成新的流行株。这就好像在考试中，只有那些能适应新题型或者掌握了“窍门”的学生才能考得更好，而那些死记硬背的则可能碰壁。
4. 重组和“拼接”的可能： 虽然对于单个病毒来说，主蛋白酶的变异主要是由RNA复制错误引起的，但在某些情况下，如果宿主体内存在多个不同基因组的病毒（比如同时感染了两种不同变异株），也可能发生基因片段的“交换”或“重组”，虽然这种情况在新冠病毒中相对较少，但理论上也是一种变异的来源。
具体到新冠病毒主蛋白酶的变异，大家最关心的是它活性中心附近的变异。
目前的研究发现，虽然主蛋白酶的活性中心结构相对稳定，但围绕活性中心的区域或者其他功能区域，确实发生了一些氨基酸变异。比如，一些变异可能影响到主蛋白酶与底物（病毒大蛋白）的结合，或者影响它与其他病毒蛋白或宿主细胞成分的相互作用。
对于一些“保守”的关键氨基酸，即便发生突变，如果严重影响了酶的功能，这种突变也很难传递下去。但是，如果突变发生在不那么关键但又能对病毒生存有利的位置，比如稍微增强病毒的传播能力，或者让它更容易逃避某些免疫反应，那么这些突变就可能被“青睐”。
举个例子，大家可能听过一些新冠变异株的名称，比如阿尔法、德尔塔、奥密克戎。这些变异株在病毒的刺突蛋白上（就是那个负责进入我们细胞的“钥匙”）可能有很多变异，这些变异让它们传播得更快，或者更容易躲过疫苗产生的抗体。虽然主蛋白酶不是病毒最表面的那个部分，但它也在进化。科学家们一直在密切监测主蛋白酶上的变异，看看有没有哪种变异能够显著影响它在药物（比如奈玛特韦这类3CLpro抑制剂）作用下的活性。到目前为止，虽然有些变异出现，但尚未发现能够完全“绕过”现有抑制剂的突破性变异，这也是为什么一些药物还能继续有效的原因之一。
总的来说，主蛋白酶之所以相对保守，是因为它的核心功能对病毒生存至关重要。但病毒进化不止，变异总会发生，关键在于这些变异是否会影响到它的核心功能，以及这些变化是否会给病毒带来生存上的优势。科学家们持续的研究，正是为了了解这些变异的“游戏规则”，以便开发出更有效的抗病毒药物和防治策略。
网友意见
新冠病毒主蛋白酶切割病毒蛋白前体，变异若改变其活性、影响底物专一性或改变切割结果，有概率造成病毒蛋白报废、该病毒无法正常复制或组装，因此主蛋白酶的大部分变异不能继续传承。
新冠病毒主蛋白酶可以变异。日本已经报告主蛋白酶发生 pro108ser 变异的新冠病毒 B.1.1.284 毒株引起的临床症状减轻[1]。
新冠病毒的 RNA 复制时随机出错的概率高于 DNA 且缺少纠错手段，每个月平均积累 2 个核苷酸的点突变。其基因组的任何部位都可以突变，造成病毒报废的突变类型不能继续传承。
不排除今后新冠病毒主蛋白酶发生的某些变异会增强新冠病毒的致病能力。
参考
- ^ Abe, K., Kabe, Y., Uchiyama, S. et al. Pro108Ser mutation of SARS-CoV-2 3CLpro reduces the enzyme activity and ameliorates the clinical severity of COVID-19. Sci Rep 12, 1299 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-05424-3
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