朊病毒是如何复制的？ 第1页

朊病毒是如何复制的？

实际上根本谈不上什么“复制”，以PrpSc为代表的神经退行性疾病中的各种“异常聚集蛋白”所做的只是搞坏了蛋白质质量控制系统阻止了自身被降解。与核酸依赖于精密配对和手性催化结构的半保留复制完全无法类比。

很久没答过关于我工作的专业资深的问题了，今天在这里总结一下五年以来的新进展，写一个尽量通俗的版本：

蛋白质单体经常会相互募集共聚在一起，形成不可溶的共聚物，这就是一般的结晶过程，只不过单体是比较大的分子。

一开始在神经退行性疾病的神经细胞中发现了“异常聚集蛋白”，这让科学家非常惊讶，但是后来的研究已经发现，这种募集共聚几乎是所有蛋白质单体都会发生的现象。

少数按照特别的顺序发生的聚集，可以形成功能性的蛋白质复合物，但是一千个聚集只有一个能形成这种功能性的蛋白质复合物。

自从原始汤里的核酶，在自我复制中找到了蛋白质作为其助手，把其一部分催化功能分配给蛋白质，调控蛋白质的蛋白质质量控制系统就在不断进化和集成，最终形成了像现生生物细胞内的蛋白质质量控制系统这样一套核心部件高度有效同时高度集成的系统。

除了少数这种有功能的聚集会被细胞保护起来存在较长时间，大部分蛋白质一聚集就被蛋白质质量控制系统给分解了，甚至很多蛋白只是被合成出来还没怎么样就不分青红皂白直接进入了被分解的程序。

这样一个浪费级大的系统，这就是新陈代谢，正是这样的机制，使细胞在长时间大尺度看来可以维持为一个高度有序的整体，而不是一团核酸和蛋白质无序堆积成的有机废物。

而神经退行性疾病中的各种“异常聚集蛋白”所做的就是把这套蛋白质质量控制系统搞坏了，阻止了自身以及其它蛋白聚集被降解，于是细胞就被弄死，变成一团核酸和蛋白质无序堆积成的有机废物了。

“异常聚集蛋白”是如何搞垮这套蛋白质质量控制系统的呢，是因为他们太难降解了，通过直接阻塞的机制，“堵门”、“封口”把蛋白质质量控制系统堵上吗？

虽然神经退行性疾病中的各种“异常聚集蛋白”通常都是难降解蛋白，尤其是其单体经常是切除信号肽以后在热力学上不稳定的蛋白或者结构不固定的根本无序蛋白。

但是已经发现的比这些蛋白在热力学上还要难降解的蛋白质还有很多，都没有把蛋白质质量控制系统堵上。

并且蛋白质质量控制系统也是很难堵上的，围绕着关键核心复合体，有很多“开口”配体蛋白，一但降解失败，可以帮助核心部件“开口”，把难降解的片段原路退出来，重新插进去再降解，或者运到更狠的细胞器里直接用盐酸烧一遍再拿出来继续降解。

那么神经退行性疾病中的各种“异常聚集蛋白”损伤蛋白质质量控制系统的方式不是直接阻塞，那是什么呢？

目前的研究已经发现各种“异常聚集蛋白”的结构通过与蛋白质质量控制系统上一些部件关键催化或结构位点直接结合的方式使蛋白质质量控制系统失去功能。其中PrpSc就是直接结合到组成核心部件的“门”结构的蛋白的外侧的ATP位点结合上，把“门”“开关”的能量供应直接切断，导致进入核心部件的“门”完全关闭无法再打开。而别的一些“异常聚集蛋白”有的把组成核心部件的单体蛋白结合上，使核心部件无法完成组装，或者把“开口”配体给结合上，使蛋白质质量控制系统没法把降解失败的蛋白质片段“吐出来”重新降解。

既然很多关键的机制已经清楚了，是不是可以直接制出药物来修复蛋白质质量控制系统了？

仍然很难。

大多数药物结合到一个蛋白上，往往就是直接把这个蛋白的功能抑制了，筛选找到可以刺激这个蛋白功能的药物非常困难。

即使找到了这样的药物，蛋白质质量控制系统在每一个细胞的功能上都基础的不能再基础了，直接给药，全身所有细胞的蛋白质质量控制全都洗一遍，直接导致致癌、致畸，必须要找到把药物定向运到生病的那几个细胞的方法。

虽然仍然困难重重，至少在越来越清晰的基础机制模型的指导之下，达到制作出合适的药物以逆转所有神经退行性疾病的病理过程的那一天，只是时间问题了。