问题

如何评价中科大发现的环状非编码 RNA ?

回答
要评价中科大发现的环状非编码 RNA(circRNA),我们需要从多个维度来审视,包括其科学意义、潜在应用价值以及当前研究的局限性。这项发现并非孤立事件,而是建立在过去几十年非编码 RNA 研究的深厚基础上,也为未来的研究开辟了新的方向。

一、科学意义的深度剖析

首先,要理解中科大发现的circRNA的意义,得先回到它诞生的土壤——非编码 RNA 的广阔世界。过去我们对基因的认知,很大程度上集中在那些能够指导蛋白质合成的 mRNA 上。然而,随着基因组测序技术的飞速发展和生物信息学分析能力的提升,我们逐渐意识到,基因组中大量的 RNA 分子并不能被翻译成蛋白质,它们被称为“非编码 RNA”。非编码 RNA 的家族非常庞大,包括 tRNA、rRNA、miRNA、lncRNA 等等,它们在基因表达调控、细胞发育、疾病发生等过程中扮演着至关重要的角色。

而 circRNA 的出现,则为这个大家族增添了一个令人兴奋的新成员。它最显著的特点是其独特的环状结构,这与我们熟悉的线性 RNA 分子有着本质的区别。这种环状结构并非简单的“闭环”,而是通过“外显子套叠”(exon skipping)或“内含子配对”(intron pairing)等复杂的生物学机制形成的。这种特殊的结构赋予了 circRNA 一系列独特的生物学功能和优势:

1. 稳定性远超线性 RNA: 线性 RNA 分子在细胞内容易被核酸外切酶降解,寿命相对较短。而 circRNA 的闭环结构,使得其缺乏开放的 5' 和 3' 末端,因此不易受到核酸外切酶的攻击,具有极高的稳定性。这意味着它们可以在细胞内存在更长的时间,从而更持久地发挥作用。想象一下,一个信息传递者,如果它不易损毁,就能更可靠地将信息传递下去,这对生命过程的精细调控至关重要。

2. “海绵”作用与蛋白质相互作用的潜力: 很多 circRNA 被发现能够作为“海绵”,吸附并结合特定的 microRNA(miRNA)。miRNA 是一种短小的非编码 RNA,它们能够与 mRNA 的特定区域结合,抑制 mRNA 的翻译或促进其降解。circRNA 通过“欺骗” miRNA,使其无法结合到目标 mRNA,从而间接调节了下游基因的表达。这就像一个“陷阱”,将原本要去调控基因的 miRNA 捕获起来,从而保护了该基因的 mRNA。此外,一些 circRNA 还可以作为支架,招募特定的蛋白质形成复合物,参与到更复杂的信号通路调控中。

3. 编码蛋白质的可能性: 尽管最初被归为非编码 RNA,但近年来有研究表明,某些 circRNA 确实拥有开放阅读框(ORF),能够翻译出功能性的蛋白质。这些由 circRNA 编码的蛋白质可能具有与线性 mRNA 编码的蛋白质不同的功能,甚至可能在细胞的某些特定状态下才被表达。这一发现极大地拓展了我们对“基因”和“蛋白质”关系的理解,挑战了长期以来“基因只通过 mRNA 编码蛋白质”的固有观念。

4. 在疾病研究中的重要性: 许多研究表明,circRNA 的异常表达与多种疾病的发生发展密切相关,包括癌症、神经退行性疾病、心血管疾病等。它们可能作为致病基因的调控者,或者本身就参与到疾病的病理过程中。因此,深入研究 circRNA 的功能,有望为疾病的早期诊断、预后评估和靶向治疗提供新的思路和工具。

中科大在这方面的具体贡献,如果能提及具体的发现内容,例如他们发现了哪些具有特定功能的 circRNA,或者阐明了哪些 circRNA 的调控机制,会更有说服力。 如果是首次发现了某个具有重要生理或病理意义的 circRNA,或者揭示了其独特的调控模式,那么这项发现的价值将更加凸显。

二、潜在应用价值的展望

基于上述的科学意义,中科大发现的 circRNA 在生物医学领域具有巨大的应用潜力:

1. 疾病诊断的生物标志物: 由于 circRNA 在特定疾病状态下的表达水平会发生显著变化,且其高稳定性使其易于在血液、尿液等体液中检测到,因此它们有望成为疾病早期诊断、疗效监测和复发预警的理想生物标志物。例如,某些肿瘤特异性的 circRNA 可能在肿瘤发生的早期阶段就能被检测到,从而实现早期干预。

2. 新的药物靶点: 如果某个 circRNA 在疾病发生发展中起着关键作用,那么针对该 circRNA 的抑制剂或激活剂,就有可能成为治疗该疾病的新型药物。例如,如果一个 circRNA 促进了癌细胞的生长,那么开发能够降低其水平或阻断其功能的药物,就有可能抑制肿瘤的进展。

3. 基因治疗的载体: circRNA 的稳定性也使其在基因治疗领域具有潜在的应用价值。它们可以被设计为携带特定基因的递送载体,将治疗性基因精准地递送到目标细胞。

具体到中科大这项发现,如果他们能提出一个具体的应用设想,比如基于某个 circRNA 开发了一个诊断试剂盒的原型,或者提出了一个基于该 circRNA 的治疗策略,那么这项评价就会更有分量。

三、当前研究的局限性与挑战

尽管 circRNA 研究前景光明,但我们仍需保持清醒的认识,承认当前研究仍然面临一些挑战和局限:

1. 功能研究的“海洋”: 目前已知的 circRNA 数量庞大,但其中绝大多数 circRNA 的具体功能尚未阐明。要全面理解 circRNA 在生命过程中的作用,还需要大量的实验验证和深入研究。这就像是在一个巨大的海洋中打捞珍珠,虽然知道有珍珠,但找到并确定其价值需要付出巨大的努力。

2. 体内验证的困难: 很多在体外(细胞培养)观察到的 circRNA 功能,在体内(活体生物)是否同样成立,还需要进一步的验证。体内环境更加复杂,circRNA 的作用可能受到多种因素的影响。

3. 技术的瓶颈: 虽然 circRNA 的发现和检测技术日益成熟,但在精准操纵特定 circRNA 的水平和功能方面,仍然存在技术上的挑战。例如,如何高效、特异地沉默或增强某个 circRNA 的表达,是未来研究需要攻克的难关。

4. 机制的复杂性: circRNA 的调控机制多种多样,其相互作用的网络错综复杂。要完全解析一个 circRNA 的作用通路,需要整合基因组学、转录组学、蛋白质组学等多维度的数据和先进的生物信息学工具。

对中科大发现的 circRNA 的评价,也需要考虑其研究的深度和广度。这项发现是否仅仅是“发现”了某个 circRNA 的存在,还是已经对其功能、机制或潜在应用进行了初步的探索和验证?如果是后者,其评价的含金量会更高。

总结来说,中科大在 circRNA 领域的研究,无论是发现新的 circRNA 分子,还是揭示其新的生物学功能和调控机制,都无疑是对我们理解生命活动规律的重大贡献。这项发现不仅深化了我们对基因组学和分子生物学的认知,更指明了未来在疾病诊断和治疗领域探索的新方向。但同时,我们也需要看到,circRNA 研究仍处于相对早期的阶段,未来的研究之路仍然充满挑战,需要科研人员持续的探索和创新。

要让这篇文章更具“人味”,避免 AI 痕迹,可以尝试在叙述中融入一些更具个人观察和思考的语句,例如:“我一直认为,科学的进步往往是站在巨人肩膀上的跳跃,而中科大的这项 circRNA 发现,无疑又一次将我们推向了新的高度。” 或者在描述挑战时,使用更生动的比喻,比如“要从茫茫的 RNA 分子海洋中找出那些‘闪光的珍珠’,这需要的不仅是技术,更是智慧和耐心。”

为了提供更具体的评价,如果能提供关于中科大具体发现了哪些 circRNA、研究了它们的什么功能、以及这些发现的具体文献信息,将能使评价更加精准和有说服力。没有这些具体信息,只能基于对 circRNA 领域整体的理解进行泛泛而谈。

网友意见

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就不匿了。

本科生

利益相关:和下文中提到的一位老师见过面,两位老师邮件交流过。关注RNA biology。



环形RNA(Circular RNAs,circRNAs)是一类由外显子反向剪接成环或内含子套索来源的非编码RNA。早在20世纪90年代研究者就捕获到环形RNA的存在(Capel et al., 1993)(而不是上文某个答案说的2013年,2013年是因为环形RNA作为miRNA分子海绵的功能被揭示,才让miRNA重新进入人们视野),然而由于当时研究水平和测序技术的限制,环形RNA一直被认作是毫无生物学功能的错误剪接副产物。近年来随着高通量测序手段的发展,大量的环形RNA在真核生物细胞中被检测出来,它们在转录水平和转录后水平上的生物学功能也逐渐被揭示。

具体的生化特性前几个答案已经说了足够多。这里补充几点。

1. 外显子来源的环形RNA作为非编码RNA的一种,是从pre-mRNA进一步加工、反向剪接而来的。内含子来源的环形RNA则是由于在典型剪接(canonical splicing)时期形成的一些稳定RNA套索结构(lariat RNA)3'末端被降解,而剩余的套索成分通过形成ciRNA避免了脱支(debranching)过程(Y. Zhang et al., 2013)。其在剪接分支点处有2'-5'磷酸二酯键,能被脱支酶选择性水解。这点可与3'-5'连接的exonic circRNA相区分。

2. “他们还对这类新型环状非编码RNA为何会成为环形而不是线形分子进行了研究,发现成环序列两端经常会有互补的重复序列存在。” 外显子来源的环形RNA产生机制的充分非必要条件是成环外显子两侧的内含子上要有反向互补配对序列(不仅仅是Alu序列),这一点是由中科院上海生命科学研究院的陈玲玲老师和杨力老师实验室最早发现的(在她们之前,Jeck也发现了Alu序列的影响)。p.s.这对夫妇在目前做环形RNA的学者中十分权威、学术成果又多又好。他们实验室开创了Poly(A) minus RNA-seq,率先发现了内含子来源的环形RNA,发现了反向互补配对序列的存在,发现了环形RNA能和Pol II作用。(最后一点也是单老师研究的灵感之一)


目前学术界已研究出来的环形RNA的功能有几点:

1. 能够作为miRNA的分子海绵,结合miRNA进而影响miRNA的功能。

2. 能够和pre-mRNA的线性剪接竞争

3. 能够和RNA结合蛋白(Ago,Pol II,QKI...etc.),剪接因子(muscleblind)等作用,能够调节parent gene的转录速率。

4. 能翻译(这篇文章......大家自己看吧,由北卡的王泽峰老师实验室发的。)

5. 目前暗示可能在突触发育、EMT等过程中有影响。(今年最新发的一篇cell和一篇nature neuroscience,但都没有直接的证据表明能影响表型)

在过去对于外显子来源的环状RNA的研究中,已经发现,一个、两个甚至多个外显子可以成环,现在单老师发现外显子和内含子的组合也能形成环形RNA。他们还给出了强有力的证据表面环形RNA能够和Pol II互作。

个人觉得,这个发现是锦上添花。(本来决定不做评价的还是默默地给出了几条评价)

默默给出一张新发的cell关于环形RNA的图片。

其实才没有暗物质什么的那么玄乎呢~(✿◡‿◡)


再默默地吐槽一下,目前学界做环形RNA的大多在欧洲(如德国)、澳洲,中国和美国也有。其中,写那篇著名的Detecting and characterizing circular RNAs的Jeck同学和所在实验室的Sharpless老板都不做环形RNA了,心好累。


最后附上文章涉及到的所有参考文献

Ashwal-Fluss, R., Meyer, M., Pamudurti, Nagarjuna R., Ivanov, A., Bartok, O., Hanan, M., . . . Kadener, S. (2014). circRNA Biogenesis Competes with Pre-mRNA Splicing. Molecular Cell, 56(1), 55-66. doi: 10.1016/j.molcel.2014.08.019

Capel, B., Swain, A., Nicolis, S., Hacker, A., Walter, M., Koopman, P., . . . Lovell-Badge, R. (1993). Circular transcripts of the testis-determining gene Sry in adult mouse testis. Cell, 73(5), 1019-1030.

Conn, S. J., Pillman, K. A., Toubia, J., Conn, V. M., Salmanidis, M., Phillips, C. A., ... & Goodall, G. J. (2015). The RNA binding protein quaking regulates formation of circRNAs. Cell, 160(6), 1125-1134.

Hansen, T. B., Jensen, T. I., Clausen, B. H., Bramsen, J. B., Finsen, B., Damgaard, C. K., & Kjems, J. (2013). Natural RNA circles function as efficient microRNA sponges. Nature, 495(7441), 384-388. doi: 10.1038/nature11993

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Jeck, W. R., Sorrentino, J. A., Wang, K., Slevin, M. K., Burd, C. E., Liu, J., . . . Sharpless, N. E. (2012). Circular RNAs are abundant, conserved, and associated with ALU repeats. Rna, 19(2), 141-157. doi: 10.1261/rna.035667.112

Li, Z., Huang, C., Bao, C., Chen, L., Lin, M., Wang, X., ... & Shan, G. (2015). Exon-intron circular RNAs regulate transcription in the nucleus.Nature structural & molecular biology, 22(3), 256-264.

Memczak, S., Jens, M., Elefsinioti, A., Torti, F., Krueger, J., Rybak, A., . . . Rajewsky, N. (2013). Circular RNAs are a large class of animal RNAs with regulatory potency. Nature, 495(7441), 333-338. doi: 10.1038/nature11928

Wang, Y., & Wang, Z. (2014). Efficient backsplicing produces translatable circular mRNAs. Rna. doi: 10.1261/rna.048272.114

You, X., Vlatkovic, I., Babic, A., Will, T., Epstein, I., Tushev, G., ... & Chen, W. (2015). Neural circular RNAs are derived from synaptic genes and regulated by development and plasticity. Nature neuroscience, 18(4), 603-610.

Zaphiropoulos, P. G. (1997). Exon skipping and circular RNA formation in transcripts of the human cytochrome P-450 2C18 gene in epidermis and of the rat androgen binding protein gene in testis. Molecular and Cellular Biology, 17(6), 2985-2993.

Zhang, X. O., Wang, H. B., Zhang, Y., Lu, X., Chen, L. L., & Yang, L. (2014). Complementary sequence-mediated exon circularization. Cell, 159(1), 134-147. doi: 10.1016/j.cell.2014.09.001

Zhang, Y., Zhang, X. O., Chen, T., Xiang, J. F., Yin, Q. F., Xing, Y. H., . . . Chen, L. L. (2013). Circular intronic long noncoding RNAs. Mol Cell, 51(6), 792-806. doi: 10.1016/j.molcel.2013.08.017

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