为什么许多抗肿瘤药，用着用着就会失效呢？

肿瘤是个非常狡猾的敌人，它就像一个不断进化的生物体，总有办法躲过我们的攻击。抗肿瘤药，尤其是我们常说的“化疗药”或“靶向药”，在刚开始用的时候往往效果显著，但为什么会慢慢失效呢？这里面的原因可以掰开了揉碎了说，主要有这么几个方面：

1. 肿瘤细胞的“变异”能力——耐药性的产生

这是最核心，也是最让医生和患者头疼的原因。肿瘤细胞，虽然都是来自我们自己的身体，但在癌变的这个过程中，它们就已经积累了很多基因上的“小错误”。这些错误让它们比正常细胞分裂得更快，更不受控制。

而我们用的抗肿瘤药，很多都是针对肿瘤细胞某个特定的“弱点”来设计的。比如，靶向药可能是针对某个让细胞疯狂生长的信号通路上的关键蛋白，化疗药可能是直接破坏细胞DNA，让它们无法复制。

但是，肿瘤细胞就像一个“考试作弊”的学生，它们总能找到新的方法来应对。在药物的“筛选”下，那些对药物敏感的肿瘤细胞会被杀死，但总会有一些原本就带有某些“抗药基因”的肿瘤细胞幸运地“活下来”。这些“幸存者”会继续繁殖，最终形成一个对药物不再敏感的肿瘤群体。

这就像你发明了一个锁，但总有罪犯会去研究这个锁的弱点，甚至开发出新的开锁工具。肿瘤细胞的耐药性就是这样一种“进化”过程。

具体的耐药机制有很多，比如：

药物靶点的改变： 靶向药是针对某个特定的蛋白质（靶点）发挥作用。肿瘤细胞可以自己“修改”这个靶点，让药物再也认不出来它，或者结合不上。就好比你给一把锁配了一把钥匙，结果锁匠把锁芯的形状改了，你的钥匙就打不开了。
药物外排泵的过度表达： 很多肿瘤细胞会“升级”自己的“垃圾处理系统”，制造出更多的“药物外排泵”（比如P糖蛋白）。这些泵就像细胞的“清道夫”，会把进入细胞的药物主动地泵出去，让药物无法在细胞内积累到足以杀死它的浓度。
代谢途径的改变： 肿瘤细胞可以改变自己的“新陈代谢”方式，让药物在体内被更快地分解，或者生成一些能够“中和”药物的物质。
信号通路旁路的激活： 即使药物阻断了某个关键的信号通路，肿瘤细胞也能“另辟蹊径”，激活其他类似的通路，绕过药物的阻碍，继续驱动细胞生长。
凋亡（程序性死亡）机制的缺陷： 很多抗肿瘤药的作用机制就是诱导肿瘤细胞发生凋亡。但肿瘤细胞可以通过基因突变，使得自身的凋亡程序失灵，对药物诱导的死亡信号不再有反应。

2. 肿瘤的“异质性”——“城里”不止一种敌人

一开始，医生给你用药，可能是因为检测发现肿瘤细胞主要存在某种特定的基因突变。比如，肺癌患者可能查出EGFR突变，然后就给他用EGFR抑制剂。

但肿瘤细胞不是一个模子里刻出来的，它们之间也存在差异，这种差异叫做“异质性”。就好比一个军队，里面有步兵、炮兵、侦察兵等等。

当我们使用一种针对特定“敌人”（比如EGFR突变）的药物时，它可能把大部分敌人（EGFR突变的细胞）都消灭了。但是，在那批肿瘤细胞里，可能早就混杂着一些本来就没有EGFR突变，或者携带其他突变（比如KRAS突变、BRAF突变等）的细胞。这些“隐藏”起来的敌人，对你用来打击EGFR突变的药物是完全免疫的。

药物的“第一次攻击”消灭了主体敌人，但这给那些“隐藏”的敌人创造了绝佳的生存和繁殖空间。它们会趁机发展壮大，最终成为新的、对原药物无效的肿瘤群体。

3. 药物在体内的“分布”和“代谢”问题

药物进入人体后，需要在体内循环，到达肿瘤部位，并且在肿瘤细胞内发挥作用。这个过程受到很多因素的影响：

药物递送效率： 有些药物可能很难有效地穿过血脑屏障（如果肿瘤长在脑子里），或者很难渗透到肿瘤内部的某些区域（比如一些缺氧的区域）。
药物在体内的半衰期： 药物在体内的停留时间是有限的，会被肝脏代谢、肾脏排出。如果药物的半衰期不够长，或者肿瘤细胞能快速地把药物“消化”掉，药物的疗效就会大打折扣。
个体差异： 不同的人对药物的代谢速度、药物的分布方式都有差异。即使是同一种药物，在不同患者身上的表现也可能千差万别。

4. 免疫系统的“疲劳”或“逃逸”

对于一些免疫治疗药物来说，它们的作用原理是激活患者自身的免疫系统去攻击肿瘤细胞。

免疫细胞耗竭： 肿瘤环境对免疫细胞非常“不友好”，免疫细胞在与肿瘤细胞长期“作战”的过程中，可能会耗竭，失去攻击能力。
肿瘤免疫逃逸： 肿瘤细胞可以通过多种方式“蒙蔽”免疫系统，比如在表面表达一些“刹车信号”（免疫检查点），让T细胞无法识别并攻击它们。一开始，免疫治疗药物可能能有效“解除”这些刹车，但随着时间推移，肿瘤细胞可能又会发展出新的逃逸机制。

5. 治疗方案的“不完美”或“剂量问题”

单一疗法 vs. 联合疗法： 单独使用一种药物，肿瘤细胞更容易产生耐药性。联合使用多种作用机制不同的药物，可以同时攻击肿瘤的多个弱点，降低耐药性的发生率。但有时候，联合疗法也可能因为副作用太大而无法持续使用。
剂量不足或中断： 治疗过程中，如果因为副作用等原因，药物剂量被调低，或者治疗中断，都可能让肿瘤细胞有机会“喘息”和“恢复”，甚至产生耐药性。
不恰当的治疗时机： 有时候，癌症在早期发现时，可能对某种治疗非常敏感。但如果因为各种原因耽误了治疗，肿瘤在体内生长壮大，或者发生了更多的变异，治疗效果自然会打折扣。

总结一下，抗肿瘤药用着用着就失效，不是因为药物本身“失效”了，而是肿瘤这个“对手”太狡猾，它通过基因变异、异质性、逃逸等多种手段，不断地“进化”出对抗药物的能力。 这也是为什么癌症治疗是一个持续挑战，需要不断研发新药、优化治疗方案，并且结合多学科的治疗手段（手术、放疗、化疗、靶向、免疫、中医药等）来共同对抗的过程。 就像打仗一样，敌人会变，我们也要不断调整策略，才能取得最终的胜利。

网友意见

谢邀 @Kyoukai

为什么许多抗肿瘤药，用着用着就会失效呢？这个问题如果换一个表达方式，就变成：肿瘤为什么会耐药？

那么，我们从四个方面，来解答这个疑问。

一、药代动力学的问题

药物进入人体前后，都发生了什么事情？

药物在人体中，面临着层层的考验，我们将其总结为A、D、M、E四大环节。

A：即Absorption，吸收。

一颗药吃进肚子里，需要被肠道吸收，才能进入血液循环。肠道对不同的物质，具有不同的吸收能力。比如说，肠道很容易吸收葡萄糖，因此低血糖的时候喝一杯葡萄糖水，马上就能回复元气。而如果是蔬菜中的纤维，则无法被吸收。如果药物无法被顺利吸收，吃了也是跟金针菇一样，see you tomorrow。

D：即Distribution，分布。

当药物被吸收后，就会进入血液循环系统，在全身游走。但是，不同的药物，在全身的分布是不同的。这很大程度取决于我们身上的屏障系统（比如血脑屏障），以及各组织器官的细胞上的转运体。换句话说，如果药物被屏障系统挡住了，就到达不了某个组织器官。而如果某个组织器官中，缺乏让药物进入细胞的通道（即转运体），那也只能停留在细胞外，未必能够发挥功能。（当然，也有的抗肿瘤药物，在附着在细胞表面，就能发挥功能，比如抗体类的抗肿瘤药。）

M：即Metabolism，代谢。

药物作用于人体，而人体也在作用于药物。正如葡萄糖在吸收之后，会被细胞拆解、改造成核糖、乳酸、丙酮酸等物质一样，药物进入细胞之后，也会被各种ooxx，甚至变得面目全非。当药物被代谢到一定程度，失去了具有活性的结构之后，药物就失效了。

E：即Excretion，排泄。

正如我们所吃的食物一样，药物最终也会被身体排走。但这里的排泄跟开大号不是一个概念。开大号叫排遗，其中的东西是没有进入血液循环的。

而开小号甚至出汗叫排泄，是由肾脏等排泄器官来共同完成的。

如果你能理解药物的 ADME 四大环节，即药代动力学的基本概念，那就不难理解，假如其中任何一个环节不适合，抗肿瘤药的效果就变差了，甚至就不起作用了。

比如说，药物无法吸收、没有达到肿瘤部位、或者过快地被降解和排泄走，那么，这个抗肿瘤药就无法顺利杀伤肿瘤了。

在二战期间，人类对药代动力学的理解，可以说基本为 0。等到后来，人们才意识到，我们需要研究药物在体内的命运，才能够正确地使用药物。

许多抗肿瘤药物的失败，并不是它不能杀伤肿瘤细胞，而是先在 ADME 那里就挂科了。

举个例子：原发的脑胶质母细胞瘤，几乎都是由EGFR这个原癌基因来驱动的。

许多药企为此研发了靶向药，比如厄洛替尼（Erlotinib）、拉帕替尼（Lapatinib）等。

很奇怪的是，这些药物对同样是 EGFR 驱动的肺癌很有效，但是对脑肿瘤就没多大用处了。

后来，科学家用质谱法对脑肿瘤组织里面的药物浓度进行测定才发现，脑肿瘤里面的药物浓度，才只有外周血液中的 4.4%。其余的 95% 以上的药物，很大程度上被血脑屏障给挡在门外了。

二、药物的治疗窗问题

是药三分毒。 针对上面那个脑肿瘤的例子，肯定有人会想，如果只有5%的药物能进入大脑，那我增加20倍的药量，岂不就解决问题了？

事情当然没有那么简单。俗话说，是药三分毒。当我们把服药量提高的时候，毒性也会随着增大。

药物起效的血药浓度，到药物出现毒性的浓度，两者之间的差距，叫做治疗窗，如下图所示：

有的药物，治疗窗比较大，因此可以任性加高剂量。而有的药物治疗窗小，稍微多吃半片，往往把人送进急诊。

传统的化疗药物，比如顺铂、紫杉醇等，是细胞毒性药物，特异性小，治疗窗往往比较窄。如果不小心药物过量，会产生严重的毒副作用。

靶向药物，是针对肿瘤特定的靶点蛋白设计的，特异性比较高，因此治疗窗会比较大。

然而，特异性是相对而言的。目前为止，除了外科手术之外，还没有任何一种抗肿瘤疗法，可以只杀伤肿瘤细胞，而一丁点都不影响正常细胞。

因此，就算是靶向药，也会有毒性的，只是相比化疗药物来说，毒性较小。

治疗窗限制了抗肿瘤药物的使用，导致我们无法用很高很高剂量的药物去干死肿瘤。

三、肿瘤的应激与适应性问题

兵来将挡，水来土掩。 当我们扛着机枪大炮去消灭肿瘤的时候，肿瘤也不是乖乖站好给我们扫射的。

在药物的胁迫下，无论是肿瘤细胞还是正常细胞，都会产生应激反应。这种应激机制包括但不限于：

1. 下调表达药物转运体使得更少的药物进入细胞；
2. 上调表达一些转运体把药物泵出去；
3. 上调表达一些酶类把药物降解掉；
4. 下调下游死亡信号使得细胞更耐受药物；
5. 切换成另外一套信号传导机制。

1、2 和 3 这三道防线，主要是肿瘤想办法降低药物在细胞中的浓度：要么少进，要么多出，要么进来就给掐死。

第 4、5 个机制，则是想办法降低药物对肿瘤的伤害，比如药物炸掉了一条高速公路，但肿瘤通过另外一条国道来生存。

还是用上述的脑胶质母细胞瘤来当例子——我们的研究工作发现，当使用 EGFR 的靶向药物去干胶质瘤的时候，胶质瘤会切换成 PDGFR 这一条生存通路，而放弃 EGFR。

四、肿瘤的异质性问题

正如人和人之间是不同的一般，肿瘤和肿瘤之间，也是有很大的差异的，这叫肿瘤间的异质性。

比如说，虽然名字都叫肺癌，但是，不同肺癌患者之间分子病理，可以差得非常远。

因此，肿瘤之间的异质性，首先就为用药带来了极大的挑战。因为，在上一个病人身上成功的经验，未必就能套用到下一个病人身上了。我们只有累积足够多的资料，才有办法总结出规律。

异质性的第二层含义，是肿瘤内的异质性。

在同一个病人、同一块肿瘤组织里，其中的每一个细胞，都可以是不一样的。

比如说，一坨肿瘤里，有的侵袭性更强，有的长得更快，有的是A基因突变，有的是B基因突变。这就叫做肿瘤内的异质性。

当我们使用一种抗肿瘤药的时候，即使对一坨肿瘤中的部分细胞非常有效，但未必就能威胁到另外一群细胞。

这就会造成一种情况：一开始用药，好好的，看着肿块都缩小了，但过一段时间后，它又长回去了。

原因就是，一开始，我们只是杀掉了其中一部分敏感的肿瘤细胞，而把另外一群不敏感的细胞给筛选出来了。

肿瘤异质性的最根本原因，是肿瘤基因组的不稳定性与异质性，从而驱动了肿瘤的进化。由于这一部分内容比较艰深，就不展开叙述了。

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本回答由嘉宾 @吴思涵 撰写

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